TRATAMIENTO SISTEMICO DEL CÁNCER CERVICO UTERINO. Expositor: Dra: Anna Gozalishvili Boncheva.

Contenido. Generalidades. Enfermedad local – Etapas tempranas Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. Contenido. Generalidades. Enfermedad local – Etapas tempranas Enfermedad locoregional – Enfermedad localmente avanzada Enfermedad avanzada – Enfermedad recurrente Otros tópicos Terapias blanco Otras histologías

Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. Generalidades.

Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. Generalidades.

EN EL INCAN ….. CANCEROLOGÍA 2007:2: 203-287

DISTRIBUCION DE CASOS DE CACU EN EL INCAN 35 30 25 20 15 10 5 III IV I II ESTADIO DUEÑAS GONZALEZ 2003

Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. Generalidades. SEER Cancer Statistics Factsheets:Cervix Uterine Cancer. National Cancer Institute. Bethesda, MD,2017

Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. Generalidades. SEER Cancer Statistics Factsheets:Cervix Uterine Cancer. National Cancer Institute. Bethesda, MD,2017

Tratamiento en Enfermedad Temprana. Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. Tratamiento en Enfermedad Temprana. 13En Mexico el CaCu localmente vanzado ( EC IB2-Iva) representa hasta el 80% de los casos. Durante muchas décadas la radioterapia fue el estándar para esa condición clínica, Representa un alto riesgo de recurrencia. Despues de la cirugía, el rango de recurrencia es de al menos 80% para EC IB y 30% en EC III

ESTADIO CLÍNICO IB1 / IIA1 IB2 / IIA2 Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. ESTADIO CLÍNICO Histerectomía Radical + LAD pélvica y paraaórtica (Cat 1) IB1 / IIA1 RT a pelvis + Braquiterapia +/- QT CDDP RT definitiva + Braquiterapia + QT CDDP (Cat 1 QTRT) IB2 / IIA2 Histerectomía Radical + LAD pélvica y paraaÓrtica (Cat 2B) RT + Braquiterapia + QT CDDP + Histerectomía adyuvante (Cat 3) Version 1.2017 National Comprehensive Cancer Network

GUIAS DE MANEJO NCCN VERSION 1.2017 Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. Tratamiento. GUIAS DE MANEJO NCCN VERSION 1.2017 Hallazgos quirúrgicos Tratamiento adyuvante Ganglios (-) Observación RT pélvica (factores de alto riesgo) ( Categoria 1) +/- QT concomitante (Categoría 2B) Ganglios (+) Márgenes (+) Parámetrios (+) QT/RT pelvis +/- braquiterapia (Categoría 1) Ganglios para-aórticos (+) por estatificación quirúrgica TAC tórax PET-CT Metástasis (-) QT/RT +/- braquiterapia Metástasis (+) Tratamiento sistémico RT individualizado * FactorEl tratamiento estándar después de HTR y con factores de alto riesgo de recurrencia era RT. Pero con ella la tasa de recurrencia es del 40%. Por lo que demostrar el papel de QR/RT adyuvante era muy importante. *** Articulos Importante identificar factores de riesgo ya que predicen recurrencia. Por lo que la QT/RT da control local. es de riesgo: tamaño tumoral, invasión estromal, y/o LVSI NCCN Guidelines Version 1.2017

Tratamiento estándar de la etapa temprana Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. Tratamiento. Tratamiento estándar de la etapa temprana Cirugía o radioterapia. Tratamiento adyuvante. Indicada si los resultados patológicos sugieren que presenta riesgo para enfermedad recurrente. Multimodality treatment in locoregional gynecological cancer: cervical cancer treatment update. Annals of Oncology 19 (Supplement 7): vii70–vii76, 2008

Riesgo intermedio. Tratamiento. Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. Tratamiento. Riesgo intermedio. Presencia de PLV + invasión de 1/3 profundo estroma vascular, cualquier tamaño tumoral. Presencia de PLV + invasión de 1/3 medio del estroma, tumor > 2 cm. Presencia de PLV + invasión de 1/3 superficial del estroma con un tamaño tumoral >5 cm. Sin PLV pero con invasión profunda o media de 1/3 del estroma con tamaño tumoral >4 cm. Presencia de PLV + invasión de 1/3 profundo estroma vascular, cualquier tamaño tumoral. Presencia de PLV + invasión de 1/3 medio del estroma, tumor > 2 cm Presencia de PLV + invasión de 1/3 superficial del estroma con un tamaño tumoral >5 cm Sin PLV pero con invasión profunda o media de 1/3 del estroma con tamaño tumoral >4 cm. 30% de riesgo de recurrencia o muerto con TxQx único. Samlal RA, van der Velden J, Schilthuis MS, et al. Identification of high-risk groups among node-positive patients with stage IB and IIA cervical carcinoma. Gynecol Oncol. 1997;64:463Y467 Delgado G, Bundy B, Zaino R, et al. Prospective surgical-pathological study of disease-free interval in patients with stage IB squamous cell carcinoma of the cervix. Gynecol Oncol. 1990;38:352Y357 

Riesgo intermedio. Tratamiento. Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. Tratamiento. Riesgo intermedio. Estudios retrospectivos han sugerido la superioridad de QT/RT adyuvante comprado con RT pélvica en riesgo intermedio, no se ha realizado estudio prospectivo aleatorizado que compare postoperatorio QT/RT. Kim K, Kang SB, Chung HH, et al. Comparison of chemoradiation with radiation as postoperative adjuvant therapy in cervical cancer patients with intermediate-risk factors. Eur J Surg Oncol. 2009;35:192Y196. . Ryu SY, Park SI, Nam BH, et al. Is adjuvant chemoradiotherapy overtreatment in cervical cancer patients with intermediate risk factors? Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;79:794Y799. Song S, Song C, Kim HJ, et al. 20 year experience of postoperative radiotherapy in IB-IIA cervical cancer patients with intermediate risk factors: impact of treatment period and concurrent chemotherapy. Gynecol Oncol. 2012;124:63Y67 Is adjuvant chemoradiotherapy overtreatment in cervical cancer patients with intermediate risk factors? Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;79:794Y799.

Tratamiento. Mika Okazawa; Seiji Mabuchi; et al. Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. Tratamiento. Impact of the Addition of Concurrent Chemotherapy to Pelvic Radiotherapy in Surgically Treated Stage IB1-IIB Cervical Cancer Patients With Intermediate-Risk or High-Risk Factors: A 13-Year Experience. Mika Okazawa; Seiji Mabuchi; et al. OP: Definir el grupo de pacientes que se benefician de QT/RT adyuvante en EC temprana. RT: 50 Gy/25 Fx (n= 40) 1996-2009 (n= 316) Riesgo intermedio ( n= 129) Fase II 316 pacientes HTR EC IB1-IIB RT/QT Nadaplatino 40 mg/m2 semanal por 5 semanas. Nadaplatino 70 mg/m2 bisemanal por 2 ciclos. (n=89) En riesgo intermedio se sugiere RT en lugar de observación, con resultados me mejoría en SLP y SG. RT 2 Gy en 5 fx por semana por un total de 25 Fx. Nadaplatino (cis-diamine.glycoplatino) un derivado del cisplatino, agente radiocensibilizador, con menor efectos renales y gastrointestinales. Datos limitados sugieren que la quimioradioterapia podrían mejorar el riesgo de recurrencia, no esta claro si esto se puede trasladar en SG. Un estudio retrospectivo de 129 pacientes con riesgo intermedio tratados durante un periodo de 13 años comprado los resultados de QT/RT basado en cisplatino (n:89) Vs RT sola ( n= 40) comparado con RT sola qt/rt resulta en menor rango de recurrencia ( 9 Vs 23 %), una tendencia en SLP a los 5 años 90 vs 78%), el autor reporta no diferencias en SG entre los grupos de tratamiento. Debido a la ausencia de datos de alta calidad que informen tanto los beneficios como los riesgos de la qt/Rt posteiror a histerectomía se prefiere el tratamiento con RT sola. International Journal of Gynecological Cancer. 23(3):567–575, MAR 2013

Tratamiento. Mika Okazawa; Seiji Mabuchi; et al. Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. Tratamiento. Impact of the Addition of Concurrent Chemotherapy to Pelvic Radiotherapy in Surgically Treated Stage IB1-IIB Cervical Cancer Patients With Intermediate-Risk or High-Risk Factors: A 13-Year Experience. Mika Okazawa; Seiji Mabuchi; et al. (90 vs 78%) Kim K, Kang SB, Chung HH, et al. Comparison of chemoradiation with radiation as postoperative adjuvant therapy in cervical cancer patients with intermediate-risk factors. Eur J Surg Oncol. 2009;35:192Y196. International Journal of Gynecological Cancer. 23(3):567–575, MAR 2013

Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. Impact of the Addition of Concurrent Chemotherapy to Pelvic Radiotherapy in Surgically Treated Stage IB1-IIB Cervical Cancer Patients With Intermediate-Risk or High-Risk Factors: A 13-Year Experience. Mika Okazawa; Seiji Mabuchi; et al. Debido a la ausencia de datos de alta calidad que informen tanto los beneficios como los riesgos de la QT/RT posterior a histerectomía se prefiere el tratamiento con RT sola. International Journal of Gynecological Cancer. 23(3):567–575, MAR 2013

Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. Randomized Phase III Clinical Trial of Adjuvant Radiation Versus Chemoradiation in Intermediate Risk, Stage I/IIA Cervical Cancer Treated With Initial Radical Hysterectomy and Pelvic Lymphadenectomy Sang Ryu, et al. RT o EBRT 5 días a la semana por 5.5 semanas. Abril 2010 – Diciembre 2020 IA-IIA HTR Riesgo intermedio. OP: SLR RT/QT RT o EBRT 5 días a la semana por 5.5 semanas. CDDP semanas por 6C. Se esta llevando a cabo un estudio GOG 263, prospectivo el cual evalua RT VS QT/RT como tratamiento adyuvante en paciente EC I o II de cáncer cervical. OS: SG, eventos adversos, calidad de vida. 11 años

Alto Riesgo. Tratamiento. Margenes Quirurgicos positivos. Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. Tratamiento. Alto Riesgo. Margenes Quirurgicos positivos. Involucro de los nódulos linfáticos pelvicos. Involucro de parametrios microscópico. El riesgo de recurrencia es de 40%. Riesgo de muerte 50% con tratamiento quirúrgico único. Se recomientda T-RT en lugar de obsevación o RT sola. Esta se asocia con mejoría tanto de SLP y SG. Samlal RA, van der Velden J, Schilthuis MS, et al. Identification of high-risk groups among node-positive patients with stage IB and IIA cervical carcinoma. Gynecol Oncol. 1997;64:463Y467

QT/RT Adyuvante. RT: 1.7 Gy D1-5 por 29 Fx DT: 49.3 Gy N= 116 Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. QT/RT Adyuvante. Concurrent Chemotherapy and Pelvic Radiation Therapy Compared With Pelvic Radiation Therapy Alone as Adjuvant Therapy After Radical Surgery in High-Risk Early-Stage Cancer of the Cervix ( GOG 109) William A. Peters III, P.Y. Liu, Rolland J. Barrett II, Richard J. Stock RT: 1.7 Gy D1-5 por 29 Fx DT: 49.3 Gy N= 116 1991-1996 Fase II SWOG, GOG, RTGO HTR EC IA, IB y IIA G. Pélvicos (+) Márgenes (+) Involucro microscópico de parametrio N= 243 OBJETIVOSSG SLP Peters WA 3rd, Liu PY, Barrett RJ 2nd, et al. Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix. J Clin Oncol. 2000;18:1606Y1613. Los beneficios de la quimioradioterapia se observaron en el GOG 109, en donde se aleatorizaron a dos brazos, RT 49.3 Gy en 29 Fx con o sin 4 ciclos de cisplatino 70 mg/m2 día uno mas 5 FU 1000 mg/m2 infusión continua por 4 días cada 3 semanas. Con una mediana de seguimiento de 42 meses. RT/QT CDDP 70 mg/m2 D1* 5 FU 1 gr/m2 IC p/ 96 hrs por 4c N= 127 JCO, Vol 18, No 8 (April), 2000: pp 1606-1613

Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. QT/RT Adyuvante. Concurrent Chemotherapy and Pelvic Radiation Therapy Compared With Pelvic Radiation Therapy Alone as Adjuvant Therapy After Radical Surgery in High-Risk Early-Stage Cancer of the Cervix William A. Peters III, P.Y. Liu, Rolland J. Barrett II, Richard J. Stock SG HR 1.96, p 0.007 SLP HR 2.01, p 0.003 Al comparar con la QT/RT supervivencia libre de progresión a 4 años 63 Vs 80% respectivamente con una p de 0003, Supervivencia global de 71 Vs 81 %. Se observaron menos efectos adversos serios en el grupo de RT Neutropenia ( 3 Vs 35 eventos), Leucopenia ( 1 VS 40 eventos), nauseas ( 2 Vs 17 eventos) vomito ( 2 vs 15 eventos) TRATAMIENTO QT/RT RT Toxicidad G3 G4 Diarrea 8 4 6 1 Neutropenia 24 11 2 Nausea 17 Vomito 12 3 RT QT/RT SG 71% 81% SLP 63% 80% JCO, Vol 18, No 8 (April), 2000: pp 1606-1613

QT + RT concomitante mejora las tasas de respuesta en SLE y SG Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. QT/RT Adyuvante. CONCLUSIONES: QT + RT concomitante mejora las tasas de respuesta en SLE y SG

Ganglios (+) /parametrios (+) /márgenes (+)/PLV/TT Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. QT/RT Adyuvante. QT/RT adyuvante PFS SVG Conclusión Autor Esquema Pacientes % P Tattersaal Gynecol Oncol 1992;46:176 HTR RT Pélvica 3c CDDP/Vnb/Bleo + RT IB-IIA 71 NS NSN Recaída > común Ganglios pélvicos Lahousen Gynecol Oncol 1999;73:196 HTR Gg +/PVL 400mgCBP/Bleo30u Observación Total IB IIA IIB 76 28 24 4.1a seguimiento Hee-Sug Ryu Gynecol Oncol 2005;96:490-495 Ganglios (+) /parametrios (+) /márgenes (+)/PLV/TT RT/CDDP 70 mg/m2 + 5FU 1gr/m2 x 4c (31 Px) RT Pélvica (1 RT) Total Px Adyuvancia IA2 IB1 IB2 146 (32) 0.0 3 RECURRENCIA QT/RT 10% (3) Control 4.4% (5) El tratamiento estándar después de HTR y con factores de alto riesgo de recurrencia era RT. Pero con ella la tasa de recurrencia es del 40%. Por lo que demostrar el papel de QR/RT adyuvante era muy importante. *** Articulos Importante identificar factores de riesgo ya que predicen recurrencia. Por lo que la QT/RT da control local.

CONCLUSIONES ADYUVANCIA Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. CONCLUSIONES ADYUVANCIA GL (+), márgenes (+), parametrios (+) Tratamiento estándar IB-IIA Mejora en la tasa de SG y SLE

Tratamiento en Etapa Localmente Avanzado. Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. Tratamiento en Etapa Localmente Avanzado. 13En Mexico el CaCu localmente vanzado ( EC IB2-Iva) representa hasta el 80% de los casos. Durante muchas décadas la radioterapia fue el estándar para esa condición clínica, Representa un alto riesgo de recurrencia. Despues de la cirugía, el rango de recurrencia es de al menos 80% para EC IB y 30% en EC III

Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. En México el CaCu localmente avanzado ( EC IB2-IVA) representa hasta el 80% de los casos. Durante muchas décadas la radioterapia fue el estándar para esa condición clínica. Representa un alto riesgo de recurrencia. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Practice Bulletin. Diagnosis and treatment of cervical carcinomas. Int J Gynaecol Obstet 2002;78(35):79-91.

Adenopatias positivas por CT,MRI y/o PET Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. EC IB2, IIA2 EC IIB, IIIA, IIIB, IVA RT a pelvis + Braquiterapia +/- QT CDDP (cat 1) */- RT GL Para-aórtico. GL pelvios (+), GL para-aórticos (-) GL Para-aórticos (-) RT a pelvis + Braquiterapia +/- QT CDDP (cat1) . Disección ganglionar extraperitoneal o laparoscopica Adenopatias positivas por CT,MRI y/o PET GL Para-aórticos (+) GL pélvicos (+); GL para-aórticos (+) Considerar disección ganglionar. RT a pelvis + Braquiterapia +/- QT CDDP. Mets distancia confrimada por bx. QT +/- RT individualizada Version 1.2017 National Comprehensive Cancer Network

Cérvix IB >4 cm (EC IB) Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. QT/RT Primaria. Estudio Fase III Feb 1992 a Abril 1997 48 centros GOG Ca. Escamoso Adenocarcinoma Cérvix IB >4 cm (EC IB) N= 369 pacientes RT: 45 Gy en 24 Fx + BT 30Gy a pA N= 186 Histerectomía 3-6 sem posterior En 1999 Keys et al, realizo un estudio fase III, en 369 paciente con CaCu EC IB, para comparar radioterapia externa versus radiotarpia más cicplatino seguido de histerectomía adyuvante, en el seguimiento a 4 años, el riesgo relativo de progresión de la enfermedad y muerte entre las paciente que recibieron quimioterapia más radioterapia Vs radioterapia sola fue de 0.51 ( 95% CI, 0.34 -0.74) y 0.54 ( 95% CI, 0.34 – 0.86) respectivamente, con lo que concluyo que agregar quimioterapia a la radioterpaia exteran disminuye el riesgo de recurrencia y muerte de la enfermedad. RT: 45 Gy en 24 Fx + BT 30Gy a pA CDDP 40mg/m2/sem x6 N: 183 OBJETIVO: SLP y SG N Engl J Med 1999;340:1154

QT/RT Primaria. SLP 79% vs 71 % p 0.001 SG 83 vs 74% p 0.008 Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. QT/RT Primaria. SLP 79% vs 71 % p 0.001 SG 83 vs 74% p 0.008 N Engl J Med 1999;340:1154

Cirugía (histerectomía extrafascial) Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. QT/RT Primaria. TOXICIDAD RT RT/CDDP GRADO 3 4 Hematol 33 6 GI 5 17 9 GU 1 2 Cutáneo RT (%) RT/CDDP (%) Recurrencia Local 39 (21) 16(9) Distancia 25(13) 19(10) Combinada 5(3) 3(2) Muerte x enf. 49(26) 27(15) Muerte x otras 1(1) Vivos 137(74) 155(85) Cirugía (histerectomía extrafascial) RT RT/CDDP No. 168 (90%) 175 (96%) Recurrencia temprana 8% 2% Enfermedad detectable en espécimen 52% 41% N Engl J Med 1999;340:1154

Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. QT/RT Primaria. CONCLUSIONES Agregar quimioterapia a la radioterapia externa disminuye el riesgo de recurrencia y muerte de la enfermedad. N Engl J Med 1999;340:1154

QT/RT Primaria. 201 px Estudio Fase III RT + BT con DT de 85Gy Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. QT/RT Primaria. 201 px RT + BT con DT de 85Gy CDDP 75mg/m2+ 5FU 4000 mg/m2 D1-5 de RT cada 21 días (3c) Estudio Fase III Aleatorizado Sept 1990-Nov 1997 AdenoCa, SCC, Adenoescamoso IB o IIA > 5cm o GL(+) pélvico / IIB-IVA N= 403 pacientes 202 px RT + BT con DT de 85Gy Inicio de infusion de QT a las 16 hrs post-RT OBJETIVO: Comparar efectos de SG con tratamiento con RT de campo extendido y QT concomitante N Engl J Med 1999;340:1137-43

QT/RT Primaria. SUPERVIVENCIA 5 AÑOS QT/RT (%) RT (%) P Todos los Px Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. QT/RT Primaria. SG QT/RT 73% (IC 95% 65.7–80.3) RT 58% (IC 95%, 49.8 - 66.2) p = 0.004 SLE QT/RT 67% vs RT 40% (IC 95%, 0.35-0.66) p = <0.001 SUPERVIVENCIA 5 AÑOS QT/RT (%) RT (%) P Todos los Px 73 58 0.004 FIGO IB, IIA, IIB 77 0.002 III, IVA 63 57 0.44 RESPUESTA Recurr. Distancia 14 33 0.001 Recurr. Locorreg. 19 35 Toxicidad QT/RT (#) RT (#) GRADO 3 4 Náusea/Vómito 14 2 GI 12 5 1 Hematológica 57 16 CONCLUSIONES concomitant chemotherapy with cisplatin and fluorouracil was more effective for locally advanced cervical cancer than pelvic and para-aortic radiation alone. our protocol emphasized the importance of delivering a radiation dose of at least 85 Gy to point A within eight weeks whenever possible evidence to recommend that women with locally advanced cervical cancer confined to the pelvis receive pelvic radiation concomitantly with treatment with cisplatin and fluorouracil. N Engl J Med 1999;340:1137-43

QT/RT Primaria. CONCLUSIONES CDDP / 5FU incrementa SLR y SG Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. QT/RT Primaria. CONCLUSIONES CDDP / 5FU incrementa SLR y SG Ganancia en toxicidad del brazo experimental

SCC, AdenoCa, Adenoescamoso Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. QT/RT Primaria. 177 px RT (24 Fx + 40Gy de BT a pA) (EC IIB) RT (51 Gy en 30 Fx + 30 Gy de BT en pA) (EC III-IVA) CDDP 50 mg/m2 D1 y 29 + 5 FU 1 gr/m2/d IC / 96 hrs D2-5 y 30-33 Estudio fase III Ago 1986-Dic 1990 SCC, AdenoCa, Adenoescamoso FIGO: IIB-IVA, GG(-) N= 368 pacientes 191 px RT + BT (EC IIB) RT + BT (EC III-IVA) Hidroxiurea 80 mg/m2 VO, 2 veces por semana RT en 24 Fx + 40Gy de BT a pA (EC IIB) RT: 51 Gy en 30 Fx + 30 Gy de BT en pA (EC III-IVA) Our study is a phase III comparison of the GOG standard chemoradiation (HU) to the promising 5-FU/CF combination OBJETIVO Comparar eficacia por medio de PLE, SG y toxicidad J Clin Oncol 1999;17:1339-1348

QT/RT Primaria. Toxicidad (%) 5FU/CDDP HU GRADO 3 4 Hematológica 2.4 Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. QT/RT Primaria. SG CDDP/FU 55% vs HU 47% p 0.018 RR: 0.74 IC (0.58 – 0.95) SLE CDDP/5FU 53% vs HU 43% p 0.003 RR: 0.79 (IC 0.62-0.99)) Toxicidad (%) 5FU/CDDP HU GRADO 3 4 Hematológica 2.4 1.2 21.8 2.7 GI 5.3 3.2 1.1 GU 1.6 Cutáneo The radiotherapy failure rate for patients with stage IIB disease is 20% to 50%; for patients with more extensive stage III disease, the failure rate ranges from 50% to as high as 75%. CF remains the single most active agent for recurrent and metastatic carcinoma of the cervix PFS was significantly different in favor of the 5-FU/CF regimen, with a risk reduction of 21% 26% reductionin the risk of death (RR, 0.74) for patients with locally advanced cervical carcinoma treated with 5-FU and CF J Clin Oncol 1999;17:1339-1348

QT/RT Primaria. CONCLUSIONES Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. QT/RT Primaria. CONCLUSIONES Disminución riesgo muerte 26% a favor de PF. Perfil de toxicidad Hematológica a favor de PF.

SCC, AdenoCa, Adenoescamoso Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. QT/RT Primaria. 176 px RT + BT (EC IIB) con DT 80Gy RT + BT (ECIII –IVA) con DT 81Gy CDDP 40 mg/m2 x 6sem Abril 1992-Abril 1997 GOG SCC, AdenoCa, Adenoescamoso FIGO EC IIB, III, IVA N= 526 pacientes 173 px RT + BT (EC IIB) con DT 80Gy RT + BT (ECIII –IVA) con DT 81Gy CDDP 50mg/m2 + 5FU 4 g/m2 IC/96hrs D1 y 29 + HU 2 g/m2 2 x sem x6sem 177 px RT + BT (EC IIB) con DT 80Gy RT + BT (ECIII –IVA) con DT 81Gy HU 3 g/m2, 2 x sem, x6sem OBJETIVO: Comparación entre terapias concomitantes N Engl J Med 1999;340;1144-53

SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD 24 M SG PLE SUPERVIVENCIA LIBRE ENFERMEDAD 24 M RT + CDDP 67% RR 0.57 (IC 95%, 0.2 a 0.78) p =<0.001 RT + CDDP+5FU+HU 64% RR 0.55 (IC 95%, 0.40 a 0.75) p =<0.001 RT+HU 47% MUERTE A 35 MESES 33% 0.61 (IC 95%, 0.44 a 0.85) p = 0.004 32.9% 0.58 (IC 95%, 0.41 a 0.81) p = 0.002 49% Toxicidad (%) RT/CDDP RT/CDDP/5FU/HU RT/HU GRADO 3 4 Hematológica 21 2 41 5 20 1 GI 8 9 10 GU Cutáneo Our results demonstrate the superiority of radiotherapy and chemotherapy either with cisplatin alone or with cisplatin, fluorouracil, and hydroxyurea in patientswith locally advanced cervical cancer (stage IIB, III, or IVA without metastasis to the para-aortic lymph nodes). Treatment with cisplatin alone was less toxic than treatment with the three-drug regimen. N Engl J Med 1999;340;144-53

QT/RT Primaria. CONCLUSIONES Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. QT/RT Primaria. CONCLUSIONES Disminución del riesgo de muerte del 39 al 42% en esquemas con platino CDDP monodroga con mejor perfil de toxicidad N Engl J Med 1999;340;144-53

QT/RT Primaria. 194 px Sept 1990 a Nov 1997 RT + BT con DT 85Gy Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. QT/RT Primaria. 194 px RT + BT con DT 85Gy CDDP 75mg/m2+ 5FU 4000 mg/m2 D1-5 de RT cada 21 dias (3c) Sept 1990 a Nov 1997 Ca. Escamoso, AdenoCa y Adenoescamoso Cérvix IIB a IVA, IB ó IIA >5 cm, ó GL pelvicos + N= 403 pacientes Histerectomía 3-6 sem posterior 195 px RT + BT con DT de 85Gy Inicio de QT a las 16 horas de primer aplicación de RT OBJETIVO Comparar aplicación de RT + 5FU/CDDP y su impacto en SG y falla LR J Clin Oncol 2004;22;872-80

QT/RT Primaria. QT/RT % (IC 95%) RT % (IC 95%) RR p SVG 5 años 8 años Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. QT/RT Primaria. QT/RT % (IC 95%) RT % (IC 95%) RR p SVG 5 años 8 años 73 (67-80% 67(60 -75%) 52 (45- 59% 41 (33-49%) 0.48 < .0001 SLE 5 años 68 (62-75%) 61 (53-68% 43 (36-59%) 36 (29-44%) 0.49 Falla Locoregional 5 años 18 (12-23%) 34 (28-41%) 35 (28-41%) 0.42 Falla Paraaortica 7 (3-11%) 9 (4-13%) 4 (1-7%) 1.65 < .15 Mets Distancia 18 (13-24%) 20 (14-26%) 31 (25-38%) 35 (39-55%) .0013 J Clin Oncol 2004;22;872-80

QT/RT Primaria. Seguimiento promedio 4.6 años Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. QT/RT Primaria. RECURRENCIAS LR QT/RT = 18% (IC 95%,12-33%) RT = 68 (IC 05%, 38-41%) p = 0.0001 SG QT/RT = 73% (IC 95% 67-80%) RT = 52% (IC 95%,45-59%) p = 0.0001 - To maintain a balance of risk factors between the randomization groups, patients were stratified according to stage (IB and II v III and IVA). relatively small number of patients with stages III and IVA disease (n 116) contributed to broad CIs for outcome in this subgroup patients with stage III or IVA disease, those who were treated with chemoradiotherapy had a significantly better disease-free survival rate than those treated with radiation only among patients with FIGO stage IB or II disease, those who were randomly assigned to receive chemoradiotherapy had significantly higher rates of survival, disease-free survival, and locoregional control than patients treated with radiation only for cancers of similar stage Seguimiento promedio 4.6 años Reducción del riesgo de recurrencia locorregional de 58% Reducción de riesgo de muerte de 52% J Clin Oncol 2004;22;872-80

Pacientes con ELA (FIGO EC IB-IVA) Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. QT/RT Primaria. Effects of different chemotherapy regimens onsurvival for advanced cervical cancer: Systematicreview and meta-analysis Spyridon Tzioras Nicholas Pavlidis, Evangelos Paraskevaidis, John P.A. Ioannidis 64 estudios 11,180 pacientes Pacientes con ELA (FIGO EC IB-IVA) Meta-análisis, el cual finalmente confirmó el beneficio de la quimioterapia en CaCu localmente avanzado. Se evaluaron esquemas de platino VS no platino, así como la periodicidad de la aplicación ( semanal Vs mas de una semana) y la intensidad de dosis ( <25 mg/m2/semana de cisplatino Vs más de 25 mg/m2/semana). Los objetivos fueran la SG, intervalo libre de recurrencia y toxicidad. Se concluyo que el cisplatino ( a dosis de 25 mg/m2/semana) es el mejor esquema radiosensibilizador ya que reduce el 20% de riesgo de muerte . En el 2007 se publico un meta-análisis, el cual finalmente confirmó el benefisio de la quimioterapia en CaCu localmente avanzado. Se evaluaron esquemas de platino VS no paltino, asi ocmo la periodicidad de la aplicación ( semanal Vs mas de una semana) y la intensidad de dosis ( <25 mg/m2/semana de cisplatino Vs más de 25 mg/m2/semana). Los objetivos fueran la SG, intervalo libre de recurrencia y toxicidd. Se concluyo que el cisplatino ( a dosis de 25 mg/m2/semana) es el mejor esquema radiosensibilizador ya que reduce el 20% de riesgo de muerte ( Tziaros S, et al 2007) 2006 Published by Elsevier Ltd.doi:10.1016/j.ctrv.2006.09.00

Pacientes con ELA (FIGO EC IB-IVA) Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. QT/RT Primaria. 15 estudios 3452 pacientes Pacientes con ELA (FIGO EC IB-IVA) En base a los resultados de estos ensayos clínicos, se demuestra un claro beneficio a favor del tratamiento concomitante en supervivencia global, así como en el intervalo libre de recurrencia, con un adecuado perfil de toxidica. Concretamente, se observa 6% de beneficio en supervivencia globar y 8% en intervalo de recurrencia a 5 años ( Vale C, et al 2008). Cochrane Database Syst Rev 201 Jan 20;(1):CD008285

BENEFICIO DE QT/RT CONCOMITANTE EN ELA 6% COMPARACION: SUPERVIVENCIA GLOBAL Cochrane Database Syst Rev 2010 Jan 20;(1):CD008285

QT/RT Primaria. CONCLUSIONES Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. QT/RT Primaria. CONCLUSIONES En base a los resultados de estos ensayos clínicos, se demuestra un claro beneficio a favor del tratamiento concomitante en supervivencia global, así como en el intervalo libre de recurrencia, con un adecuado perfil de toxidica. Concretamente, se observa 6% de beneficio en supervivencia globar y 8% en intervalo de recurrencia a 5 años . Cochrane Database Syst Rev 2010 Jan 20;(1):CD008285

Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. QT/RT Primaria. Concurrent chemoradiotherapy or radiotherapy alone for locally advanced cervical cancer in elderly women. Seung Do A, et al 76.4 Gy al punto A, incluyendo 30 – 35 Gy de braquiterapia intracavitaria a altas dosis N= 61 >65 años CaCu EC IB2-Iva N= 105 76.4 Gy al punto A, incluyendo 30 – 35 Gy de braquiterapia intracavitaria a altas dosis + Cisplatino 40 mg/m2 No existe duda en el beneficio de la adición de la quimioterapia a la radioterapia en el tratamiento de las pacientes con CaCu . Seung Do A, et al. Concurrent chemoradiotherapy or radiotherapy alone for locally advanced cervical cancer in elderly women. Tumori, 2010;96:959-965.

Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. QT/RT Primaria. La tasa de supervivencia global fue de 53.5% VS 61.8% . La tasa de supervivencia cáncer específica a 5 años de 66.6% VS 68.8%. Respecto a la toxicidad, se presentó mayor toxicidad aguda, de tipo hematológico y gastrointestinal, en el grupo del tratamiento combinado Seung Do A, et al. Concurrent chemoradiotherapy or radiotherapy alone for locally advanced cervical cancer in elderly women. Tumori, 2010;96:959-965.

Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. QT/RT Primaria. El tratamiento de quimioradioterapia no muestra un beneficio en la supervivencia global en este grupo de población y solo incrementa la toxicidad. Seung Do A, et al. Concurrent chemoradiotherapy or radiotherapy alone for locally advanced cervical cancer in elderly women. Tumori, 2010;96:959-965.

QT/RT Primaria. Carboplatino 100mg/m2 sem x6 Abril 91-Sept 96 Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. QT/RT Primaria. Carboplatino 100mg/m2 sem x6 Abril 91-Sept 96 24 pacientes Epidermoide, Adenoca, Adenoescamoso FIGO: IIIB / Cr normal RT 50Gy (2Gy 5sem) BT: 86Gy a punto A y 55Gy a punto B Carboplatino 116mg/m2 sem x6 Carboplatino 133mg/m2 sem x6 OBJETIVO Identificar la dosis recomendada para CBP en concomitancia Carboplatino 150mg/m2 sem x6 Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;56;1361-5

LEUCOPENIA Y/O NEUTROPENIA Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. QT/RT Primaria. Aplicación de 50Gy a pelvis y dos aplicaciones intracavitarias con una DT planeada de 85Gy a punto A y 55Gy a punto B. QT inicia el día de primer QT externa, la dosis adecuada fue en la que se mantuviera sin datos de toxicidad dosis limitante No.(%) R Completa 18 (75) Progresión -Muerte 2 Persistencia -Recurrencia sistémica - Recurrencia local 4 1 LEUCOPENIA Y/O NEUTROPENIA G 3 G 4 116mg/m2 1/6 (17) 133mg/m2 2/6 (33) 150mg/m2 Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;56;1361-5

QT/RT Primaria. CONCLUSIONES Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. QT/RT Primaria. CONCLUSIONES CBP 133 mg/m2 semanal por 6 semanas es seguro y efectivo como alternativa a CDDP para ELA Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;56;1361-5

Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. QT/RT Primaria. A 259 px CDDP 40 mg/m2 + Gemcitabine 125mg/m2 semanal x 6 sem 2 hrs preRT 50.4Gy en 28Fx  BT 30-35Gy > 2sem descanso > > 2 ciclos de CDDP 50 mg/m2 D1 y Gemcitabine 1,000 mg/m2 D1 y 8 cada 21 días. Multicentrico May 2001 – Mar 2004 CaCu Epidermoide FIGO: IIB-IVA N= 515 256 px CDDP 40 mg/m2 x 6 sem 2 hrs preRT 50.4Gy en 28Fx  BT 30-35Gy B OBJETIVO: Estudiar sinergia entre gemcitabine, CDDP y RT comparando SG y PLP J Clin Oncol 2011;29:1678-1685.

Toxicidad (%) Brazo A Brazo B GRADO 3 4 PLE A = 74.4% (IC 95%, 68-79.8%) B = 65% (IC 95%, 58.8- 70.7%) p=0.029 Toxicidad (%) Brazo A Brazo B GRADO 3 4 Neutropenia 45 6.2 5.1 0.8 Diarrea 17.7 4.7 Anemia 7.7 1.5 1.6 0.4 Vomito 2.4 SG A vs B HR = 0.68 (IC 95%, 0.49-0.95) p=0.0224 CORTE A 3 AÑOS DE PLE Y SG Seguimiento hasta abril 2008 Seguimiento medio de 46.9 meses first finding of significantly improved survival outcomes (PFS at 3 years, overall PFS, and OS) for LACC with combination multimodality The 3-year probabilities for PFS (65.0%) and OS (69.1%) in the standard chemoradiotherapy arm The relative tasa de falla local improvement ( 30%) in arm A compared with arm B was not statistically significant (P .097) In conclusion, this study demonstrates that, within study limitations and despite increased but clinically manageable toxicity, the gemcitabine combination improves survival outcomes for patients with LACC compared with current standard of care J Clin Oncol 2011;29:1678-1685.

Menores fallas a tratamiento locales y a distancia. Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. QT/RT Primaria. CONCLUSIONES QT/RT con Gemcitabine + CDDP mejoró la SG y PLE con una reducción en el riesgo de muerte y de recurrencia de 32% Menores fallas a tratamiento locales y a distancia. J Clin Oncol 2011;29:1678-1685.

Tratamiento para CaCu en Etapa Localmente Avanzado con comorbilidades Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. Tratamiento para CaCu en Etapa Localmente Avanzado con comorbilidades 13En Mexico el CaCu localmente vanzado ( EC IB2-Iva) representa hasta el 80% de los casos. Durante muchas décadas la radioterapia fue el estándar para esa condición clínica, Representa un alto riesgo de recurrencia. Despues de la cirugía, el rango de recurrencia es de al menos 80% para EC IB y 30% en EC III

QT/RT Primaria. Estudio prospectivo Epidermoide Creatinina (>1.5) Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. QT/RT Primaria. Estudio prospectivo Epidermoide Creatinina (>1.5) 9 pacientes > 4 px nefrostomía FIGO: IIIB - IVB OBJETIVO: Respuesta, toxicidad, función renal RT: 50Gy + BT Gemcitabina 300mg/m2 x 6sem No.(%) R Completa 8 (89) Persistencia 1 (11) Neutropenia 6 Proctitis 1 Nausea / vomito 2 Existen pocos estudios que han tratado de evaluar el tratamiento en pacientes con fragilidad ( edad mayor de 65 años, deterior renal o comorbilidades) En 2004 se realizo un estudio con pacientes con obstrucción ureteral asociada a insuficiencia renal se evaluó el beneficio clínico y la toralerancia de gemcitabina durante la radioterapia en un estudio con 9 pacinetes. Los resultados mostraron que ocho pacinetes tenían creatinina sérica 1.6-18.5 mg/100ml, ( mediana de 3.3, promedio 6,8) todas la pacientes fueron sometidas semanalmente a QT-RT concomitnate con gemcinabina adosis de 300 mg/m2 de superficie corporal, el 46% de ellas completaron 4 ciclos y el 55% recibieron 5 aplicaciones. Todas completaron RT externa 50 Gy juto con QT. Todas recibieron braquiterapia Anti-Cancer Drugs 2004:15:761–766

QT/RT Primaria. CONCLUSIONES Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. QT/RT Primaria. CONCLUSIONES En la obstrucción ureteral que causa cualquier grado de insuficiencia renal, no está contraindicada la QT/RT con el intento de curación, siendo la razón por la cual el cisplatino no debería administrarse. Aunque sólo se incluyeron 9 pacientes, es uno de los primeros trabajos que evidenció a otra droga como radiosensibilizador, especialmente en pacientes en las que el cisplatino se encuentra contraindicado Anti-Cancer Drugs 2004:15:761–766

CDDP 40mg/m2 semanal por 6 ciclos 39 pacientes CaCU > 65 años Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. A Randomized Comparison of Cisplatin and Oral Vinorelbine as Radiosensitizers in Aged or Comorbid Locally Advanced Cervical Cancer Patients Jaime Alberto Coronel, MD, Lucely del Carmen Cetina, MD, David Cantu´ , MD, PhD, Oscar Cerezo, MD, Cintia Sa´nchez Hernández, MD, Lesbia Rivera, MD, Adela Poitevin Chacón, MD, and Alfonso Duenas-Gonzalez, MD, PhD RT: 50Gy + BT CDDP 40mg/m2 semanal por 6 ciclos 39 pacientes CaCU > 65 años Epidermoide Adenocarcinoma Adenoescamoso FIGO: IB - IIIB RT: 50Gy + BT Vinorelbine 60mg/m2 semanal por 6 ciclos Supervivencias Vinorelbine CDDP P SLP 65% 63% P 0.351 OS 73% 68% P 0.391 Toxicidad Vinorelbine CDDP G3 G4 Leucopenia 0.6 (3) 0.2 (1) Neutropenia 0.4 (2) Linfopenia 4 (20) 8 (39) Vomito 1 2 Recaídas Vinorelbine CDDP Pélvicas 1 Sistémicas 3 4 Pélvicas/Sistémicas OBJETIVOS: SLP

(MD2, HAS, Cardiopatia, Enfermedad autoinmune, epilepsia) Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. Quimioradioterapia con gemcitabina en pacientes vulnerables con cáncer cervicouterino EC IB2-IVA. (Tesis de postgrado). Universidad Nacional Autónoma de México. México, Distrito Federal. Cuba M, Cetina L del C. (2015). Gemcitabina a una dosis de 125 mg/m2 semanal con radioterapia externa a pelvis. Se encontró que 99 pacientes (90%) obtuvieron beneficio clínico; de las cuales 93 pacientes (84.5%) presentaron Respuesta Completa. La mediana de supervivencia global a 10 años fue de 103.9 meses y la mediana de supervivencia libre de enfermedad fue de 86.4 meses. Respecto a la toxicidad, la principal toxicidad grado 3 fue gastrointestinal por diarrea en un 14%, y hematológica por Neutropenia en el 12.3% de las pacientes respectivamente. No se reportaron muertes relacionadas al tratamiento N = 114 EC IB2-IVA (MD2, HAS, Cardiopatia, Enfermedad autoinmune, epilepsia) Cuba M, Cetina L del C. (2015). Quimioradioterapia con gemcitabina en pacientes vulnerables con cáncer cervicouterino EC IB2-IVA. (Tesis de postgrado). Universidad Nacional Autónoma de México. México, Distrito Federal.

Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. Dicho estudio nos deja ver que en pacientes con comorbilidades, no se pierde el beneficio del tratamiento con quimioradioterapia con el uso de gemcitabine, sin incrementar el riesgo de toxicidades asociadas al tratamiento Cuba M, Cetina L del C. (2015). Quimioradioterapia con gemcitabina en pacientes vulnerables con cáncer cervicouterino EC IB2-IVA. (Tesis de postgrado). Universidad Nacional Autónoma de México. México, Distrito Federal.

CONCLUSIONES QT/RT Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. Estándar EC IB2 - IVA en SG BA en SLE de 12% y 16% CDDP Carboplatino o Gemcitabine

Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. QT PALIATIVA

Resultados con Monodrogas Platinos Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. QT Paliativa. Resultados con Monodrogas Platinos FARMACO REGIMEN TASA DE RESPUESTA (%) RG (M) CCDP 50 mg/m2/3se 100 mg/m2/3 se 20 mg/m2/d x 5d/3 se 200 mg/m2/4 sem 38 31.4 25 27.2 - 7 6.1 CBP 400 mg/m2/4 sem 28.2 Cisplatin 50 mg/m2 every 3 weeks by IV infusion remained the standard for more than two decades, with an objective response rate of 20%, progression-free survival of 3 to 5 months, and overall survival of approximately 6 months J Clin Oncol 2007;25:2966-74

Resultados con Monodrogas No Platinos Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. QT Paliativa. Resultados con Monodrogas No Platinos FARMACO REGIMEN TASA DE RESPUESTA (%) RG (M) Paclitaxel 170 – 250 mg/m2 c/ 3 sem 31 7.3 Topotecan 1.5 mg/m2/d1-5 c 3 sem 18.6 6.6 Irinotecan 125 mg/m2/wk 4 c 6sem 21 8.2 Vinorelbine 30 mg/m2/sem 18.2 11 Etoposido 50 mg/m2/d 21/4 sem VO 11.8 7.7 Metotrexato 40 mg/m2/sem 17 Paclitaxel doses of 170 to 250 mg/m2 every 3 weeks demonstrated response rates of 17% to 31% and median survival of about 7 months, including those patients with nonsquamous histology. Topotecan and irinotec an demonstrated substantial response rates leading to interest for combinations of the camptothecin derivatives and cisplatin etoposide and teniposide with response rates of 15% to 20% and short median survival Methotrexate 40 mg/m2 per week by IV infusion demonstrated a 16% objective response rate alkylating agents response rates of 5% to 20% The most active single agents include cisplatin, paclitaxel, topotecan, vinorelbine, and ifosfamide J Clin Oncol 2007;25:2966-74

QT Paliativa. Instituciones GOG 134 px Agosto 97 – Marzo 99 Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. QT Paliativa. Instituciones GOG Agosto 97 – Marzo 99 Escamoso, adenoca, adenoescamoso FIGO: IVB, recurrente, persistente, progresión 264 pacientes 134 px CDDP 50 mg/m2 c/3 sem 147 px CDDP 50 mg/m2 c/3 sem + Paclitaxel 135mg/m2 c/3sem Median survival for these patients is poor; fewer than 20% survive 1 year CDDP response rates in the 20% to 30% Ifosfamide response rates of 16% to 40% cisplatin plus paclitaxel (C P) in phase II trials yielded objective response rates of 46% OBJETIVO: Supervivencia global y tasas respuesta con la combinación TP J Clin Oncol 2004;22:3113-9

Tasa resp. (tx previo vs no) Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. QT paliativa. CDDP CDDP + TXL R Completa 8 (6%) 20 (15%) R. Parcial 18 (13%) 21 (27%) No respond. 108 (61%) 83 (64%) Tasa resp. (tx previo vs no) 5 %vs 26% 32% vs 37% SVLP 2.8 m 4.8 m SVG 8.8 m 9.7 m SVLP CDDP = 19% C + P = 36% p = 0.002 patients with advanced or recurrent cervical carcinoma who cannot be treated with surgery or radiation therapy is poor, and fewer than 20% of these patients survive 1 year there exists no widely acclaimed chemotherapeutic standard Many factors complicate the administration of conventional chemotherapeutic agents in this patient population, including the following. First, the majority of patients who experience relapse will have received prior radiation therapy, limiting bone marrow function. Second, adequate drug distribution may be limited for recurrences in previously irradiated tissues. Third, some patients will have ureteral obstruction leading to renal dysfunction, restricting or precluding theuse of drugs such as cisplatin. Fourth, approximately 80% of patients will have squamous cell carcinomas for whom chemotherapy responses are usually few and brief SUPERVIVENCIA CDDP = 2.8 m C + P = 4.8 m p = 0.001 J Clin Oncol 2004;22:3113-9

QT Paliativa. Toxicidad (%) CDDP C + P GRADO 3 4 Leucopenia 1.5 35.7 Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. QT Paliativa. Toxicidad (%) CDDP C + P GRADO 3 4 Leucopenia 1.5 35.7 17 Neutropenia 2.3 0.8 20.9 45.7 Anemia 9.2 3.9 22.5 5.4 Nausea/Vomito 9.3 CONCLUSION CDDP + TXL es superior en SG y SLP al compararse con CDDP monodroga Mayor toxicidad hematológica Sin deterioro en la calidad de vida J Clin Oncol 2004;22:3113-9

Escamoso, adenoca, adenoescamoso FIGO: IVB, recurrente, persistente 146 px CDDP 50 mg/m2 c/3 sem Jun 1999 a Sept 2002 Escamoso, adenoca, adenoescamoso FIGO: IVB, recurrente, persistente 356 pacientes 147 px Topotecan 0.75 mg/m2 D1, 2 y 3 IC p/96h CDDP 50 mg/m2 D1 c/3 sem 60 px MTX 30 mg/m2 D1,15,22 Vinblastina 2 mg/m2 D2,15,22 Doxorrubicina 30 mg/m2 D2 CDDP 70 mg/m2 D2 c/28 días Arm MVAC was discontinued in July of 2001. Results for the MVAC arm will not be reported here because it is inappropriate to compare it with the remaining two regimens that did meet their accrual objectives. MVAC deaths were principally as a result of neutropenic sepsis. OBJETIVO: Supervivencia global y tasas respuesta J Clin Oncol 2005;23:4626-33

Enf. extra pélvica (RC + RP) Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. CDDP (146) CDDP/TPT (147) Respuesta Completa Parcial EE Incr Enf 4 (3%) 14 (10%) 8 (13%) 70 (50%) 51 (37%) 47 (36%) 20 (15%) 27 (21%) 61 (45 %) 38 (28%) Enf. Pélvica (RC + RP) Enf. extra pélvica (RC + RP) 108 (61%) 12 (15%) 83 (64%) 21 (29%) SVL P CDDP Previo Sin CDDP 2.9 m 2.7 m 3.2m 4.6 m 3.8 m 6.9 m SVG CDDP previo 6.5 m 5. 9 m 8.8 m 9.4 m 7.9 m 15.4 m PLP HR 0.76 (IC 95%, 0.59-0.96) p = 0.014 SG HR 0.76 (IC 95% 0.59-0.97) p = 0.017 J Clin Oncol 23:4626-4633. 2005

QT Paliativa. Toxicidad (#) CDDP (146) CDDP + TOP (147) GRADO 3 4 Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. QT Paliativa. Toxicidad (#) CDDP (146) CDDP + TOP (147) GRADO 3 4 Leucopenia 1 58 35 Neutropenia 36 67 Trombocitopenia 5 10 Anemia 28 47 9 Emesis 13 20 2 CONCLUSION CDDP + TOP ganancia en SG y PLP de un 24% Beneficio durable >18m de supervivencia Neutropenia importante hasta en el 70% J Clin Oncol 23:4626-4633. 2005

Escamoso, adenoca, adenoescamoso FIGO: IVB, recurrente, persistente Estudio Fase III Mayo 03- Abril 07 Escamoso, adenoca, adenoescamoso FIGO: IVB, recurrente, persistente 513 pacientes Paclitaxel 135 mg/m2 D1 + CDDP 50 mg/m2 D2 c/3 sem Vinorelbine 30 mg/m2 D1, 8 + CDDP 50 mg/m2 D1 c/3 sem Gemcitabine 1000 mg/m2 D1, 8 + CDDP 50 mg/m2 D1 c/3 sem Topotecan 0.75 mg/m2 D1-3 + CDDP 50 mg/m2 c/3 sems TOXICIDAD: Leucopenia Neutropenia Trombocitopenia Anemia Infección OBJETIVO: Supervivencia global, PLE y toxicidad Evaluar el mejor duplete J Clin Oncol 2009:27:4649-55

CDDP + TXL CDDP + Vin CDDP + GMZ CDDP + Top EVENTOS ADVERSOS (%) Resp. RC RP EE 30 (29.1%) 3 (2.9%) 27 (26.9%) 50 (48.7%) 28 (25.9%) 8 (7.4%) 20 (18.5%) 46 (42.6%) 25 (22.3%) 1 ( 0.9%) 24 (21.4%) 54 ( 48.2%) 26 ( 23.9%) 2 (1.8%) 24 (21-6%) 53 (47.8%) Progresión 23 (22.3%) 34 (31.5%) 33 (29.5%) 32 (28.8%) SVG 12.8 m 9.9 m 10.28 10.15 SLP 5.8 m 3.98 m 4.7 m 4.57 m EVENTOS ADVERSOS (%) Leucopenia 63.4 67.9 43.1 70.6 Neutropenia 78.2 78.3 42.2 82.6 Trombocitopenia 6.9 7.5 28.4 34.9 Anemia 16.8 29.2 33.9 Nausea 13.9 12.3 5.5 8.3 Vomito 19.8 13.2 10.1 Neutropenia febril 12.9 14.2 6.4 J Clin Oncol 2009:27:4649-55

Tendencia por favorecer a CDDP + Paclitaxel en SG y PLP SUPERVIVENCIA SVLP SUPERVIVENCIA GLOBAL PC = 12.87m (IC 95%, 10.02 – 16.76m) VC = 9.9m (IC 95%, 8.25 – 12.25m) GC = 10.28m (IC 95%, 7.62 – 11.60m) TC = 10.25m (IC 95% 8.61 – 11.66m) SUPERVIVENCIA GLOBAL PC = 5.82m (IC 95%, 4.53 – 7.59m) VC = 3.98m (IC 95%, 3.19 – 5.16m) GC = 4.7m (IC 95%, 3.58 – 5.59m) TC = 4.57m (IC 95% 3.71 – 5.75m) VERSUS PC VC = HR 1.15 (IC 95%, 0.79-1.67) GC = HR 1.26 (IC 95%, 0.91 – 1.92) TC = HR 1.26 (IC 95% 0.86 – 1.82) VERSUS PC VC = HR 1.36 (IC 95%, 0.97-1.90) GC = HR 1.39 (IC 95%, 0.99 – 1.96) TC = HR 1.27 (IC 95% 0.90 – 1.78) This trial showed that adding paclitaxel to cisplatin increased the objective RR from 19% CONCLUSIONES: Tendencia por favorecer a CDDP + Paclitaxel en SG y PLP Perfil toxicidad favoreció CDDP + Gemzar Las combinaciones estudiadas no son superiores a PC J Clin Oncol 2009:27:4649-55

QT Paliativa. Fase III multicéntrico Paclitaxel 135 mg/m2 p/24 hrs D1 Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. QT Paliativa. Fase III multicéntrico Japón Feb 06 a Nov 09 EC Ivb, persistente o recurrencia SCC, adenoCa, adenoescamoso N= 255 Paclitaxel 135 mg/m2 p/24 hrs D1 Cisplatino 50 mg/m2 IV D2 N= 127 Paclitaxel 175 mg/m2 p/3 hrs IV D1 Carboplatino AUC 5p/1 hr D1 N= 126 This multicenter, open-label, randomized phase III trial was designed to evaluate the impact on efficacy, safety, and quality of life (QoL) of carboplatinbased chemotherapy for metastatic or recurrent cervical cancer follow-up was 17.6 months OBJETIVO: Evaluar no inferioridad y beneficios de CBP vs CDDP en CaCU metastásica o recurrente J Clin Oncol 2015;33(19):2129-35

QT/RT Primaria. paclitaxel plus cisplatin (TP) Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. QT/RT Primaria. paclitaxel plus cisplatin (TP) paclitaxel plus carboplatin (TC) PLP en TP 6.9m (IC 95%, 5.7-7.9m) PLP en TC 6.2m (IC 95%, 5.5-7.2m)) TC vx TP HR 1.04 (IC 95%, 0.80-1.35) SG en TP de 18.3m (IC 95%, 16.1-22.9) SG en TC de 17.5m (IC 95%, 14.2-20.3) TC vs TP HR 0.99 (IC 90%, 0.78-1.25) p = 0.03 J Clin Oncol 2015;33(19):2129-35

CBP/taxol ofrece mejor perfil de toxicidad Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. QT/RT Primaria. CONCLUSIONES Se cumple objetivo primario con no inferioridad en términos de SG del esquema Taxol/CBP comparado con el estándar Taxol/CDDP en terreno paliativo CBP/taxol ofrece mejor perfil de toxicidad J Clin Oncol 2015;33(19):2129-35

TERAPIA BLANCO EN PALIACIÓN Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. TERAPIA BLANCO EN PALIACIÓN

TERAPIAS BLANCO EN CaCU ESTUDIO N ESQUEMA TASA RG (%) OBJETIVO (meses) Wright et al 6 Bevacizumab + 5FU / Capecitabina 34 SVLP 4.3m (Resp) Monk et al 46 Bevacisumab 15mg/kg c/21 d 10.9 SG 7.3 m Hertlein et al 5 Cetuximab 400mg/m2 carga, 250mg/m2 sem 20 (EE) SG 8.6 m Farley et al 69 CDDP 30mg/m2 D1, D8 + Cetuximab 400mg/m2 carga, 250mg/m2 D1, D8, D 15 c/21d 25 - Kurtz et al 19/44 CDDP 50mg/m2 D1 + Topo 0.75mg/m2 IC 96h c/21 d + Cetuximab 32 SG 4 m Schilder et al Erlotinib 150mg/día 16 (EE) Concalves et al 28 Gefitinib 500mg /día SG 3 m Mackay et al 19 Sunitib 50mg/día 80 (EE) Candelaria et al 12 Imatinib 50mg/día SR

CaCU metastásico, persistente o recurrente 114 pacientes CDDP 50 mg/m2 + Paclitaxel 135 mg/m2 c/21 D Estudio Fase III EUA y España Abril 2009 a Enero 2012 452 pacientes CaCU metastásico, persistente o recurrente 111 pacientes Topotecan 0.75 mg/m2 D1-3 + Paclitaxel 175/m2 mg C/21 D 115 pacientes CDDP 50 mg/m2 + Paclitaxel 135 mg/m2 c/21 D + Bevacizumab 15 mg/ kg The majority of patients (72%) had recurrent disease, and 11% of patients had persistent disease. More than 70% of patients in each group had previously received platinum-based chemoradiotherapy. 97% percent of patients discontinued the study treatment; the most common reason was disease progression (in 51% of patients who received chemotherapy [either regimen] alone and 38% of patients who received chemotherapy [either regimen] plus bevacizumab). At the time of the interim analysis (the first data freeze), 62% of patients were alive, with a median follow-up of 12.5 months Treatment with cisplatin–paclitaxel–bevacizumab, as compared with cisplatin–paclitaxel alone, was associated with a hazard ratio for death of 0.68 (95% CI, 0.48 to 0.97) Topotecan–paclitaxel–bevacizumab, as compared with topotecan–paclitaxel alone, was associated with a hazard ratio for death of 0.74 (95% CI, 0.53 to 1.05) 112 pacientes Topotecan 0.75mg/m2 D1-3 + Paclitaxel 175 mg/m2 C/21 D + Bevazicumab 15 mg/kg OBJETIVOS: Supervivencia global y Severidad de eventos asociados al esquema N Engl J Med 2014;370:734-43

QT Paliativa. SG PLP CDDP + TXL ± B TPT + TXL ± B 29% 33% Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. QT Paliativa. SG PLP 29% 33% CDDP + TXL ± B TPT + TXL ± B REDUCCION DE RIESGO DE MUERTE DE 32% REDUCCION DE RIESGO DE MUERTE DE 26% N Engl J Med 2014;370:734-43

Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. QT Paliativa. La combinación C + P + bevacizumab se perfila como el mejor tratamiento al incrementar SG y PLP N Engl J Med 2014;370:734-43

CONCLUSIONES QT PALIATIVA Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. CONCLUSIONES QT PALIATIVA CDDP + paclitaxel + bevacizumab incremento en SG de 17.5 m con reducción de riesgo de muerte de 32% (cat 1) Topotecan (cat 1) Paclitaxel (cat 1) Esquemas basados en CDDP, aumento en SG y SLP Agentes: CBP, Pacliaxel, Vinorelbine, Gemcitabina, Topotecan Incremento SLP y SG we suggest that carboplatin at a dose based on renal function has efficacy similar to that of cisplatin for metastatic or recurrent cervical cancer. This has implications not only for incurable patients but also for primary patient cases involving decreased renal function because of hydronephrosis.

TUMORES NEUROENDOCRINOS Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. TUMORES NEUROENDOCRINOS HISTOLOGIAS ESPECIALES

Gaceta Mexicana de Oncología 2014;13(Supl 4):98-102 Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. Provienen del sistema celular neuroendocrino Incidencia 5 – 10% Agresivo y pobre pronostico Alteraciones moleculares Perdida de heterocigocidad en 4p, 6q, y deleciones e 3p Alteraciones en p53 y pRB, y perdida alélica de 9p21 70% positivo a TTF1, AE1/3, cromogranina, sinaptofisina, CD56 y K7 40% Her-2/neu 27% survivina Relación con VPH 16 y 18 Gaceta Mexicana de Oncología 2014;13(Supl 4):98-102

Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. La supervivencia media de tumores endocrinos es de 22 meses, en comparación con 10 años del carcinoma escamoso Gynecologic Oncology 2003 88 333–339

regional lymph nodes was noted in 40% of stage IB small cell cancers Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. Recurrencias Hígado Pulmón Cerebro GL regional lymph nodes was noted in 40% of stage IB small cell cancers b3 cm in diameter, and 60% of small cell carcinomas demonstrated LVSI at the time of diagnosis Gaceta Mexicana de Oncología 2014;13(Supl 4):98-102

Tumores neuroendocrinos Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. Tumores neuroendocrinos Bien diferenciados Tumor carcinoide Carcinoide Atípico Mal diferenciados Células pequeñas Células grandes Gaceta Mexicana de Oncología 2014;13(Supl 4):98-102

CNE de células pequeñas Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. CNE de células pequeñas Más común Asociación con VPH 18 Gynecologic Oncology 2011;122;190–8

Infiltración linfo-vascular Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. CNE de células grandes Poco diferenciado Alta tasa mitótica Necrosis extensa Infiltración linfo-vascular Gynecologic Oncology 2011;122;190–8

TRATAMIENTO Gynecologic Oncology 2011;122;190–8 Tratamiento sistémico de Cáncer Cervico Uterino. TRATAMIENTO Gynecologic Oncology 2011;122;190–8

British Columbia Cancer Agency Mayo 1998 a Diciembre 1995 British Columbia Cancer Agency N= 31 OBJETIVO: Determinar eficacia de esquema QT/RT en CNE J Clin Oncol 2003 21 3495-3501

CNE puede beneficiarse del concomitancia con RT + CDDP J Clin Oncol 2003 21 3495-3501

Retrospectivo multicentrico Edad (prom) <35 >35 <45 >45 <50 >50 47 (25-89) 27 (15.1%) 152 (84%) 78 (43.6%) 101 (56.4%) 106 (59.2%) 73 (40.8%) FIGO I II III IV 104 (58.1%) 42 (23.5%) 9 (5%) 24 (13.4%) Homología histolog pura Mixta 127 (73%) 47 (27%) Tamaño de tumor <2 2-4 >4 30 (20%) 64 (42.7%) 56 (37.3%) Retrospectivo multicentrico Taiwan Estadio I-IV N= 104 OBJETIVO Investigar tratamiento y variable histopatologicas European Journal of Cancer 2012 48 1484– 1494

Sin mets ganglionar Con mets 103 (60.6%) 6.7 (39.4%) Sin PLV Con 40 (42.6%) 54 (57.4%) Invasión del estroma cervical < 1/3 1/3 -2/3 >2/3 24 /29.3%) 18 (22%) 40 (48.8%) Sin extensión parametrio Con extensión 97 (90.7%) 10 (9.3%) Tratamiento Cirugía Qx + Adyuv Neoadyuv + Qx RT –QT/RT QT periQx + Qx QT neo + RT QT 18 (10%) 87 (48.6%) 6 (3.4%) 53 (29.6%) 5 (2.8%) 4 (2.2%) 75 vs 16.9% 62.5 vs 13.1% CDDP + etoposido por 6 ciclos es tratamiento de elección en EC IIB a IVB European Journal of Cancer 2012 48 1484– 1494

GRACIAS……