SESIÓN DE CONTROVERSIA 5

Presentación del tema: "SESIÓN DE CONTROVERSIA 5"— Transcripción de la presentación:

1 SESIÓN DE CONTROVERSIA 5
Cáncer de Pulmón ¿Se Deben Administrar las Terapias Siempre Personalizadas en Cáncer de Pulmón? Dr. Javier de Castro S. Oncología Médica Barcelona, 22 de octubre 2009

2 SESIÓN DE CONTROVERSIA 5
¿Se Deben Administrar las Terapias Siempre Personalizadas en Cáncer de Pulmón? Quimioterapia Terapias dirigidas Tto. personalizado Tto. individualizado

3 Características del tumor Características individuales del paciente
Aproximación a la selección de tratamiento en el CPNM Características del tumor Preferencia del paciente Características individuales del paciente Experiencia Médica Evidencia científica Modificado de Gandara, Clinical Lung Cancer, 2009;10:

4 Características del tumor Características individuales del paciente
Aproximación a la selección de tratamiento en el CPNM Mujer, No fumadora Raza Asiática AntiEGFR (TKI) (Erlotinib, Gefitinib) No hemoptisis No infiltración vascular Antiangiogénicos (Bevacizumab) Alteraciones moleculares Mutaciones EGFR AntiEGFR (TKI) (Erlotinib, Gefitinib) Bevacizumab Pemetrexed Histología No epidermoide Características del tumor Características individuales del paciente ERCC1 RRM1 BRCA1 TS

5 Erlotinib for patients with positive EGFR mutation
Progression-free survival Median: 14 meses Overall survival Median: 27 meses Rosell et al, NEJM 2009 5

6 IPASS. Overall Survival by mutation status
Probability of overall survival 1.0 EGFR Mutation+ 1.0 EGFR Mutation- 0.8 0.8 0.6 0.6 Randomised treatment 0.4 0.4 Gefitinib Gefitinib 0.2 0.2 Carboplatin / paclitaxel Carboplatin / paclitaxel 0.0 0.0 4 8 12 16 20 24 28 4 8 12 16 20 24 28 Time from randomisation (months) Time from randomisation (months) No. of patients at risk Months Gefitinib Carboplatin / paclitaxel No. of patients at risk Months Gefitinib Carboplatin / paclitaxel M+ Gefitinib C/P N 132 129 Events 38 (28.8%) (33.3%) HR (95% CI) = (0.500, 1.202) M- Gefitinib C/P N 91 85 Events 52 (57.1%) (49.4%) HR (95% CI) = (0.915, 2.092) Mok et al, NEJM 09 6 6

7 Diferente evolución en relación con el tipo de mutación EGFR
Exon 19 Deletion L858R Exon 19 Deletion Gefitinib C/P N 66 74 Events 46 (69.7%) (87.8%) HR (95% CI) = (0.255, 0.560) L858R Gefitinib C/P N 64 47 Events 48 (75.0%) (85.1%) HR (95% CI) = (0.352, 0.868) Mok et al, NEJM 09 HR<1 is in favour of Gefitinib

8 Importancia de las mutaciones EGFR en el estudio SATURN
Capuzzo et al, WCLC 2009

9 SATURN. OS according to EGFR mutation status
EGFR wild-type HR=0.83 (0.34–2.02) HR=0.77 (0.61–0.97) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Log-rank p=0.6810 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Log-rank p=0.0243 Erlotinib (n=199) Median 11.3 Placebo (n=189) Median 10.2 OS probability Erlotinib (n=22) Median NR Placebo (n=27)* Median 23.8 Time (months) Time (months) Capuzzo et al, WCLC 2009 *Note that 67% of patients with EGFR mutation+ disease in the placebo arm received a second-line EGFR TKI 9

10 Perfil clínico de los pacientes con mutaciones EGFR
Rosell et al, NEJM 2009

11 EGFR mutation positive EGFR mutation negative
IPASS: PFS in EGFR mutation positive and negative pts EGFR mutation status is a predictive biomarker for the effect of gefitinib compared to CP EGFR mutation positive EGFR mutation negative Gefitinib (n=132) Carboplatin / paclitaxel (n=129) Gefitinib (n=91) Carboplatin / paclitaxel (n=85) 1.0 1.0 HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p<0.0001 No. events gefitinib, 97 (73.5%) No. events C / P, 111 (86.0%) HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p<0.0001 No. events gefitinib , 88 (96.7%) No. events C / P, 70 (82.4%) 0.8 0.8 0.6 0.6 Probability of progression-free survival Probability of progression-free survival 0.4 0.4 0.2 0.2 0.0 0.0 4 8 12 16 20 24 4 8 12 16 20 Months Months At risk : Gefitinib 132 108 71 31 11 3 91 21 4 2 1 C / P 129 103 37 7 2 1 85 58 14 1 Treatment by subgroup interaction test, p<0.0001 Mok et al, NEJM 09 11

12 ¿Es perjudicial iniciar terapia TKI en pacientes EGFR wild-type?
A randomized phase III study of gefitinib (IRESSA) versus standard chemotherapy (gemcitabine plus cisplatin) as a first-line treatment for never-smokers with advanced or metastatic adenocarcinoma of the lung. (First-SIGNAL Study. Lee, Jin Soo. WCLC 2009; abstract PRS.4)

13 EML4-ALK ¿Nuevo Target en CPNM?

14 Efficacy: Molecular cohort NSCLC ALK Fusion
Clinical activity of the oral ALK and MET inhibitor PF in non-small lung cancer (NSCLC) with EML4-ALK translocations. Overall Response Rate: 53% (10 of 19) DCR at 8 weeks: 79% (15 of 19) 4 p PD at first evaluation The most frequent AEs were mild and moderate GI-related and fatigue. All AEs were manageable and reversible (Shaw, Alice WCLC 2009)

15 Somatic mutations affect key pathways in lung adenocarcinoma
Ding et al, Nature 2008; 455:1069

16 Looking for a target on every tumor
Science 9 October 2009 16

17 Linardou, Lancet Oncol 2008; 9: 962–72

18 ¿Las mutaciones de K-ras no predicen la resistencia a Cetuximab en CPNM?
Molecular and clinical biomarkers of cetuximab efficacy: data from the phase III FLEX study in NSCLC. (Gatzemeier, Ulrich. WCLC 2009; abstract B2.3)

19 Algoritmo de tratamiento en adenocarcinoma para terapia dirigida
(Horn & Pao JCO 09)

20 Características del tumor Características individuales del paciente
Aproximación a la selección de tratamiento en el CPNM Mujer, No fumadora Raza Asiática AntiEGFR (TKI) (Erlotinib, Gefitinib) No hemoptisis No infiltración vascular Antiangiogénicos (Bevacizumab) Alteraciones moleculares Mutaciones EGFR AntiEGFR (TKI) (Erlotinib, Gefitinib) Bevacizumab Pemetrexed Histología No epidermoide Características del tumor Características individuales del paciente ERCC1 RRM1 BRCA1 TS Non-epidermoide (2/3 pacientes) epidermoide (1/3 pacientes)

21 Pemetrexed is more effective in patients with nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC) histology: an analysis of three large, randomized, phase III trials. (Scagliotti, G. WCLC 2009; abstract B2.6)

22 Chemotherapy outcomes by histologic subtype of NSCLC: analysis of the SWOG database for antimicrotubule-platinum therapy. Analysis of the SWOG database for chemotherapy outcomes by NSCLC histologic subtype, focusing on antimicrotubule-platinum combinations: vinca (S9806), taxane (S0003) or Vinorelbine (S9308) platinum combination (N= 741 patients) (Chansky, Kari. WCLC 2009; abstract B2.7)

23 Overall survival in AVAIL study
Placebo + CG Bev 7.5mg/kg + CG Bev 15mg/kg + CG HR (95% CI) 0.92 (0.77–1.10) 1.02 (0.85–1.22) p value 0.37 0.84 Median OS (months) 13.1 13.6 13.4 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Probability of OS Time (months) No. at risk Placebo + CG Bev 7.5mg/kg + CG Bev 15mg/kg + CG *ITT (intent-to-treat) population Reck M, J Clin Oncol 2009;27:

24 Duration of OS (months)
E4599 pre-planned subgroup analysis: OS benefit in adenocarcinoma histology Avastin-based therapy (n=602) extends OS to 14.2 months 31% reduction in the risk of death (HR=0.69) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Avastin + CP (n=300) CP (n=302) Probability of OS 10.3 14.2 Duration of OS (months) Sandler et al, Multidisciplinary Symposium in Thoracic Oncology, IASLC-ASTRO-ASCO Chicago, Nov 2008

25 Características del tumor Características individuales del paciente
Aproximación a la selección de tratamiento en el CPNM Mujer, No fumadora Raza Asiática AntiEGFR (TKI) (Erlotinib, Gefitinib) No hemoptisis No infiltración vascular Antiangiogénicos (Bevacizumab) Alteraciones moleculares Mutaciones EGFR AntiEGFR (TKI) (Erlotinib, Gefitinib) Bevacizumab Pemetrexed Histología No epidermoide Características del tumor Características individuales del paciente ERCC1 RRM1 BRCA1 TS

26 BRCA 1 y respuesta a la QT Niveles de mRNA en pacientes tratados con cis-gem neoadyuvante Taron M et al. Hum Mol Genet. 2004;13:

27 Bepler et al, N Engl J Med 2007;356:800-8.

28 ERCC1 y respuesta a la QT Cobo et al, J Clin Oncol 25:

29 ¿Cuál debe ser el beneficio?
Supervivencia global m 12 m 1ª Línea de QT BSC 1ª Línea de QT ª Línea de QT BSC 1ª Línea de QT + T Dirigida ª-3ª Línea de QT BSC 1ª Línea de QT + T Dirigida Mant. 2ª-3ª Línea de QT BSC Nuevo fármaco ¿Aumenta el TLP? ¿Aumenta la Supervivencia?

30 PFS representa la OS en pacientes con mutación de EGFR
EGFR mutation positive Gefitinib (n=132) Carboplatin / paclitaxel (n=129) 1.0 Probability of overall survival 1.0 0.8 0.8 0.6 0.6 Probability of progression-free survival 0.4 0.4 Randomised treatment Gefitinib 0.2 0.2 Carboplatin / paclitaxel 0.0 0.0 4 8 12 16 20 24 28 4 8 12 16 20 24 Time from randomisation (months) Months Mok et al, NEJM 09

31 PFS en estudios con cetuximab y pemetrexed
Scagliotti, JCO 2008

32 PFS en estudios con Bevacizumab
PFS in AVAiL2 PFS in E45991 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Placebo + CG Avastin + CP CP Avastin 7.5mg/kg + CG Avastin 15mg/kg + CG Probability of PFS Probability of PFS Duration of PFS (months) Duration of PFS (months) PFS Avastin 7.5mg/kg PFS Avastin 15mg/kg PFS Avastin 15mg/kg 6.8 months 6.6 months 6.2 months HR=0.75 p=0.0003 HR=0.85 p=0.0456 HR=0.66 p<0.001 Sandler, et al. NEJM Reck M, J Clin Oncol 2009

33 Selección de Pacientes