PK/PD de daptomicina en el paciente crítico Dra. Helena Barrasa Medicina Intensiva Hospital Universitario de Araba, Vitoria.

PK/PD de daptomicina en el paciente crítico Introducción

PK/PD de daptomicina en el paciente crítico Introducción Servicio Medicina Intensiva: Javier Maynar Alejandro Martín Helena Barrasa Servicio de Microbiología: Andrés Canut Grupo PK Facultad de farmacia: Alicia Rodríguez Arantxa Isla Amaia Soraluce Eduardo Asín Triángulo de Davis

PK/PD de daptomicina en el paciente crítico Introducción Las infecciones que se dan en los Servicios de Medicina Intensiva (SMI) están asociadas a una alta morbilidad y mortalidad La precocidad en el inicio del tratamiento antibiótico, como el uso del antimicrobiano más adecuado son las intervenciones más importantes para reducir la morbi-mortalidad asociada a la infección La idoneidad de un tratamiento antibiótico no solo está condicionada por una adecuada selección del antibiótico, sino que también va a depender del régimen de dosificación utilizado Una mala utilización de los tratamientos antimicrobianos puede ser responsable de una tasa de fracaso terapéutico, un mortalidad, toxicidad, incremento en los costes y aparición de resistencias

PK/PD de daptomicina en el paciente crítico Introducción Farmacocinética y Farmacodinamia Farmacocinética: Evolución de los niveles de un fármaco en el organismo a lo largo del tiempo. Parámetros: Cmax, Css, Cmin, Vd, AUC… Farmacodinamia: Cuantifica la actividad de un agente antimicrobiano, condicionada por Las concentraciones que se alcanzan en el lugar de acción, dependientes del comportamiento farmacocinético La sensibilidad del microorganismo al antibiótico, expresada como CMI.

Clasificación de antibióticos: PD PK/PD de daptomicina en el paciente crítico Clasificación de antibióticos: PD Introducción Actividad concentración dependiente y prolongado EPA. Actividad concentración-independiente y prolongado EPA. Eficacia: Cmax/CMI y/o el AUC0-24/CMI. Objetivo: optimizar la dosis Altas dosis, y el prolongado EPA  intervalos de dosificación amplios (una dosis diaria). Parámetro: AUC0-24/CMI Ej. glucopéptidos, linezolid, tetraciclinas, clindamicina, azitromicina y glicilciclinas. Ej. aminoglucósidos, fluoroquinolonas, metronidazol o daptomicina Actividad tiempo dependiente y EPA mínimo o moderado. Parámetro (T>CMI). Ej. ß-lactámicos 

PK/PD de daptomicina en el paciente crítico Introducción Optimización del tratamiento antimicrobiano Las propiedades PK/PD son el principal factor determinante de la eficacia in vivo de los antimicrobianos Para poder diseñar los regímenes de dosificación es necesario conocer las características PK/PD de los antimicrobianos Cambios fisiopatológicos en pacientes críticos que alteran la PK/PD de los fármacos

PK/PD de daptomicina en el paciente crítico Introducción Optimización del tratamiento antimicrobiano

PK/PD de daptomicina en el paciente crítico Introducción Optimización del tratamiento antimicrobiano Antibioterapia adecuada: Régimen terapéutico con actividad demostrada in vitro frente al microorganismo causal Ej. el microorganismo aislado de la muestra clínica es sensible al tratamiento empírico inicialmente prescrito Antibioterapia óptima: Selección del antimicrobiano y el régimen de dosificación adecuados que consiguen los mejores resultados clínicos con los mínimos efectos adversos para el paciente y el mínimo impacto en el desarrollo de resistencias.

PK/PD de daptomicina en el paciente crítico Introducción Simulación de Monte Carlo Modelo matemático Expansión muestra resultados Tomar decisiones en condiciones de incertidumbre Aplicada al análisis PK/PD: determinar la proporción de población en que se están alcanzando el objetivo para una CMI determinada

PK/PD de daptomicina en el paciente crítico Introducción Daptomicina Pertenece a la familia de los lipopéptidos. Actividad frente a Estafilococos, estreptococos (CMI ≤ 1mg/L) y Enterococos (CMI ≤ 4mg/L) , incluyendo especies resistentes a otros AB. Bactericida sin destrucción celular. Indicaciones aprobadas: Tratamiento de infecciones complicadas de piel y tejidos blandos (4mg/Kg/día); tratamiento de bacteriemia y endocarditis derecha por S. aureus sensible a meticilina (SASM) y SARM (6mg/Kg/día). Posibles indicaciones: Estudios en curso sugieren que puede ser una alternativa útil en osteomielitis, infecciones asociadas a dispositivos ortopédicos, infecciones asociadas a biopelículas e infecciones en pacientes inmunosuprimidos, en particular en pacientes onco-hematológicos, así como fármaco de 1ª línea en bacteriemia por SARM.

PK/PD de daptomicina en el paciente crítico Introducción Características farmacocinéticas: Efectos adversos: Miopatía (Cmin> 24.3 mg/dL). Neumonia eosinofílica Características farmacodinámicas: Actividad batericida rápida, potente y concentración dependiente. Prolongado EPA(6.8h). Parámetro: AUC/CMI.

PK/PD de daptomicina en el paciente crítico Objetivo Evaluación de la eficacia daptomicina para el tratamiento de infecciones por gram positivos en el SMI del HUA-Santiago mediante un análisis PK/PD. Optimizar el régimen de dosificación en términos de eficacia y seguridad

PK/PD de daptomicina en el paciente crítico Material y métodos

PK/PD de daptomicina en el paciente crítico Material y métodos Población objeto de estudio Ingresados en el Servicios de Medicina Intensiva (SMI) del Hospital Universitario de Álava Reciban daptomicina por sospecha infección por cocos gram positivo multirresistentes Cumplan los criterios de inclusión, no presenten criterios de exclusión y acepten formar parte del estudio Consentimiento informado

PK/PD de daptomicina en el paciente crítico Material y métodos Administración de daptomicina Dosis habitual: 4-6 mg/Kg/día según indicación clínica Toma de muestras A tiempos previamente programados se tomarán muestras de sangre de los pacientes Se obtendrá el que se congelará inmediatamente a –20 °C. Cuantificación Los niveles plasmáticos totales de daptomicina se determinarán mediante HPLC con detector UV.

PK/PD de daptomicina en el paciente crítico Material y métodos Análisis microbiológico Identificar los microorganismos responsables de la infección Estudio de la sensibilidad a daptomicina (CMI) Análisis farmacocinético Parámetros farmacocinéticos en cada paciente Programa: WinNonlin Análisis PK/PD Índices que se relacionan con la eficacia del tratamiento: Relación AUC0-24/CMI Simulación de Monte Carlo Programe Oracle Crystal Ball

PK/PD de daptomicina en el paciente crítico 1 Caracterizar la PK de daptomicina tras la administración de una dosis estándar 2 Calcular los parámetros PK/PD relacionados con la eficacia 3 Analizar si el régimen de dosificación es suficiente para conseguir el objetivo PK/PD 4 Simulación de Monte Carlo, se calculará la probabilidad de éxito con dosis de: 6, 8 y 10 mg/Kg/día 5 Estudiar riesgo de toxicidad con dosis más elevadas Cmin>24.3 mg/L

PK/PD de daptomicina en el paciente crítico Resultados y conclusiones

PK/PD de daptomicina en el paciente crítico 1 Características de los pacientes incluidos en el estudio ID Sexo Edad Peso Talla IMC Dosis Dosis index Cr Clcr Alb Vz Vz Index Cl Clindex t1/2 Cmax Cmin AUC 1 Hombre 61 96 1,63 36,1 500 5,2 1,6 66 3,5 6,9 0,1 0,48 0,01 9,9 71,7 12,82 1032 2 62 94 1,71 32,1 5,3 0,6 170 2,6 11,55 1,28 6,3 48,1 3,09 390 3 Mujer 48 100 1,54 42,2 5 180 9,61 0,81 8,2 72,4 9,78 617 4 70 90 1,49 41,1 5,6 124 10,77 0,83 9,0 67,6 7,95 604 83 54 21,1 350 6,5 1,8 20 2,7 4,52 0,2 0,00 15,8 100,4 36,3 1768 6 67 56 1,62 21,3 1,1 19 2,4 10,97 0,28 26,9 42,7 6,66 619 7 73 1,7 31,1 47 2,2 15,97 0,51 21,6 69,2 20,47 978 8 57 1,57 28,4 0,7 115 5,53 0,55 76,5 8,88 633 9 82 72 1,56 29,6 1,4 35 2,8 5,42 0,58 89,4 10,34 867 10 78 1,65 28,7 6,4 112 2,9 27,12 0,3 1,2 0,02 15,6 44,6 3,51 415 11 65 1,58 26 7,7 3,8 10,16 11,80 85,8 17,91 835 12 95 1,82 850 8,9 2,1 21,31 0,87 16,9 59,5 6,84 487 13 64 34,6 750 7,5 1,3 26,1 10,0 34,4 13,59 413 14 700 7,8   15 10,73 14,6 92 26,19 689 59 52 20,3 9,6 21,55 0,4 0,59 25,2 53,6 9,19 423 Media 66,3 80,1 30,2 523,3 6,6 68,8 13,2 13,7 67,2 12,9 718,0 DE 9,5 17,3 142,5 0,5 59,0 6,7 19,8 356,4 AUC T1/2 Vd Cl 450-1125mg.h.L 9h 0,1 L/Kg 0,01 L/Kg/h

PK/PD de daptomicina en el paciente crítico 2

PK/PD de daptomicina en el paciente crítico 3 ID Edad Peso Talla IMC Cr Clcr Dosis Dosis-id Vz Vz Index Cl Cmax Cmin AUC 1 61 96 1,63 36,1 1,6 66 500 5,2 6,9 0,1 0,48 71,7 12,82 1032 5 83 54 21,1 1,8 20 350 6,5 4,52 0,2 100,4 36,3 1768 7 73 90 1,7 31,1 47 5,6 15,97 0,51 69,2 20,47 978 9 82 72 1,56 29,6 1,4 35 5,42 0,58 89,4 10,34 867 11 65 1,58 26 0,71 7,7 10,16 0,6 85,8 17,91 835 Media 74,4 75,4 1,614 28,78 1,462 48,2 470 6,38 8,594 0,14 0,474 83,3 19,568 1096 DE 8,9 17,4 0,5 21,8 67,1 1,0 4,6 12,9 10,2 384,1 3 48 100 1,54 42,2 180 9,61 0,81 72,4 9,78 617 4 70 1,49 41,1 124 10,77 0,83 67,6 7,95 604 6 67 56 1,62 21,3 1,1 44 6,3 10,97 0,28 42,7 6,66 619 8 57 1,57 28,4 0,7 115 5,53 0,55 76,5 8,88 633 60,5 79 1,555 33,25 0,75 115,75 425 5,475 9,22 0,125 0,6175 64,8 8,3175 618,25 24,7 32,4 15,2 64,0 176,8 2,1 3,0 0,3 26,7 105,2 2 62 94 1,71 32,1 170 5,3 11,55 1,28 48,1 3,09 390 10 78 1,65 28,7 112 6,4 27,12 1,2 44,6 3,51 415 64,5 86 1,68 30,4 141 5,85 19,335 1,24 46,35 3,3 402,5 3,5 11,3 0,0 2,4 41,0 0,8 11,0 2,5 17,7 14   700 7,8 10,73 92 26,19 689 12 95 1,82 850 21,31 0,87 59,5 6,84 487 13 64 34,6 1,3 750 7,5 26,1 34,4 13,59 413 15 59 52 20,3 9,6 21,55 0,4 0,59 53,6 9,19 423 Éxito del tratamiento CMI Serie Sin HF Con HF 0,5 100 1 40 45 25 ≥2 7

PK/PD de daptomicina en el paciente crítico Aislamientos de Cocos Gram + en SMI 3 CMI50 CMI90 Puntos corte Distribución CMIs   Sensibilidad 1 2 4 8 16 S. aureus <=1 93 7 4,2 S.CN 95  5 E.nterococos <=4 39 33 15 9 3 Éxito del tratamiento Tasa de éxito (%) S. aureus 38 SCN Enterococos 18 <5 % CMI ≥ 2

PK/PD de daptomicina en el paciente crítico 3 Factores relacionados (AUC) Predictores de fracaso del tratamiento: Edad < 70 años (p <0,02) Cr< 0,7 mg/dL (p<0,02) Cumplen No cumplen Significación Edad 74 ±9 62 ± 8 0,037 Creatinina 1,5 ± 0,5 0,7 ± 0,2 0,005 Cl creatinina 48 ± 22 120 ± 57 0,027

PK/PD de daptomicina en el paciente crítico Factores relacionados (CMI) 3 SCN S. aureus CMI 90: 0,5 CMI 90: 0,5 E. faecalis E. faecium CMI 90: 2 CMI 90: 2

PK/PD de daptomicina en el paciente crítico 3 Factores relacionados (CMI) CMI50 CMI90 Puntos corte Distribución CMIs   Sensibilidad 1 2 4 8 16 S. aureus <=1 93 7 4,2 S.CN 95  5 E.nterococos <=4 39 33 15 9 3 CMI elevadas en nuestros pacientes

PK/PD de daptomicina en el paciente crítico 4 Probabilidad de éxito del tratamiento (AUC/ CMI 666 ó 600) CMI 6 mg/Kg 8 mg/Kg 10 mg/Kg 0,5 89-91 96-98 99 1 43-51 64-72 80-85 2 6-9 15-22 29-36 En la población (10000 pacientes) CMI 6 mg/Kg 8 mg/Kg 10 mg/Kg 0,5 99 100 1 53-66 83-90 95-97 2 2-4 13-21 31-43 Sin TDE Simulación con 10000 pacientes

PK/PD de daptomicina en el paciente crítico 4 Probabilidad de éxito del tratamiento (AUC/ CMI 666 ó 600 Pacientes >70 años y/o FRA leve-moderado Pacientes <70 años y/o Cr <1 CMI 6 mg/Kg 8 mg/Kg 10 mg/Kg 0,5 100 1 85-92 98-99 2 6-13 32-47 63-77 CMI 6 mg/Kg 8 mg/Kg 10 mg/Kg 0,5 99 100 1 29-44 71-84 93-97 2 0-1 1-4 10-19 Simulación con 10000 pacientes * Exclusión de 1 paciente mal dosificado (FRA grave)

PK/PD de daptomicina en el paciente crítico 5 Probabilidad de éxito del tratamiento (AUC/ CMI 666 ó 600) Pacientes >70 años y/o FRA leve-moderado Pacientes <70 años y/o Cr <1 CMI 6 mg/Kg 8 mg/Kg 10 mg/Kg 0,5 100 1 85-92 98-99 2 6-13 32-47 63-77 CMI 6 mg/Kg 8 mg/Kg 10 mg/Kg 0,5 99 100 1 29-44 71-84 93-97 2 0-1 1-4 10-19 Probabilidad Cmin>25 mg/L 10 29 50 Probabilidad Cmin>25 mg/L 7 16 27 Simulación con 10000 pacientes

PK/PD de daptomicina en el paciente crítico 1 Características de los pacientes incluidos en el estudio ID Sexo Edad Peso Dosis Dosis index  Tau Vz Vz Index Cl Dosis TDE S ClEC ClR CLEC % Cmax Cmin AUC 14 Hombre 72 90 700 7,8 48 10,73 0,1 0,51 2,1 0,22 0,462 90,59 92 26,19 689 12 57 95 850 8,9 21,31 0,2 0,87 1,8 0,18 0,324 37,24 59,5 6,84 487 13 64 100 750 7,5 24 26,1 0,3 1,82 2,65 0,477 56 26,21 34,4 13,59 413 15 Mujer 59 52 500 9,6  48 21,55 0,4 0,59 1,65 0,28 78,31 53,6 9,19 423 Media 63,0 84,3 8,5   19,9 0,9 58,1 59,9 14,0 503,0 DE 6,7 21,9 147 1,0 6,5 0,6 0,0 31,2 23,9 8,6 128,3

PK/PD de daptomicina en el paciente crítico 3 Éxito del tratamiento CMI Serie Sin HF Con HF 0,5 100 1 40 45 25 ≥2 7

PK/PD de daptomicina en el paciente crítico 4 Probabilidad de éxito del tratamiento (AUC/ CMI 666 ó 600) TDE CMI 24h 36h 48h 6 8 10 0,5 89-92 97-98 99-100 72-76 94-97 38-47 63-71 79-85 1 80-85 18-24 57-66 3-6 11-17 24-32 2 12-17 24-31 9-13 0-1 1-2 Simulación con 10000 pacientes

PK/PD de daptomicina en el paciente crítico 5 Probabilidad de éxito del tratamiento (AUC/ CMI 666 ó 600) TDE CMI 24h 36h 48h 6 8 10 0,5 89-92 97-98 99-100 72-76 94-97 38-47 63-71 79-85 1 80-85 18-24 57-66 3-6 11-17 24-32 2 12-17 24-31 9-13 0-1 1-2 Probabilidad Cmin>25 mg/L 19 34 46 5 13 <1 3 Simulación con 10000 pacientes

PK/PD de daptomicina en el paciente crítico Conclusiones En nuestra serie la dosis pautada fue insuficiente para conseguir el objetivo PK/PD en el 60% de los pacientes Más acusado en pacientes con hemofiltración Los factores relacionados con el éxito/fracaso del tratamiento: CMI mayores en pacientes críticos Función renal Edad La administración de dosis mayores incrementaría las posibilidades de cumplir el objetivo PK/PD Dosis mayores no se asocian a niveles séricos valle (Cmin) relacionados con mayor riesgo de toxicidad Dosis más elevadas en pacientes jóvenes y/o bajos niveles de creatinina sérica

PK/PD de daptomicina en el paciente crítico Conclusiones En TDE: No está claro el régimen de dosificación que optimice eficacia clínica con mínima toxicidad. Aunque la eliminación de daptomicina por TDE es relativamente baja ésta se vuelve significativa en situación de anuria (79% eliminación por filtración glomerular) Dosis mayores que en FRA?? En presencia de función renal residual, el aclaramiento total puede acercarse al de pacientes sin FRA Administración cada 24?

PK/PD de daptomicina en el paciente crítico Limitaciones Número reducido de pacientes Aclaramiento calculado por fórmula y no medido Heterogeneidad en pacientes con hemofiltración No poder analizar el impacto clínico por ser terapias empíricas en la mayoría de los casos Éxito infraestimado por no tener diluciones por debajo de 1mg/L.

PK/PD de daptomicina en el paciente crítico Nos preguntamos… ¿Sería recomendable usar dosis más elevadas en pacientes críticos jóvenes y/o con niveles bajos de creatinina sérica? Calcular de forma sistemática Clcr para ajuste de antibióticos con filtración glomerular significativa ¿Deberíamos interpretar el antibiograma con más cautela? Antibioterapia adecuada (sensible) vs antibioterapia óptima (régimen dosificación) ¿Cuál es el papel de la daptomicina para el tratamiento de infecciones en los que se sospeche microorganismos con CMI ≥ 2?.

¡¡Muchas gracias por vuestra atención!! PK/PD de daptomicina en el paciente crítico ¡¡Muchas gracias por vuestra atención!! helenabarrasa@gmail.com.