Jesús Rodríguez Baño Unidad Clínica de Enf. Infecciosas y Microbiología Hospital Universitario Virgen Macarena Departamento de Medicina. Universidad de.

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1 Jesús Rodríguez Baño Unidad Clínica de Enf. Infecciosas y Microbiología Hospital Universitario Virgen Macarena Departamento de Medicina. Universidad de Sevilla Interpretación farmacodinámia del antibiograma. Simulaciones de Monte Carlo

2 Distribución de aislados “wild-type” Puntos de corte indicativos de marcadores de resistencia PK/PD –Estudios in vitro –Modelos animales –Estudios clínicos –Estimación de la probabilidad de alcanzar el objetivo Estudios pronósticos clínicos Combinación En función de la localización de la infección

3 Rex, Pfaller. CID 2002

4 La regla 90-60?? –Sensibles  90-95% respuesta –Resistente  60% respuesta Rex, Pfaller. CID 2002

5 Impacto del tratamiento antibiótico ¿Mortalidad en pacientes con bacteriemia no tratada? ¿Mortalidad en pacientes con bacteriemia, tratados desde el primer minuto con un antibiótico activo, a dosis adecuada?

6 Impacto del tratamiento antibiótico ¿Mortalidad en pacientes con bacteriemia no tratada? –No es el 100% ¿Mortalidad en pacientes con bacteriemia, tratados desde el primer minuto con un antibiótico activo, a dosis adecuada? –No es el 0%

7 Antimicrob Agents Chemother 2012 14-day mortality Definitive adequate, early vs, late: 13.5% vs 29.9% (p=0.009)

8 Antimicrob Agents Chemother 2012

9 Factores que influyen en el pronóstico de infecciones graves Huésped Patógeno Tratamiento

10 Factores que influyen en el pronóstico de infecciones graves Huésped Patógeno Tratamiento Edad Enfermedades de base Respuesta inmune Virulencia Resistancia Inóculo Actividad intrínseca Precoz Tratamiento de soporte

11 Factores que influyen en el pronóstico de infecciones graves Huésped Patógeno Tratamiento Origen de infección SRIS PK PD

12 Concentración Tiempo C min t 1/2 C max t max ABC Farmacocinética Farmacocinética CIM Farmacodinamia

13 Craig WA. Clin Infect Dis 1998; 26:1-12 Cefotaxima y K. pneumoniae Neumonía en el ratón neutropénico

14 Quinolonas y mortalidad en modelo animal (neumonía BGN)

15 Concentración Tiempo t 1/2 C max Indices PK/PD: predicción de eficacia CMI ABC/CIM Cmax/CIM %T exposición>CIM AminoglicósidosQuinolonas Tetraciclinas Glicopétidos Fluorquinolonas Linezolid Macrólidos Beta-lactámicos

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19 Concentración Tiempo t 1/2 C max Indices PK/PD: predicción de eficacia CMI ABC/CIM Cmax/CIM %T exposición>CIM

20 Concentración Tiempo t 1/2 C max Indices PK/PD: predicción de eficacia Cambio en función de CIM CMI ABC/CIM Cmax/CIM %T exposición>CIM

21 Concentración Tiempo t 1/2 C max Indices PK/PD: predicción de eficacia Cambio en función de CIM CMI ABC/CIM Cmax/CIM %T exposición>CIM

22 Concentración Tiempo t 1/2 C max Indices PK/PD: predicción de eficacia Cambio en función de CIM CMI ABC/CIM Cmax/CIM %T exposición>CIM

23 Concentración Tiempo Indices PK/PD: predicción de eficacia Modificación por dosificación CMI

24 Concentración Tiempo Indices PK/PD: predicción de eficacia Modificación por dosificación CMI

25 Concentración Tiempo Indices PK/PD: predicción de eficacia Modificación por dosificación CMI

26 Concentración Tiempo Indices PK/PD: predicción de eficacia Modificación por dosificación CMI

27 Concentración Tiempo Indices PK/PD: predicción de eficacia Modificación por dosificación CMI

28 Farmacocinética e infusión intravenosa de doripenem Cirilo et al, J Clin Pharm 2009: 49: 798-806

29 Farmacocinética e infusión intravenosa de doripenem Cirilo et al, J Clin Pharm 2009: 49: 798-806

30 Estudios de dosificación Ensayos clínicos –Distintas dosificaciones –Distintos microorganismos Estudios observacionales Modelos Monte Carlo

31 Modelos animales Objetivo PK/PD predictor de eficacia Datos PK en voluntarios/pacientes Distintas dosificaciones Colección de cepas de referencia

32 Modelos de Monte Carlo Modelos animales Objetivo PK/PD predictor de eficacia Datos PK en voluntarios/pacientes Distintas dosificaciones Colección de cepas de referencia Modelos de Monte Carlo Estimación estadística en miles de personas sobre la probabilidad de alcanzar el OPE con distintas dosificaciones para las cepas de la colección

33 Utilidades Establecimiento de puntos de corte PK/PD Estudio de la dosificación más adecuada Explicación para fracasos con cepas “sensibles”

34 Metlay et al. Emerg Infect Dis 2006; 12: 183-190 Punto de corte PK/PD : La CIM más alta para la que la concentración de fármaco libre conseguida con dosis estándar es suficiente para conseguir el OPE

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39 CID 2011

40 Clin Infect Dis 2012

41 Falagas et al, CID 2013 Meta-analysis, piptazo

42 Paul et al, J Antimicrob Chemother 2010; 65: 1019-1027 Cohort study, colistin (average, 2 M IU/8h) vs comparators Predictors of mortality (multivariate analysis)

43 After 1st dose (3 M IU)After 4th dose (3 M IU/8h) CMS Colistin Plachouras et al. AAC 2009; 53: 3430

44 ...but 8 an hourly regimen appeared most effective in minimyzing emergence of resistance (P. aeruginosa in vitro model) Berge, JAC 2008; 61: 636

45 CID 2012 Loading dose: 9 M Later: 4,5 M/12h N=28 Bacteremia 64%, VAP 35% Septic shock 43% A. baumannii 46%, Klebsiella 46%, P. aeruginosa 7% Clinical cure 82% Acute kidney insufficiency 18% (reversible)

46 ¿Por qué no se aprecia la importancia de PK/PD en muchos ensayos clínicos? Problema del diseño: inclusión de pacientes por síndrome –Sesgos de clasificación no diferenciales: acción sistema inmune, inclusión de procesos no infecciosos, etc –Menor posibilidad de demostrar diferencias Baja frecuencia de cepas con sensibilidad disminuida / microorganismos problema –Baja probabilidad de que haya un número significativo de fracasos con dosificación inadecuada –Escasa validez externa

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49 ¿Como investigar el impacto del PK/PD en el pronóstico? Relación parámetros PK/PD-pronóstico: No es posible asignar aleatoriamente la CMI del microorganismo –Estudios observacionales (ej: Bacteriemia MIC) Comparación de distintas pautas de administración y del impacto del TDM –Ensayos aleatorizados –Estudios observacionales

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