Farmacología de la hemostasia , la coagulación y la fibrinólisis

Farmacología de la función plaquetaria

Función hemostática de las plaquetas La plaquetas cumplen diversas funciones biológicas, entre las que se destaca su capacidad para iniciar la reparación de las lesiones vasculares internas y para iniciar y participar en el proceso de la coagulación.

Para ello las plaquetas desarrollan en mayor o menor grado los siguientes procesos: Adhesión a una superficie. Agregación entre si. Liberación de productos endógenos. Iniciación y participación en la activación de la trombina.

Regulación de la actividad plaquetaria Los iones Ca desempeñan un papel primordial en la facilitación de los procesos de activación agregación y secreción plaquetaria. Tanto el sistema Ca-calmodulina como la proteína quinasa C activada por el diacilgricerol, son responsables de la movilización de los gránulos plaquetarios. El TXA2 intraplaquetario, posee una gran capacidad de amplificar la movilización intracelular de Ca.

Fármacos antiplaquetarios

Eficacia general y clasificación de los antiplaquetarios Se clasifican en: 1-Fármacos que interfieren en la vía del acido araquidónico: Por inhibición de la ciclooxigenasa: AAS, Sulfinpirazona, Triflusal, Flurbiprofeno, Indobufeno b) Por inhibición de la tromboxano sintasa c) Por bloqueo de receptores de PGH2/TXA2: Vapiprost, Ifetroban d) Por mecanismos duales: ridogrel, picotamida

2-Interferencia de la función del complejo GP IIb/IIIa: Por inhibición de mecanismo dependiente de ADP: Ticlopidina Clopidogrel b) Antagonistas del complejo: I. Anticuerpos monoclonales de naturaleza quimérica: abciximab II. Péptidos naturales que impiden la fijación de proteínas: desintegrinas III. Péptidos sintéticos que contienen la secuencia GRD e inhibidores no peptídicos: tirofibán y eptifibatida.

3- Modulación del mecanismo relacionados con el AMPc y el GMPc: Por modulación de las ciclasas: Prostaciclinas (PGI 2) Iloprost b) Por inhibición de la fosfodiesterasa: Dipiridamol

Acido Acetil Salicílico Dosis pequeñas de AAS inhiben en forma eficaz y en mayor grado el TXA2. La inhibición del TXA2 producida por una dosis llega a durar varios días. Aunque la dosis optima no esta definitivamente establecida, se acepta que dosis bajas son mas recomendables que las superiores a 325 mg/día. Si hay resistencia se utilizan dosis superiores a 500 mg La inhibición de la síntesis del TXA2 solo suprime uno de los mecanismos de la agregación, pero respeta otras vías que puede mantener su actividad plena.

Ticlopidina y Clopidogrel Son derivados tienopiridinicos, que poseen una actividad antiagregante de amplio espectro. El clopidogrel es 40 veces mas activo, tiene una acción mas prolongada y es mejor tolerado que la ticlopidina.

Propiedades farmacológicas y mecanismos de acción. Antagonizan de forma poderosa, selectiva y no competitiva la agregación plaquetaria provocada por ADP. Todas las acciones que directa e indirectamente utilicen el ADP para provocar la agregación de las plaquetas serán inhibidas por estos compuestos. Suprimen también la acción inhibidora del ADP sobre la actividad antiagregante del AMPc. Por lo que en definitiva incrementan los efectos de los mecanismos que utilizan aumento de AMPc. No afectan en cambio la adhesión plaqueta-colágeno, ni los procesos de la coagulación o fibrinólisis.

La acción máxima de la ticlopidina se aprecia a los 3 a 5 días de administración oral, y su máximo efecto a las 5 o 6 días y perdura por 3 a 4 días. El clopidogrel la inhibición tarda de 4 a 7 días en alcanzarse y perdura 5 a 7 días.

Farmacocinética Buena absorción oral: 80% Solo el 1% se elimina por orina en la forma original. 95% de UP. Semivida: 30 a 50 horas. No atraviesa la BHE, pero posiblemente pasa la leche. Metabolización hepática.

Reacciones adversas Las mas frecuentes son de localización gastrointestinales. Puede provocar reacciones dérmicas. Las reacciones mas graves son hematológicas: neutropenia, anemia aplásica, trombocitopenia.

Antagonistas del complejo GP IIb/IIIa Dada la importancia de este complejo en la agregación plaquetaria, su bloqueo directo constituye una buena estrategia de acción antiagregante. En la actualidad se dispone de tres fármacos que ya han demostrado eficacia clínica: el abciximab, tirofibán y eptifibatida.

El abciximab es un anticuerpo monoclonal hibrido producido por recombinación genética. El tirofibán es un antagonista sintético no peptídico, siempre se debe combinar con la heparina. La eptifibatida es un péptido cíclico de pequeño tamaño, cuya estructura química fue desarrollada para que se asemejara a la de la barbourina.

Farmacocinética Los 3 fármacos son administrados por IV en asociación con heparina en pacientes con patologías coronarias

Otros fármacos antiplaquetarios Dipiridamol es un compuesto piridopirimidico Tiene un efecto inhibidor moderado sobre la agregación plaquetaria provocada por ADP y reduce la fase de liberación. Tiene buena absorción oral, pero se elimina con rapidez. Pueden producir cefalea, diarrea y palpitaciones.

Acciones terapéuticas Es preciso afirmar que los antiagregantes no ofrecen respuestas contundentes a los problemas. Pero poseen un valor profiláctico cada vez mejor definido en determinadas situaciones patológicas.

Farmacología de la coagulación

Sistemas de la coagulación La coagulación de la sangre se caracteriza por una cascada de reacciones proteolíticas cuya finalidad es convertir el fibrinógeno, proteína soluble del plasma, en fibrina insoluble capaz de envolver el trombo plaquetario . Proceso regulado por anticoagulantes orales y su alteración puede ocasionar fenómenos hemorrágicos o trombóticos

Heparina La molécula de heparina pertenece a la familia de los glucosaminoglucanos ,que son conjunto de voluminosas moléculas glucoproteicas presentes en el tejido conjuntivo. Principales glucosaminoglucanos son: La heparina, el ácido hialurónico, el condroitín sulfato, queratán sulfato y heparán sulfato.

Heparina La heparina natural se encuentra en células cebadas y abundan en particular en el hígado, el pulmón e y el intestino. La heparina no fraccionada (HNF) se obtiene y purifica del intestino de cerdo y de buey. Ambas presentan similar actividad.

Mecanismo de acción anticoagulante La acción fundamental de la heparina como anticoagulante consiste en unirse a la antitrombina III (AT III) y provocar en ella un cambio conformaciónal con lo cual inactiva varias enzimas de la coagulación principalmente, la trombina y los factores Xa y IXa.

Características farmacocinéticas Heparina no Fraccionada No se absorbe por la mucosa gastrointestinal, la vía de elección son la SC y la IV. La biodisponibilidad es menor a bajas concentraciones. La semivida es de 30 min. a 2 horas según la vía y la dosis administrada.

Características farmacocinéticas Ninguna heparina atraviesa la barrera placentaria por lo que es el tratamiento de elección durante el embarazo . El factor que mas modifica a las heparinas es la insuficiencia renal

Reacciones adversas Heparina no fraccionada La mas frecuente e importante es la hemorragia. El riesgo de que aparezca depende de varios factores : Dosis de heparina y respuesta anticoagulante del paciente. Vía de administración. Condición clínica del paciente. Uso concomitante de antiplaquetarios o fibrinolíticos.

Reacciones adversas La heparina puede producir trombopenia en forma leve La osteoporosis puede aparecer en tratamiento prolongado Son pocos frecuentes las lesiones dermicas , urticariles , etc. Así como reacciones de hipersensibilidad

Dosificación Heparina no fraccionada Es el anticoagulante de elección, utilizado por via IV, cuando se necesita efecto rápido. La sal sódica se utiliza en perfusión IV y la cálcica en administración SC. Se utiliza para el Tratamiento de la enfermedad tromboembólica por via IV.

Dosificación Heparinas de bajo Peso Molecular (Enoxaparina, Tedelparina, Nadroparina, Logiparina) Se utilizan para profilaxis de la enfermedad tromboembólica por vía SC; en el tratamiento de la trombosis venosa profunda y tromboembolia pulmonar. En patología coronaria, para tratamiento de la angina inestable; también puede utilizarse en el ictus isquemico.

Anticoagulantes Orales. Origen y estructura química. Proveniente del trébol dulce que contiene dicumarol relacionado también con la vitamina K

En la actualidad existen los siguientes grupos: a) Derivados de la 4-hidroxicumarina: dicumarol, acenocumarol o dicumalona, warfarina, ciclocumarol, fenprocumón y biscumacetato. b) Derivados de indán-1,3-diona; fenindiona, difenadiona y anisindiona

Mecanismo de la acción anticoagulante A diferencia de la heparina, la acción anticoagulante sólo se produce in vivo, requiriendo un período de latencia que oscila entre 12 y 24 horas. Su mecanismo fundamental es alterar la acción de la vitamina K, elemento esencial para terminar de sintetizar en el hígado cuatro proenzimas factores de la coagulación: II, VII, IX y X.

Características farmacocinéticas Todos se absorben bien por via oral, el acenocumarol de 1 a 3 horas, la warfanina de 3 a 9 horas. Se unen intensamente a proteinas 95%,atraviesan la B. Placentaria y estan presentes en la leche. Se eliminan por metabolizacion. Además, existen múltiples factores endógenos (fisiológicos y patológicos) y exógenos (dieta y otros fármacos) que, al modificar los procesos farmacocinéticos y farmacodinámicos de los anticoagulantes orales, alteran la coagulación

Este retraso se debe a dos factores: a) al tiempo necesario para que se alcancen los niveles estables, de acuerdo con su semivida, y b) al tiempo que debe transcurrir hasta que se agoten los factores de coagulación, cuyas semividas son de 6 horas para el factor VII, 24 horas para el factor IX, 40 horas para el factor X y 60 horas para el factor II.

INICIO DE ACCION Y DURACION Valorando los anticoagulantes orales : Inicio Duracion Biscumacetato 12 hs 2 dias Warfarina 18 hs 4 dias Acenocumarol “ “ Dicumarol 24 hs 6 dias

Existe una buena correlación entre dosis y nivel plasmático, y entre nivel y respuesta anticoagulante en individuos normales, pero cuando la terapéutica se prolonga durante mucho tiempo —lo que ocurre con frecuencia— aparecen variaciones en la respuesta a una misma dosis, lo que origina problemas prácticos y verdaderos dolores de cabeza tanto para el medico como para el paciente.

La warfarina es la mas estudiada Puede estar afectada por : Tiempo de tto. con anticoagulantes Dieta de vit. K Problemas de absorción Interaccion con otros farmacos Otros factores

Cualquier sustancia es peligrosa si altera: La Captacion o el metabolismo del anticoagulante oral o vit. K Sintesis o funcion en la hemostasia

Otros factores Colestiramina Hipoproteinemia Aumento del metabolismo de ACO Agravantes de las hemorragias Disminucion de la flora intestinal

Reacciones adversas La principal es la hemorragia, en forma visible u oculta. Cuando el tiempo de protrombina es normal, la hemorragia puede deberse a un traumatismo o ulceración previa, y suele ser más abundante.

Los episodios puden ser : Toxicidad Los episodios puden ser : Daño irreversible Hemorragia interna Otros efectos : en el embarazao , gastro intestinales , piel (rara) pigmentacion , en el feto, urticaria , dermatitis, fiebre .

Aplicación terapeutica de los ACO Trombosis venosa profunda Embolia pulmonar Profilaxis de trombosis venosa en cirugia de alto riesgo Prótesis cardiacas IAM (prevenir embolia sistémica)

Otros anticoagulantes orales Dicumarol : el primero en aislarse de los anticoagulantes orales , fue tambien el primero en usarse en la clinica. Fenprocumón y acenocumarol :prescriptos en Europa Derivados de la indandiona . Raticidas.

NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES Dabigatran. Rivaroxaban. Apixaban.

El Anticoagulante Ideal Administración oral Una vez al día Alta eficacia Cinética y dosis respuesta predecibles Baja tasa de eventos hemorrágicos No necesidad de monitorización rutinaria Amplia ventana terapéutica No necesidad de ajuste de dosis Poca interacción con alimentos y medicamentos Baja e inespecífica unión a proteínas plasmáticas Inhibición de factores libres y unidos a coágulo Disponibilidad de antidoto

Mecanismo de acción de los nuevos fármacos Factor VIIa Factor IXa Factor IX Factor IXa Factor Tisular Factor VIIIa Fosfolípidos Fosfolípidos Ca 2+ Ca 2+ Factor X Inhibidores indirectos Xa Inhibidores directos Xa - Fondaparinux - Idraparinux Factor Xa - Rivaroxaban - Apixaban etc. Complejo protrombinasa Fosfolípidos Factor Va – Factor Xa Ca 2+ Actividad de la Trombina Protrombina Trombina Dabigatran Fibrinogeno Fibrina

DABIGATRAN Inhibidor directo de la trombina disponible por vía oral. La absorción del profármaco dabigatran etexilato y su conversión a dabigatran es rápida (concentraciones máximas de 4-6 h tras cirugía y 2 h posteriormente) y, pese a la baja biodisponibilidad oral, presenta escasa variabilidad entre individuos. Inhibe específica y reversiblemente la trombina, la enzima llave de la cascada de la coagulación.

La excreción es mayoritariamente renal (lo que condiciona su dosifi cación en pacientes ancianos y con insufi ciencia renal), y no sufre metabolismo hepático por el sistema del citocromo P450, por lo que presenta un perfi l de fármaco sin grandes problemas de interacción con otros medicamentos.

RIVAROXABAN Anticoagulante oral inhibidor directo del factor Xa (FXa) disponible. Produce una inhibición reversible y predecible de la actividad del FXa con capacidad de inhibir el FXa ligado al coágulo. Tiene rápida absorción, con elevadas biodisponibilidad y unión a proteínas plasmáticas y semivida de eliminación de, aproximadamente, 8 h.

La eliminación es de tipo dual, renal (mayoritaria) y biliar La eliminación es de tipo dual, renal (mayoritaria) y biliar. Aunque ha demostrado tener un potencial moderado de interacción con inhibidores fuertes del citocromo P450-A4, no parece inhibir ni inducir ninguna enzima P450

Hemorragia Gastrointestinal Dabigatran y Rivaroxaban se han asociado con riesgo significativamente elevado de hemorragia gastrointestinal por lo que la utilización de estos fármacos debería desaconsejarse en ptes con angiodisplasia, enfermedad inflamatoria del intestino, diverticulosis y en pacientes con antecedentes de hemorragia digestiva

Interacciones farmacológicas de Dabigatran Mecanismo Droga ∆ exposición, % Inhibición P-gp Ketoconazol (CI) 150 Quinidina 53 Amiodarona 60 Verapamilo ≈ 50 Inducción P-gp Rifampicina -67 Hierba de San Juan ND Inhibición CYP3A4 Inducción CYP3A4 Adaptado de: Jungbauer L, Dobias C, Stollberger C,Weidinger F. The frequency of prescription of P-glycoproteinaffecting drugs in atrial fibrillation. J Thromb Haemost. 2010;8:2069-2070.

Interacciones farmacológicas de Rivaroxaban Mecanismo Droga ∆ exposición, % Inhibición P-gp Ketoconazol (CI) 160 Inducción P-gp Rifampicina -50 Hierba de San Juan ND Inhibición CYP3A4 Ketoconazol Claritromicina 50 Ritonavir Inducción CYP3A4 Adaptado de: Jungbauer L, Dobias C, Stollberger C,Weidinge F. The frequency of prescription of P-glycoproteinaffecting drugs in atrial fibrillation. J Thromb Haemost. 2010;8:2069-2070.

DABIGATRAN en prevención del TEP en COT Artroplastia de rodilla: 220 mg una vez al día. El tratamiento debe iniciarse por vía oral dentro de las 1-4 horas posteriores a la realización de la cirugía con una única cápsula y debe continuarse posteriormente con 2 cápsulas una vez al día durante 10 días en total Artroplastia de cadera: 220 mg una vez al día. El tratamiento debe iniciarse por vía oral dentro de las 1-4 horas posteriores a la realización de la cirugía con una única cápsula y debe continuarse posteriormente con 2 cápsulas una vez al día durante 28-35 días en total.

RIVAROXABAN en prevención del TEP en COT Profilaxis de DVT después de cirugía de reemplazo de cadera o rodilla: 10 mg por vía oral, una vez al día, con o sin alimentos

Conversión de Cumarínico a Dabigatran o Rivaroxaban Debe suspenderse el cumarínico e iniciarse Dabigatran o Rivaroxaban tan pronto como el INR sea menor a 2

Conversión de Dabigatran o Rivaroxaban a Cumarínico Clearence de Creatinina (mL/min) Dabigatran: día de comienzo con warfarina Rivaroxaban: día de comienzo con warfarina >50 Día – 3 Día – 4 31-50 Día – 2 15-30 Día – 1 Dabigatran y Rivaroxaban se suspenden el día 0. Rivaroxaban tiene un solapamiento más largo con Warfarina por su vida media más corta que Dabigatran.

Conclusiones LOS NUEVOS ACO REUNEN MUCHAS DE LAS CARACTERÍSTICAS DE UN ANTICOAGULANTE IDEAL LA CARENCIA DE ANTIDOTO ESPECÍFICO Y EL COSTO ELEVADO SON LAS PRINCIPALES DESVENTAJAS SON FÁRMACOS EFICACES Y SEGUROS

FARMACOLOGÍA DE LA FIBRINÓLISIS

Mecanismo de Fibrinólisis El sistema enzimático fibrinolítico es complementario del sistema de la coagulación y funciona como mecanismo que equilibra la formación y deposición de fibrina en los sistemas vascular y extravascular La fibrinólisis se produce por el ataque enzimático de una serina proteasa, la plasmina, sobre la fibrina recién formada, pero la plasmina se encuentra normalmente en forma de precursor inactivo: el plasminógeno. El plasminógeno puede ser activado por diversos activadores, algu­ nos de los cuales se encuentran previamente como proactivadores: a) extrínsecos o tisulares presentes en el endotelio vascular y en muchos otros tejidos b) intrínsecos en la sangre, activados por el sistema de contacto que activa la calicreína y el factor XII c) exógenos del tipo de la uroquinasa y la estreptoquinasa.

Fármacos Fibrinolíticos Activadores de la Fibrinólisis Son compuestos que tienen la capacidad de favorecer el mecanismo de la fibrinólisis mediante la activación del plasminógeno a) Estreptoquinasa, anistreplasa y estafiloquinasa b) Uroquinasa y derivados c) Activador tisular del plasminógeno o aIteplasa (tPA).

Mecanismo de acción Los actuales compuestos trombolíticos actúan directa o indirectamente como elementos activadores del plasminógeno. Todos ellos poseen características propias que afectan la velocidad y la especificidad de la reacción, pero en definitiva terminan por provocar la rotura peptídica del plasminógeno, produciendo así su transformación a plasmina La estreptoquinasa es un activador indirecto. Por sí misma carece de actividad proteolítica, pero se combina con el plasminógeno en proporción 1:1 para formar un complejo activador, este complejo estreptoquinasa-plasminógeno queda libre el centro activo hidrolítico de serina, el cual hidroliza el resto de plasminógeno a la altura de los enlaces arginina-valina, convirtiéndolo en plasmina.

Mecanismo de acción La uroquinasa es una proteasa que actúa como un activador directo del plasminógeno, hidroliza la cadena única del plasminógeno convirtiéndolo en las dos cadenas propias de la plasmina, dejando libre su acción fibrinolílica El tPA activa el plasminógeno mediante su sitio activo de tipo serina que se encuentra en la cadena ligera.

Características farmacocinéticas Todos estos compuestos fibrinolíticos deben administrarse por vía parenteral, intravenosa o intraarterial y existen diferentes formas de utilizado en función de la indicacion. La estretoquinasa es aclarada del plasma en dos fases: la primera tiene una semivida de 18 min y la segunda tiene una semivida de 80 min La uroquinasa alcanza su máximo poder fibrinolítico a las 2 horas de infusión y tiene una semivida de 10-20 min, siendo parcialmente excreta da por la orina. La actividad de la anistreplasa depende de la velocidad con que es desacilada siendo la semivida de desacilación de 105 min. La alteplasa tiene una tl/2a de 4 min y t1/2b de 30 mino Esta brevedad de su acción se debe al rápido aclaramiento hepático y obliga a administrada en infusión IV.

Reacciones adversas Las más frecuentes son las complicaciones hemorrágicas que pueden ocurrir en las primeras 24hs o a lo largo de 1-2 semanas siguientes de la administración La estreptoquinasa y la anistreplasa pueden producir reacciones alérgicas Estreptoquinasa produce intensa hipotensión, si se administra muy rapidamente Pueden producir hipertermia Arritmia transitoria

Contraindicaciones del uso de fibrinolíticos Absolutas Neurocirugía reciente, traumatismo craneal o hemorragia del SNC Aneurisma intracraneal Ictus en los últimos 6 meses Hemorragia interna reciente o activa Hipertensión no controlada Relativas Cirugía o biopsia de un órgano en las 2 semanas previas Traumatismo grave reciente Punción reciente en vasos mayores no compresibles Endocarditis infecciosa Embarazo o parto reciente Trastornos de la hemostasia

Fármacos inhibidores de la Fibrinólisis Son sustancias que poseen especial afinidad por la molécula del plasminógeno, a la que se une y la inactiva y son: Derivados de aminoacidos: el ácido tranexamico, el ácido e-aminocaproico, el ácido p-aminometilbenzoico Polipeptido natural: Aprotinina

Ácido tranexámico y ácido E-aminocaproico El ácido E-aminocaproico o ácido 6-aminohexanoico fue diseñado como derivado de la lisina, dada la importancia de este aminoácido en el proceso de la hidrólisis activadora del plasminógeno. El ácido tranexámico es unas 6-10 veces más potente que el ácido E-aminocaproico Forman un complejo reversible con el plasminógeno a la altura del sitio en que esta proenzima se ha de fijar a la lisina, provocándole un cambio conformacional Se absorben bien por VO, alcanzándose los niveles máximos alrededor de las 2 horas. Las semividas son de 80 min para el ácido tranexámico y 1,5-2 horas para el ac. E-aminocaproico. Se metabolizan en muy escasa cantidad, eliminándose en su mayor parte por orina de forma activa, donde alcanzan altas concentraciones. El ác. tranexámico difunde con facilidad a los tejidos, apareciendo en el semen, el líquido sinovial y el tejido fetal

Ácido tranexámico y ácido E-aminocaproico a) Prevención de hemorragias posquirúrgicas y postraumáticas. b) En relación con las recidivas hemorrágicas tras una hemorragia subaracnoidea c) Es útil en las hemorragias intensas, por tratamiento trombolítico

Aprotinina Es un polipéptido natural de 58 aminoácidos que inhibe diversas serinas proteasas, como la tripsina, la plasmina y la calicreína, previa formación de un complejo entre ambos compuestos. Su unión a la plasmina es reversible y lo hace incluso si la plasmina se encuentra previamente asociada a la estreptoquinasa. Debe administrarse por vía IV: tiene una semivida de 2 horas y es metabolizada principalmente en el riñón. No atraviesa la barrera hematoencefálica y lo hace difícilmente al feto. En ocasiones produce reacciones de hipersensibilidad. Se ha utilizado en el tratamiento de la pancreatitis aguda para inhibir la tripsina, transplante hepatico para corregir la fibrinólisis sistémica, prevenir la recaída tras hemorragia cerebral, shock hemorrágico, puede ayudar en sangrado ligeros crónicos de pacientes con defectos hemostáticos asociados (trombopenias, enfermedad de von Willebrand. etc.),