AEFA FC 2016

INTRODUCCIÓN Cáncer de mama continua siendo una de las neoplasias más frecuentes en mujeres. 35% del total de neos en mujer y casi 50% en menores de 55años. Su incidencia incrementa lentamente pero su mortalidad ↓ gracias a los avances en tto, prevención y diagnóstico.

INTRODUCCIÓN El tto inicial de cáncer loco-regional incluye cirugía y/o radioterapia. Actualmente se acompaña de tto quimioterápico u hormonoterápico neo-adyuvante antes de la cirugía. Tto adyuvante suele ser a pac con ganglios axilares afectados o con otros fac de riesgo. A pesar de los avances hay recidivas o metástasis cuyo tto incluye radio, quimio, hormonoterapia y agentes contra proteínas diana como Trastuzumab (Herceptin®), Lapatinib o Bevacizumab.

MARCADORES TUMORALES EN CÁNCER DE MAMA Son numerosos los MT estudiados en cáncer de mama. Los más recomendados son: CEA + CA 15.3 Otros ag mucínico relac con el gen MUC-1: - Ag carbohidrato 549 (CA-549) - Ag mucínico asociado al cáncer (MCA) - Ag carbohidratado 27-29 (CA 27-29) - Mucina del cáncer de mama (BCM) Diversos estudios han demostrado que el empleo de más de uno de los Ag mucínicos no aporta información adicional a usar sólo uno de ellos. Oncoproteína HER-2/neu sérica o c-erbB.2.

AG CARCINOEMBRIONARIO (CEA) Glicoproteína de elevado peso molecular. Aumenta en neos epiteliales (pulmón, mama, cabeza-cuello…) Identificada en una metástasis de cáncer colo-rectal Función fisiológica desconocida. Podría estar relac con mec de reconocimiento celular o mec de adhesión (semejanza a las Ig) Familia del CEA: Glicoproteínas similares codificadas por 10 genes localizados en crom 19 VN: < 5ng/ml En 5-10 % fumadores se observan pequeños incrementos (<15 ng/ml) Aumentos en IR, hepatopatía (cirrosis), patología pulmonar (EPOC, neumonía, tuberculosis), enf digestiva (colitis ulcerosa, diverticulitis, enf Crohn, pancreatitis…), quistes ováricos o hipertiroidismo.

AG MUCÍNICOS MAMARIOS Se han descrito diverso Ac monoclonales que reaccionan con proteínas mucínicas de alto PM localizadas en las células neoplásicas mamarias como: Ag carbohidrato CA15.3, BCM, MCA, CA-27-29 y el CA 549. Semejanza estructural Especificidad de órgano Incrementos en cáncer mama y ovario Se desaconseja su empleo simultáneo

AG CARBOHIDRATO CA 15.3 Es el ag mucínico más utilizado Especificidad elevada VN: < 35 U/ml Aumentos en patologías benignas (<100 U/ml): Enf hepato-renales, derrames, enf pulmonares, osteoarticulares, autoinmunes… Anemia megaloblástica incrementos de hasta 10 veces el valor normal. De elección en cáncer de mama xo tb ↑ en neo ovário, tumor endometrial y carcinoma pulmón.

ONCOPROTEÍNA HER-2/neu Oncogen localizado en crom 17 que codifica una proteína transmembrana de la familia del EGFR. Es clave para el crecimiento y la división normal de las células, por lo que su expresión anormal está vinculada a procesos cancerosos. Se ha convertido en un importante marcador y diana de tratamiento oncogénico, especialmente del cáncer de mama.  Se sobreexpresa en aproximadamente 25-30% de las pacientes Asociado a una incrementada actividad biológica del tumor, es decir, una tasa de división acelerada por mayor respuesta de la célula a los niveles normales de factores de crecimiento. Generalmente es indicativo de una evolución desfavorable del cáncer de mama.

HER-2/neu Las pacientes con cáncer de mama que presentan amplificación de HER2/neu presentan generalmente una forma más agresiva de cáncer, además de una mayor resistencia a tratamientos convencionales. Existe por ejemplo una gran probabilidad de resistencia al tratamiento endocrino con tamoxifeno. Sin embargo, son pacientes que responden mejor al tratamiento combinado de quimioterapia con trastuzumab, Ac monoclonal que se dirige contra el dominio extracelular del receptor Her2/neu, aumentando la tasa de supervivencia de las pacientes. Selección de pac con elevada probabilidad de rta a Ac monoclonales como Trastuzumab. Mediante la técnica FISH o hibridación in situ fluorescente se puede determinar el número de copias que posee el paciente a partir de una biopsia de tejido.

HER-2/neu Proteína compuesta de 3 cadenas, la externa (ECD) se libera y puede ser determinada en suero HER-2/neu sérico es un MT con alta especificidad. VN: <15 ng/ml Discretos incrementos en patología benigna (cirrosis o hepatopatía), tumores gástricos, prostáticos o pulmonares. Niveles elevados exclusivos de neo mamaria

LA APLICACIÓN DE LOS MT EN CÁNCER DE MAMA VARÍA SEGÚN LA FASE DE LA ENFERMEDAD

CANCER LOCO-REGIONAL Revisión que incluye publicaciones con más de 100 casos. Sensibilidad del CA 15.3 16-40% y del CEA 9,2-23%. CA 15.3 es el MT más sensible pero un 8,4% de los casos fueron CEA positivo y CA 15.3 negativo, por lo que se aconseja su uso simultáneo. Sensibilidad de HER-2/neu (<15 ng/ml) es menor, entre 3.1 y 31%. Experiencia del Hospital Clínic Bcn: sensibilidad HER-2/neu 9.5% y empleando los tres MT del 34.5%. La utilidad de los MT en esta fase es escasa.

DIAGNÓSTICO PRECOZ DE RECIDIVA A pesar de los avances en diag y tto, entre el 25-30% de pac con axila neg y 50-60% de las axila pos tendrán recidiva o metástasis. Diversos estudios han demostrado que la determinación seriada postoperatoria de CEA y CA 15.3 es útil en la detección precoz de recidiva. Diagnóstico temprano, tto ante menor volumen tumoral, mayor probabilidad de rta pero no se ha demostrado. Uno y otro MT fue el primer signo de recidiva en 56% de las pacientes

DIAGNÓSTICO PRECOZ DE RECIDIVA Ca 15.3 es el de elcción pero el European Group on Tumor markers (EGTM) aconseja la inclusión de CEA para incrementar la detección de recidiva. Experiencia del Hospital Clínic Bcn: Sensib de CEA y CA 15.3 fue de 46 y 54%, ambos 64%. Sensib menor en recidiva loco-regionales (<30%) y elevada en metástasis hepáticas y óseas (65-85%)

DIAGNÓSTICO PRECOZ DE RECIDIVA Especifidad varia según criterios y valor de sospecha: - CEA >5 ng/ml, CA 15.3 >35 UI/ml) falsos positivos, especif 92% - CEA >10 ng/ml, CA 15.3 >60 UI/ml y criterio dinámico (incremento sucesivo >15%) incrementa especif a 99%.

DIAGNÓSTICO PRECOZ DE RECIDIVA A pesar de los datos, tan solo el EGTM y el National cademy of Clinical Biochemistry (NABC) recomiendan el uso de MT para diagnóstico precoz de recidiva. Otras sociedades como European Society of medican Oncology (ESMO), la American Society of Clinical Oncology (ASCO) o la conferencia de Sant Gallen no los recomiendan. No se ha demostrado con un nivel de evidencia alto que el tto precoz mejore la supervivencia o el intervalo libre de enfermedad

PROTOCOLO HOSPITAL CLÍNIC BCN Siempre que se detecte el incremento de un MT, debemos buscar recidiva tumoral pero no debemos olvidar la posibilidad de una segunda neoplasia. CA 15.3  en cáncer de pulmón, ovario o endometrio CEA  en cualquier neoplasia epitelial Incrementos moderados descartar patología benigna (IR, hepatopatía…). Comportamiento en sierra

DIAGNÓSTICO PRECOZ DE RECIDIVA El criterio de sospecha sería 2 incrementos sucesivos y secuenciales, separados al menos 3-4 semanas, por encima de VN y cada uno de ellos un 25% superior al resultado precedente. En muchas ocasiones el incremento de MT precede a la clínica o a las técnicas de imagen. Pocos estudios se han realizado evaluando la utilidad de HER-2/neu en diag precoz de recidivas. En su experiencia incrementa la sensib un 11,2%

PACIENETES CON NEOPLASIA MAMARIA AVANZADA La sensibilidad de los MT en cáncer avanzado es muy superior. Ca 15.3 42-82% y CEA 30-50%. La mayoría de las guías aconsejan determinación de ambos en seguimiento de pac con cáncer de mama metastásico. Diversos autores sugieren la inclusión del Antígeno Polipeptídico tisular (TPA), o CYFRA 21-1 para aumnetar la sensibilidad. En su experiencia  sensib de un 10% añadiendo HER-2/neu.

EVALUACIÓN DE RTA TERAPÉUTICA Uso principal de los MT séricos es evaluar la eficacia de una terapia. Control evolutivo con MT da información precoz a la obtenida con métodos de imagen. Discrepancias en los criterios para considerar que es un cambio significativo. El EGTM considera progresión un aumento del 25% en 1 mes, y un descenso de al menos 50% indica rta. Realizar determinación pre-tanda en quimio ya que tto genera aumentos transitorios “spiking” por la destrucción celular y cada 3 meses en pac con hormonoterapia.

FACTOR PREDICTIVO DE RESPUESTA Factor predictivo: Permite discriminar un grupo de pac con elevada probabilidad de rta a u determinado tto. El HER-2/neu en tejido evaluándolo mediante inmunohistoquímica y confirmando con FISH se emplea como factor predictivo de rta. La sobre-expresión de HER-2/neu se asocia a resistencia a hormonoterapia y a algunas quimios y mayor rta a otras quimios (antraciclinas, paclitaxel, sales de platino o vinorelbina) Trastuzumab (Herceptin®): Ac monoclonal que bloquea la vía de transmisión de la señal de HER2/neu. Pero sólo 15-25 % pac con sobre-expresión responden

FACTOR PREDICTIVO DE RESPUESTA Trastuzumab efecto sinérgico con radio y quimio. Se ha sugerido HER-2/neu sérico como factor predictivo de rta a terapias sustituyendo al estudio tisular. Demostrar correlación entre resultados tisulares y séricos (hay discrepancias). Sensibilidad en suero muy baja en cáncer loco-regional, alta en neoplasia avanzada. Punto de corte >15ng/ml, 25% de falsos positivos, >25ng/ml, 1,5%. Un pac sin sobreexpresión tisular puede tener discretos incrementos por hepatopatías.

Los estudios indican que no es posible sustituir el estudio tisular por HER-2/neu sérico. Estudio tisular tampoco es perfecto, solo 50-60% de pac con sobreexpresión responden al tto, sometiendo a toxicidad al otro 40% sin efectos beneficiosos. Una vía para mejorar los resultados puede ser combinar ambos métodos. La selección de quien debe ser tratado se basaría en el estudio tisular y la valoración de la rta con la determinación dinámica en suero

REQUISITOS ANALÍTICOS EN LA DETERMINACIÓN DE MT Los métodos analíticos de distintas compañías pueden tener correlación pero no dar resultados iguales. El EGMT recomienda si se produce un cambio, indicar junto al resultado el cambio de método y la fecha. Tener especial cuidado en los resultados de pacientes en seguimiento de un tumor. Se sugiere realizar las determinaciones por ambos métodos durante un tiempo (2-3 meses) o cuanto menos repetir la última determinación por ambos para saber si un cambio es debido al método o a la paciente.