Oncogenes. Son los genes que promueven el crecimiento celular autónomo en las células cancerosas. Protoncogenes. Son genes cuyos productos promueven el.

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1 Oncogenes. Son los genes que promueven el crecimiento celular autónomo en las células cancerosas. Protoncogenes. Son genes cuyos productos promueven el crecimiento y la división de la célula, y sus actividades se controlan.

2 Los oncogenes: Se crean por mutaciones en los protooncogenes. Tienen la capacidad para promover el crecimiento celular aún sin señales promotoras del crecimiento normales. Sus productos son llamados oncoproteínas. Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes

3 Oncoproteínas. Se asemejan a los productos normales de los protooncogenes. Están desprovistas de elementos reguladores internos importantes. Su producción en las células transformadas no depende de factores de crecimiento ni de otras señales externas.

4 En condiciones fisiológicas, la proliferación celular puede determinarse fácilmente en los siguientes pasos: La unión de un factor de crecimiento a su receptor específico.

5 Activación transitoria y limitada del receptor de factores de crecimiento. Transmisión de la señal transducida a través del citosol hasta el núcleo mediante mensajeros secundarios.

6 Inducción y activación de factores reguladores nucleares que inician la transcripción del ADN. Entrada y progresión de la célula en el ciclo celular, dando lugar finalmente a la división celular.

7 Protooncogenes, oncogenes y oncoproteínas. Protooncogenes pueden funcionar como: Factores de crecimiento o sus receptores. Transductores de señal. Factores de transcripción o componentes del ciclo celular.

8 Protooncogenes, oncogenes y oncoproteínas. Oncoproteínas cumplen algunas funciones como: Desarrollo tumoral. (dotan a la célula de autosuficiencia en el crecimiento).

9 Factores de crecimiento. Son requeridos por las células normales para su proliferación. Los solubles actúan sobre una célula vecina para estimular la proliferación (acción paracrina). Células cancerosas adquieren capacidad de sintetizarlos y generan un ciclo autocrino.

10 Receptores de factor de crecimiento. Existen oncogenes que pueden codificar los receptores de factor de crecimiento. Las proteínas transmembrana son una clase importante de receptores de factor de crecimiento. En receptores en formas normales ocurre lo siguiente: Activación transitoria de la cinasa. Dimerización del receptor. Fosforilación de sustratos (parte de la cascada de señales). Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes

11 La sobreexpresión de formas normales de los receptores de factor de crecimiento es mucho más frecuente que las mutaciones de los protooncogenes. Hay ocasiones en que el aumento de expresión del receptor deriva: De amplificación genética. No se conoce completamente de dónde deriva. Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes

12 ERBB1. En su forma normal se sobreexpresa hasta en un: 80% de los carcinomas de células escamosas de pulmón. En el 50% o más de los glioblastomas. 80-100% de los tumores de cabeza y cuello.

13 ERBB2 (HER-2). En su forma normal se sobreexpresa hasta en un: 25% de los cánceres de mama y en los adenocarcinomas humanos que se originan en: - Ovario. - Pulmón. - Estómago. - Glándulas salivales. La alteración molecular en ERBB2 es específica de las células cancerosas.

14 Proteínas Transductoras de señal Oncoproteínas Imitan a proteínas Transductoras de señales Se localizan en el interior de la membrana. Reciben señales del exterior y las transmiten al núcleo. Familia RAS

15 Oncogén RAS Existen 3 en el Genoma Humano: HRAS KRAS NRAS 15-20% de los tumores humanos tienen mutaciones en las familias RAS Importante papel en cascada de señales, Factores de crecimiento, dando lugar a Mitosis.

16 Oncogén RAS La frecuencia de estas mutaciones varia en los diferentes tumores, pero en algunos tipos de canceres es muy alta. HRAS Tumores de vejiga KRAS Carcinomas colon, páncreas. NRAS Tumores hematopoyéticos.

17 Alteraciones de la tirosina cinasa sin receptor Mutaciones que desencadenan actividad oncogénica Producen tirosina cinasas no asociadas a receptor Intervienen en las vías de transducción de señales Por ejemplo: translocaciones o reordenamiento cromosomales.

18 Oncogén MYC Gen de respuesta precoz inmediata Genes implicados en la proliferación Su sobreexpresión conduce a daño genómico y acumulación de mutaciones Translocación Cáncer de mama, colon, pulmón, etc.

19 MYC Linfoma de Burkett Cromosoma 8 regulan la expresión de 15% de todos los genes

20 MYC Losgenes relacionados N- MYC y L- MYC están amplificados en los neuroblastomas y en cánceres de células pequeñas del pulmón, respectivamente.

21 Ciclinas y cinasas dependientes de ciclina La progresión ordenada de las células a través de las diferentes fases del ciclo celular está orquestada por cinasas dependientes de ciclina (CDK) Los complejos CDK-ciclina fosforilan proteínas diana cruciales que conducen la célula a través del ciclo celular.

22 Ciclinas y cinasas dependientes de ciclina  CICLINA D se sobre expresa en muchos canceres: - Mama - Esófago - Hígado - Linfomas  Amplificación de CDK4: - Melanomas - Sarcomas - Glioblastomas Contratiempos que afectan la expresión de la ciclina D y CDK4 Constituyen un fenómeno en la transformación neoplasia

23 Los inhibidores de las CDK silencian y ejercen un control negativo en el ciclo celular  Familia CIP/WAF: - p21 (CDKN1A) - P27 (CDKN1B) - P57 (CDKN1C)  Inhibe a las CDK  Familia INK4: - p15 (CDKN2B) - P16 (CDKN2A) - p18 (CDKN2C) - P19 (CDKN2D)  Tiene efectos selectivos sobre la ciclina D/CDK4 y la ciclina D/CDK6. CDKI