REVISIÓN DEL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRÓNICA C Por JOAQUÍN GRANADOS ORTEGA MIR DE MICROBIOLOGÍA HOSPITAL GENERAL DE CASTELLÓN

TRATAMIENTO HEPATITIS C HISTORIA NATURAL VHC: 55-85% hepatitis aguda C → hepatitis crónica C → 5-20% cirrosis en años → 30% enfermedad hepática terminal en 10 años o carcinoma hepatocelular (1-2% / año). VHC: 1ª causa de muerte por Insuf.Hep. y HPC en países desarrollados. 1ª causa de trasplante hepático % hepatitis aguda C → resolución (HCV-RNA Ø): no necesitan tto. Otras consecuencias hepatitis crónica C: Crioglobulinemia Vasculitis Glomerulonefritis Porfiria Cutánea Tarda No demostrados: liquen plano, S.Sjögren, enf.tiroidea autoinmune, linfomas B.

TRATAMIENTO HEPATITIS C FUTURO INFECCIÓN VHC: Incidencia nuevos casos en descenso desde 1980: Descubrimiento agente causal y desarrollo técnica analíticas detección. Introducción material médico desechable. Cambios hábitos en ADVP. Predicciones morbimortalidad en próximos años desalentadoras: Alto índice pacientes con infección VHC desconocida con >20a evolución Mortalidad : 3x sobre actual CONCLUSIÓN: Previsión alto coste económico y consumo recursos sanitarios Necesidad identificar masa pacientes asintomáticos infectados VHC y su tratamiento eficaz antes de evolución a cirrosis y/o HPC.

TRATAMIENTO HEPATITIS C EVALUACIÓN INICIAL: Detectar pacientes infectados VHC: ADVP (incluido experiencias únicas) Riesgo infección VHC: − VIH − Hemofílicos − Hemodializados −  ALT causa desconocida Receptores transfusión, trasplantados antes de Neonatos de madre VHC Personal sanitario con exposición biológica. Parejas sexuales pacientes VHC Serología VHC, CV, genotipo Biopsia hepática: Útil para delimitar subpoblación donde se puede demorar tto a la espera de avances en el tto. Genotipos 2 y 3 (alta eficacia tto) no requieren biopsia hepática.

TRATAMIENTO HEPATITIS C OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO: Prevención complicaciones tardías infección VHC. Erradicación infección: Respuesta virológica sostenida (RVS): ausencia VHC- RNA en suero al final del tto y 6 meses después. RVS: Mejoría lesiones histológicas. Mejoría función hepática incluso en pacientes grado avanzado enfermedad hepática. Reducción nº HPC. Reducción tasa mortalidad hepática.

TRATAMIENTO HEPATITIS C REPASO HISTÓRICO DEL TRATAMIENTO VHC: 1º: IFN α monoterapia 2º: IFN α + RBV Aumento RVS hasta 35-43% (casi 60% sin RVS) t½ 8-10h 3º: Peg-IFN + RBV  t½ y biodisponibilidad Sin pérdida actividad biológica  RVS FÁRMACOS: Peg-IFN: Peg-IFN α-2b: 12kd (Pegasys) Peg-IFN α-2a: 40 kd (Peg-Intron) Administración SC 1/semana RBV (Rebetol): VO 2/día

TRATAMIENTO HEPATITIS C PEG-INTERFERÓN α + RIBAVIRINA: Mayor tasa RVS que otros ttos Tto estandar actual HC por VHC Tasa global RVS: 55% Genotipo 1: 45% Genotipo 2 y 3: 80% Retirar tto a las 12 semanas si: CV no indetectable o ↓ CV < 2 log Duración tto: Genotipo 1: 48 semanas Genotipo 2 y 3: 24 semanas Dosis RBV: Genotipo 1: mg/día Genotipo 2 y 3: 800 mg/día

TRATAMIENTO HEPATITIS C

SELECCIÓN CANDIDATOS AL TRATAMIENTO: ¿Por qué seleccionar población susceptible recibir tto? RAM Tto ineficaz 40% pacientes Tto caro No todo paciente VHC llegará fases avanzadas enfermedad Riesgo progresión a fibrosis avanzada o cirrosis: ALT Ø y fibrosis grado 0: mínimo en 10-15a  ALT y fibrosis grado 0: 5-10%  ALT y fibrosis grado 1: 30-40%

TRATAMIENTO HEPATITIS C SELECCIÓN CANDIDATOS AL TRATAMIENTO: Principales candidatos al tto: Pacientes naïve, CV detectable, fibrosis en biopsia,  ALT permanente o fluctuante Pacientes sin evidencia fibrosis y ALT Ø: No son candidatos al tto salvo: − Ensayos clínicos − Por petición del paciente Pacientes cirrosis compensada: Tasa baja de RVS, pero no contraindica tto. Pacientes antecedentes cirrosis descompensada: Datos insuficientes sobre evidencia del beneficio de tratar. Indicación tto individualizada.

TRATAMIENTO HEPATITIS C

CÓMO MEJORAR EFICACIA DEL TRATAMIENTO:  duración tto o asociar a otros fármacos → fracaso Única medida eficaz:  cumplimiento terapéutico Conocimiento previo del paciente de RAM del tto No modificar dosis fármacos en primeras semanas

TRATAMIENTO HEPATITIS C PROBLEMAS DEL TRATAMIENTO: Anemia por RBV Reducir dosis en saltos 200mg si Hb<10g/dl Suspender tto si Hb<8.5g/dl ó 10 g/dl en cardiópatas Evitar reducción dosis RBV administrando estimuladores eritropoyesis: EPO UI/semana. Neutropenia por IFN 20% casos Se controla reduciendo dosis IFN Trombocitopenia Reducir dosis IFN si plaq < /ml Suspensión tto si plaq < /ml Depresión 20-45% casos Tto AD

TRATAMIENTO HEPATITIS C TRATAMIENTO HEPATITIS CRÓNICA C EN SITUACIONES ESPECIALES NO RESPONDEDORES (NR) Y PACIENTES RECIDIVANTES (PR): NR y PR tras tto IFN en monoterapia → pegIFN + RBV NR y PR tras tto pegIFN + RBV Población en incremento Principalmente genotipo 1,  CV, fibrosis avanzada o cirrosis > riesgo HPC y  mortalidad Mejor pronóstico en PR que NR al tto inicial Actuación: − Mantener tto IFN largo plazo (años o tiempo indefinido) en principio beneficiosa, pero mayoría pacientes abandonan antes de 24 semanas por RAM.

TRATAMIENTO HEPATITIS C COINFECCIÓN VHC Y VIH: 30% pacientes VIH: coinfección VHC Curso más rápido y agresivo hepatopatía VHC > CV > progresión fibrosis Rápida progresión a cirrosis: tasa cirrosis 2-5 veces superior. Insuficiencia hepática: una de las principales causas de muerte en VIH Situación actual: Si TARGA desde inicio de enfermedad: disminuye progresión a cirrosis Instauración TARGA hace que ultimamente historia natural coinfectados VIH/VHC tienda a ser similar a monoinfectados VHC Se necesitan años de estudio para confirmar este hecho.

TRATAMIENTO HEPATITIS C COINFECCIÓN VHC Y VIH: Estudios APRICOT, RIBAVIC, ACTG A5071: Estudian efecto VIH sobre el tto en pacientes VHC PegINF+RBV: tto elección Genotipo 2-3: − mejor tasa RVS como en monoinfectados − Pero se precisan 48s tto Factores predictivos RVS similares a monoinfectados: − Genotipo 2-3, CV< UI/ml Factores predictivos fracaso terapéutico también similares: − Ausencia CV Ø o ↓ <2log CV tras 12 semanas tto

TRATAMIENTO HEPATITIS C COINFECCIÓN VHC Y VIH: Efecto VHC sobre pacientes VIH: Estudios con resultados contradictorios o confusos: − Algunos estudios: coinfección  riesgo evolución a SIDA, > mortalidad, < respuesta tto ARV − Otros estudios: no establecen ninguna relación − Posibles motivos: – Los estudios no siempre tienen en cuenta variables como genotipo VHC, antecedente ADVP y otros tóxicos, edad, …

TRATAMIENTO HEPATITIS C VHC Y TRASPLANTE HEPÁTICO: Reinfección post-trasplante en casi 100% casos Progresión a cirrosis 20-30% en 5-10 años Se recomienda tratar antes del trasplante: Si tiene éxito: se puede prevenir reinfección en 2/3 pacientes Tto es mal tolerado en cirrosis descompensada Tto 4-6 semanas post-trasplante: Baja RVS Se espera mucho de los nuevos ttos en estudio.

TRATAMIENTO HEPATITIS C NUEVOS TRATAMIENTOS: Conocimiento estructura molecular proteínas VHC permite diseñar nuevos fármacos dirigidos hacia locus VHC que codifican enzimas necesarias para su replicación: HCV proteasa HCV polimerasa HCV ribonucleasa Inhibidores HCV proteasa: BILN-2061: − Monoterapia: Reducción CV 2-3 log en pacientes genotipo 1, menos efectivo en genotipo 2-3 − Toxicidad cardíaca VX-950 SCH Inhibidores HCV polimerasa: NM-283 R1626 Se teme aparición de resistencias en terapias combinadas

TRATAMIENTO HEPATITIS C NUEVOS TRATAMIENTOS: Bloqueantes ensamblamiento viral Otros inmunomoduladores (nuevos IFN’s) Análogos RBV no anemizantes Fármacos acción antifibrótica Vacunas anti-VHC …

Joaquín Granados Ortega M.I.R. de Microbiología y Parasitología Hospital General de Castellón Joaquín Granados Ortega M.I.R. de Microbiología y Parasitología Hospital General de Castellón