A T O S INMUNOSUPRESIÓN A LARGO PLAZO EN EL TRASPLANTE CARDIACO María G. Crespo Leiro Servicio de Cardiología. Complejo Hospitalario Juan Canalejo.

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1 A T O S INMUNOSUPRESIÓN A LARGO PLAZO EN EL TRASPLANTE CARDIACO María G. Crespo Leiro Servicio de Cardiología. Complejo Hospitalario Juan Canalejo

2 A T O S Denton, Lancet 1999; 353: 1083-1091. RESPUESTA INMUNE AL INJERTO. INTERACCIONES CELULARES

3 A T O S Denton, Lancet 1999; 353: 1083-1091. ACTIVACIÓN CÉLULA T NIVEL DE ACTUACIÓN DE INMUNOSUPRESORES

4 A T O S Denton, Lancet 1999; 353: 1083-1091. INTERACCIONES ENTRE CÉLULA T Y CÉLULA PRESENTADORA DE ANTÍGENO SEÑALES COESTIMULADORAS

5 A T O S EVOLUCIÓN INMUNOSUPRESIÓN EN TRASPLANTE CARDIACO Décadas 1969-1979Azatioprina + esteroides 1980-1990+ Ciclosporina 1990-1999MMF vs Aza / tacrolimus vs. CsA > 2000 MMF + tacrolimus

6 A T O S Shumway SJ, Kaye MP, ISHLT Registry 1988. INTRODUCCIÓN DE CsA SUPERVIVENCIA CON /SIN CsA

7 A T O S UNOS, 1990. INTRODUCCIÓN DE CsA AUMENTO EN Nº CENTROS DE TC EE.UU.

8 A T O S CICLOSPORINA. EFECTOS SECUNDARIOS HTA. Insuficiencia renal. Hiperlipidemia. Hipertrofia gingival. Hipertricosis. Neurológicos: temblor, parestesias, cefalea, convulsiones. Hiperpotasemia. Hipomagnesemia.

9 A T O S TACROLIMUS. EFECTOS SECUNDARIOS Insuficiencia renal. Neurológicos: temblor, parestesias, cefalea, convulsiones. Alopecia. HTA. Hiperpotasemia. Hipomagnesemia.

10 A T O S AZATIOPRINA. EFECTOS SECUNDARIOS Mielosupresión –Leucopenia –Trombopenia –Anemia Hepatopatía Pancreatitis

11 A T O S MMF. EFECTOS SECUNDARIOS Mielosupresión –Leucopenia –Trombopenia –Anemia Alteraciones gastrointestinales –Diarrea –Dispepsia

12 A T O S RAPAMICINA. EFECTOS SECUNDARIOS Hiperlipidemia Trombocitopenia

13 A T O S ESTEROIDES. EFECTOS SECUNDARIOS Osteoporosis HTA Obesidad Hiperlipidemia Intolerancia glucosa Retención Na Miopatías Colelitiasis Cataratas

14 A T O S Multicéntrico (28 centros), doble ciego, 3 años CsA + corticoides + Azatioprina (1,5 mg/kg/d) vs MMF (3 g/d ) n: 650 TC (Feb 94-Julio/95). Objetivo: - RA en BEM con compromiso hemodinámico - Muerte o re-TC en 1 año Kobashigawa, Transplantation 1998; 66: 507-505. MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO

15 A T O S N: 650 Kobashigawa, Transplantation 1998; 66: 507-505. En pacientes tratados (MMF n: 289; aza n: 289) MMF comparado con AZA - < mortalidad 1 año (6,2% vs. 11,4%) p= 0,031 - < rechazos tratados (65,5% vs. 73,7%) p= 0,026 - Tendencia a menor RA >3A - Tendencia a RA tratados con OKT3 / ATG MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO

16 A T O S Kobashigawa, Transplantation 1998. p=0.039 MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO SUPERVIVENCIA LIBRE DE RECHAZO O PÉRDIDA DEL INJERTO

17 A T O S Meses post-TC p=0,031 Kobashigawa, Transplantation 1998. MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO. SUPERVIVENCIA 1 AÑO

18 A T O S MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO RESULTADOS ANGIOGRÁFICOS EN PACIENTES TRATADOS

19 A T O S MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO ENFERMEDAD CORONARIA DEL INJERTO OBJETIVO COMBINADO DURANTE EL 1º AÑO POST-TC EN PACIENTES TRATADOS *p=0,019

20 A T O S * * p=0,007 Alteración media en el área luminal MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO ALTERACIÓN MEDIA (IVUS) EN ÁREA LUMINAL EN PACIENTES TRATADOS

21 A T O S MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO IVUS. RESULTADOS EN PACIENTES TRATADOS

22 A T O S * NS MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO EFECTOS ADVERSOS EN PACIENTES TRATADOS*

23 A T O S Beneficio en la supervivencia al año Mejor supervivencia libre de rechazo a 6 meses Menor nº de pacientes con rechazo tratable incluyendo: - Rechazo > grado 3A - Rechazo que requiere tratamiento con OKT3/ATG - Rechazo con compromiso hemodinámico MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO ANÁLISIS DE LOS PACIENTES TRATADOS. MMF COMPARADO CON AZA DEMOSTRÓ:

24 A T O S Meiser (Munich) Reichart (Europa) Taylor (EEUU) 73 (1:1) 82 (2:1) 85 (1:1) Sup 83/98 NS RA 70 / 100 NS Sup 79,6 / 92,9 NS RA 26,3 / 18,5 NS Sup NS RA NS 27 m 12 m nResultados Seguim. Ensayo Meiser, JACC 1997; 29 (Suppl A): 61-2; 2) Reichart, J Heart Lung Transplant 1998; 17: 775-81; 3) Taylor J Heart Lung Transplant 1999; 18: 336-45. CsA VS. TACROLIMUS EN TRASPLANTE CARDIACO

25 A T O S Multicéntrico (n: 12) y aleatorizado N: 85 TC tacrolimus (n: 39) / CsA (n: 46) + aza + prednisona + OKT3 (18%) Objetivo primario: % de estar libre de rechazo mayor o igual 3A, ISHLT. Objetivo secundario: % cualquier grado de rechazo FE, superv. del paciente e injerto. TACROLIMUS VS. CsA EN TC Taylor DO, J Heart Lung Transplant 1999; 18: 336-345

26 A T O S Variables de seguridad HTA, hiperlipidemia,hiperglucemia, hiperk+, hipoMg, insuficiencia renal, disfunción hepática, infección y efectos adversos. Resultados No diferencias en rechazos (nº/grado) ni en supervivencia (90% vs. 91%, ns). TACROLIMUS VS. CsA EN TC Taylor DO, J Heart Lung Transplant 1999; 18: 336-345. Tacrolimus SUPERIOR a CsA en menor incidencia de HTA y dislipemia

27 A T O S Limitaciones - Utilización de ciclosporina A Sandimmune® en vez de Neoral®. - Escaso número de pacientes. TACROLIMUS VS. CsA EN TC Taylor DO, J Heart Lung Transplant 1999; 18: 336-345

28 A T O S 1º mes: 250 - 400 2º-6º mes: 200 -300 6-12 mes: 150 - 250 > 1 año: 100 - 200 1º mes: 10-20 2º-6º mes: 10-15 6-12 mes: 5-10 > 1 año: 5-10 CsA (ng/ml) TDx Tacrolimus (ng/ml) IMX Abbott NIVELES CsA/TACROLIMUS EN TC

29 A T O S 45 TC; 15 fase I y 30 fase II tacrolimus (niveles 10-15 ng/ml) MMF: Fase I: 2g/día Fase II: según niveles (2,5 - 4,5 mcg/ml) esteroides Meiser, J Heart Lung Transplant 1999; 18: 143-9. MMF Y TACROLIMUS EN TC

30 A T O S Meiser, J Heart Lung Transplant 1999; 18: 143-9. 0 1-2 3 573573 13,8  1,1 14  1,3 15  0,8 3,6  0,4 2,2  0,4 1,4  0,2 Nº RA/pacnNiv TacNiv MMF Fase I MMF: 2,5 - 4,5 mcg/ml. MMF Y TACROLIMUS EN TC

31 A T O S Tratamiento Inmunosupresor: dosis, duración y secuencia temporal. Déficit inmune subyacente. Integridad barrera mucocutánea (catéteres, heridas). Tejidos desvitalizados, colecciones líquidas. Neutropenia, linfopenia. Alt. metabólicas (uremia, malnutrición, diabetes...). Infección con virus inmunomoduladores: CMV, VEB, VHB, VHC, VIH. FACTORES RESPONSABLES DEL GRADO DE INMUNOSUPRESIÓN POST TRASPLANTE

32 A T O S El tratamiento óptimo tiene 2 componentes: 1. Tratamiento inmunosupresor para prevenir y tratar el rechazo. 2. “Estrategia” antimicrobiana individualizada para cada paciente y al grado/tipo de inmunosupresión. Fishman JA, NEJM, 1998; 338: 1741-51. MANEJO DEL PACIENTE CON TC

33 A T O S A medida que se incorporen nuevos inmunosupresores serán necesarios nuevos programas antimicrobianos. Es necesario: 1. Mejorar el diagnóstico precoz de la infección. 2. Monitorizar la respuesta inmune. 3. Manejo de las resistencias al tratamiento antimicrobiano. Direcciones futuras Fishman JA, NEJM, 1998; 338: 1741-51. MANEJO DEL PACIENTE CON TC