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TERRA estudio (T acrolimus E valuation in R enal Transplantation with RA pamycin) Tacrolimus en combinación con dos dosis diferentes de sirolimus versus.

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Presentación del tema: "TERRA estudio (T acrolimus E valuation in R enal Transplantation with RA pamycin) Tacrolimus en combinación con dos dosis diferentes de sirolimus versus."— Transcripción de la presentación:

1 TERRA estudio (T acrolimus E valuation in R enal Transplantation with RA pamycin) Tacrolimus en combinación con dos dosis diferentes de sirolimus versus un régimen basado en tacrolimus/micofenolato mofetil en trasplante renal: Resultados de un ensayo clínico multicéntrico R.Lauzurica, J.Sánchez-Plumed, P.Pereira, M.Arias, F.Escuin, D.del Castillo, F.Anaya, R.Solá, J.Ortuño, A.Franco, F.Valdés, L.Capdevila, L.Pallardó, JM.Morales, M.González Molina En representación del Grupo Europeo del Estudio TERRA

2 Objetivos Objetivo principal: - Comparar la eficacia de tres regímenes basados en tacrolimus: tacrolimus con esteroides y dos dosis diferentes de sirolimus vs tacrolimus con esteroides y MMF Objetivos secundarios: - Comparar los perfiles de seguridad de dos dosis diferentes de sirolimus en combinación con tacrolimus - Evaluar un rango de niveles de sirolimus efectivo en combinación con tacrolimus

3 Diseño del estudio Ensayo clínico fase IIIb, abierto, con grupos paralelos, de 6 meses de duración, efectuado en 16 países (75 centros) Aleatorización: 1:1:1 Brazos de estudio: Grupo I: tacrolimus + esteroides + sirolimus 0,5 mg/día Grupo II: tacrolimus + esteroides + sirolimus 2 mg/día Grupo III: tacrolimus + esteroides + MMF 1 g/día (control) Variable principal de eficacia: Rechazo agudo probado por biopsia en los 6 primeros meses postrasplante renal

4 Criterios de selección -Paciente con insuficiencia renal terminal candidato a trasplante renal o retrasplante -Pacientes sin alto riesgo inmunológico (PRA>85% en los 6 meses previos o injerto anterior perdido en los 12 meses previos por razones inmunológicas) -Edad >18 años -Pacientes en edad fértil con test de embarazo negativo y medidas anticonceptivas durante el desarrollo del estudio -Consentimiento informado -Donante a corazón latiente, con isquemia fría <40 horas y ABO compatible -No hiperlipemia grave (colesterol total >350mg/dL, 9,1 mmol/dL) -Ausencia de alergia o intolerancia a los fármacos de estudio -Ausencia de enfermedad maligna o proceso infeccioso no controlado

5 Tratamiento inmunosupresor Esteroides (metilprednisolona o equivalente): - Día 0: 500 mg/día i.v (bolus) - Día 1: 250 mg/día i.v. (bolus) - Días 2-14: 20 mg/día - Días 15-28: 15 mg/día - Días 29-42: 10 mg/día - Días : 5 mg/día Tacrolimus: 0,2 mg/kg/día - Días 1-15: C ng/ml - Días >15: C ng/ml MMF: - Grupo III: 1 g/24 h Sirolimus: - Grupo I: Dosis de carga 1,5 mg 0,5 mg/día - Grupo II: Dosis de carga 6 mg 2 mg/día

6 Características basales 0,5 Sir 2,0 Sir 1,0 MMF N=325 N=325N=327 Edad (años)45 ± ± 1246 ± 12 H/M64,6 / 35,4 %60,3 / 39,7%66,7 / 33,3% Tx Previos Tx Previos8,9%7,1%9,8% HLA MM HLA MM 2,82,92,9 PRA >50% PRA >50%1,2%0,9%0,3% CMV D+/R- CMV D+/R-17,8%15,7%15,9%

7 Niveles medios C0 de Tacrolimus

8 Niveles medios de sirolimus

9 Incidencia de rechazo agudo demostrado por biopsia p: Fisher's exact test p=0.003p=0.036 ns

10 Gravedad histológica del rechazo agudo (Banff 97) n pacientes

11 Gravedad clínica del rechazo agudo probado por biopsia

12 Supervivencia del injerto (muerte no censurada)

13 Supervivencia del paciente

14 0,5 Sir (N=325) (%) 2,0 Sir (N=325) (%) 1,0 MMF (N=327) (%) p Hiperlipemia <0.001 Hipercolesterolemia <0.001 HTA DM Disfunción renal Leucopenia Diarrea Seromas-linfoceles Neumonía Efectos adversos reportados con diferencias entre grupos

15 Creatinina sérica media

16 Mediana del aclaramiento de creatinina (Cockcroft-Gault) # Kruskal Wallis test p=0.019 #

17 Insulinoterapia en pacientes sin diabetes mellitus pretrasplante 16 (5,4)15 (5,2)8 (2,7) durante más de 30 días consecutivos 9 (3,6)11 (4,9)7 (2,8) al final del estudio 34 (11,5)48 (16,6)38 (12,8) en cualquier momento 295 (100)290 (100)296 (100) Pacientes sin DM pretrasplante 1,0 MMF n (%) 2,0 Sir n (%) 0,5 Sir n (%) Insulina en el estudio

18 Cambio medio en los niveles séricos de colesterol total: basal vs 6 meses ** p<0.01, * p<0.05 ** *

19 ns * ** p<0.01, * p<0.05 ** Cambio medio en los niveles séricos de triglicéridos: basal vs 6 meses

20 Resumen 1.- Tacrolimus en combinación con 2 mg/día de sirolimus se relacionó con una incidencia significativamente menor de rechazo agudo probado por biopsia que la combinación de tacrolimus con 0,5 mg/día de sirolimus y de tacrolimus con MMF 2.- La incidencia de rechazo agudo córtico-resistente y la gravedad histológica de los episodios de rechazo agudo fueron similares con los tres regímenes inmunosupresores 3.- La hiperlipemia, los episodios reportados de disfunción renal y la hipertensión arterial fueron más frecuentes en el grupo de pacientes que recibieron sirolimus, especialmente la dosis altas 4.- La función renal a 6 meses en términos de aclaramiento de creatinina calculado (Cockroft-Gault) fue significativamente peor en el grupo de dosis altas de sirolimus, aunque la diferencia sea poco relevante desde un punto de vista clínico

21 Conclusiones Tacrolimus en combinación con sirolimus es un régimen eficaz y seguro La combinación de tacrolimus con 2 mg/día de sirolimus fue más eficaz en cuanto a la prevención del rechazo agudo que la combinación de tacrolimus con 0,5 mg/día de sirolimus y con MMF. Sin embargo, la dislipemia, los episodios de disfunción renal y la hipertensión arterial fueron más frecuentes en la combinación tacrolimus/sirolimus, especialmente con la dosis alta de este último fármaco

22 Agradecimientos El estudio TERRA se llevó a cabo en 75 centros en 16 países por los siguientes investigadores: Abramovicz, Anaya, Ancona, Andrés, Arias, Baeckman, Berthoux, Bourbigot, Bryon, Calconi, Cambi, Cantarovich, Capdevila, Carmellini, Castagneto, Charpentier, Claesson, Clavien, Czajkowski, Del Castillo, Donati, Eris, Escuin, Fornara, Franco, González-Molina, Hauser, Homan, Jiménez, Joergensen, Kashi, Kessler, Kokot, Kraemer, La Greca, Lang, Lao, Lauzurica, Le Pogamp, Legendre, Margreiter, Merville, Mignon, Morales, Mourad, Muehlbacher, Neuhaus, Neumeyer, Nonnast-Daniel, Ortuño Mirete, Pallardó Mateu, Pereira, Perner, Pietruck, Redaelli, Rengel, Rodger, Rostaing, Russ, Salmela, Sánchez- Plumed, Schena, Segoloni, Seter, Solá, Squifflet, Stefoni, Szenohradszky, Tyden, Kliem, Valdes, van der Heide, Vanrenterghem, Vialtel, Viehbahn, Vitko, Walker, Wiesel, Wlodarczyk


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