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Conceptos generales enInmunosupresión. Halloran et al NEJM 2004 351;26.

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Presentación del tema: "Conceptos generales enInmunosupresión. Halloran et al NEJM 2004 351;26."— Transcripción de la presentación:

1 Conceptos generales enInmunosupresión

2 Halloran et al NEJM ;26

3 Objetivos principales de la terapia inmunosupresora en los trasplantes 1.- Prevenir o Tratar el rechazo agudo del injerto en el momento en que se produce, y mejorar la supervivencia a largo plazo del injerto y del paciente. 2.-Disminuir la Toxicidad del régimen inmunosupresor 3.-Evitar las infecciones u otras complicaciones debidas a una inmunosupresión excesiva. 4.-Procurar que la terapia tenga la mejor relación coste- eficacia posible.

4 Fármacos Inmunosupresores en Trasplantes en Trasplantes

5 Esteroides Azatioprina Ac.Policlonales Ciclosporina Ac.Mo. Tacrolimus Csa Neoral MMF Rapamicina Brequinar DSG Mizoribina Otros Ac.Mo. Otros Ac.Mo Historia Inmunosupresores en Trasplantes

6 Clasificación de los Inmunsupresores I-Agentes Farmacologicos 1) Drogas Fijadoras de Inmunofilinas: -Inhibidores Calcineurina: Ciclosporina A y Tacrolimus -Independientes Calcineurina (mTOR): Rapamicina 2) Inhibidoras División celular/Metabolismo nucleótidos: -Drogas AntiLinfoproliferativas no selectivas y citotóxicas.Azatioprina y Ciclosfosfamida -Drogas específicas y Linfoselectivas.Micofenolato Mofetilo.Mizoribina, Brequinar sódico y Leflunomida 3) Corticoides 4) Mecanismo no bien conocido: Deoxypergualina

7 Clasificación de los Inmunsupresores-II II.-AGENTES BIOLOGICOS 1) Anticuerpos: -Policlonales: Antitimocíticos (ATG) y Antilinfocíticos (ALG) -Monoclonales Murinos: AntiCD3 (OKT3) -Monoclonales Humanizados: Basiliximab y Daclizumab 2) Proteinas de Fusión: CTLA 4 Ig y Toxina IL-2 3) Otros: Citoquinas y receptores de Citoquinas / Péptidos-MHC III.-AGENTES FISICOS 1) Irradiacción: Rayos X y Ultravioleta 2) Manipulación Anatómica/ Física: Esplenectomía, Plasmaféresis y Leucoféresis.

8 Corticoides - Son potentes agentes antinflamatorios, cuya acción esta mediada por:. Inhiben quimiotáxis de los leucocitos y controlan la permeabilidad vascular.. Inhiben síntesis de citoquinas interfiriendo la respuesta celular y humoral.. Inhiben la síntesis de prostaglandinas. - Los compuestos más utilizados son la Prednisona, Prednisolona, Metilprednisolona y Deflazacor

9 Corticoides. Estan indicados en la prevención y en el tratamiento del rechazo agudo. Las dosis usuales generalmente se comienza con un bolo intraoperatorio ( mg), y se continúa con una pauta de inicio de mg/kg/día, para después ir disminuyendo rápidamente. Los efectos adversos son innumerables y potencialmente muy graves.

10 Ciclosporina - Procede del hongo Tolypocladium inflatum Gams. - Se une a un receptor intracelular (ciclofilina) formando un complejo activo que se une e inhibe la actividad fosfatasa de la calcineurina. La calcineurina participa en el control de la transcripción de RNA para la síntesis de citoquinas (IL-2; IFN-G; IL-4 y TNF). - De esta forma inhibe la proliferación de células T, evitando la expansión clonal de las células T helper y citotóxicas. Los linfocitos T supresores no se ven afectados.

11 Ciclosporina. Indicaciones: En inmunosupresión primaría y se administra desde el primer día del trasplante, asociada a otras drogas.En pacientes con Disfunción renal aguda es aconsejable retrasar su introducción.. Dosis: mg/kg/día, en dos dosis. Niveles: variaran según el tiempo de evolución desde el trasplante ; ( ng/ml) al principio, para pasar a de mantenimiento – Estudio de Niveles C2

12 Tacrolimus - es un Macrólido derivado del hongo Streptomyces tsukubaensis - forma un complejo con una inmunofilina específica (FKBP) capaz de bloquear la actividad fosfatasa de la calcineurina, inhibiendo así la transcripción de diferentes genes, como el responsable de la síntesis de IL-2. - Por tanto inhibe la activación y proliferación de las células T y la síntesis de linfocitos T citotóxicos. También frena el crecimiento y diferenciación de las células B, al interferir la expresión de receptores de IL-2 y la síntesis de IL-5.

13 Tacrolimus - A diferencia de la CsA, el Tacrolimus no interacciona con el receptor de TGF-Beta tipo 2; de acción antiproliferativa e inmunosupresora, lo que le otorga una mayor eficacia en la prevención del rechazo crónico. - Indicaciones : -Inmunosupresión Primaria (10-15 ng/ml de niveles) -Tto. Rechazo agudo-crónico (15-20 ng/ml de niveles)

14 Drogas que Interaccionan con Ciclosporina y Tacrolimus Incrementan Niveles Antifúngicos:Fluconazol, Ketoconazol e Itraconazol Antibióticos:Eritromicina, Claritromicina Glucocorticoides Bloqueadores del Calcio: Diltiazem, Nicardipina y Verapamil Otros:Danazol, Metoclopramida, Bromocriptina, Cisapride,Allopurinol y Uva Disminuyen Niveles Anticonvulsivantes:Fenobarbital, Fenitoina y Carbamazepina Antibióticos:Rifampicina y Nafcilina Otros:Octeótride,Ticlopidina, Inhibidores de proteasa Incrementan Nefrotoxicidad Antimicrobianos:Gentamicina, Tobramicina, Vancomicina y Cotrimoxazol Antifúngicos:Ketoconazol, Itraconazol y Anfotericina B Antinflamatorios no esteroideos

15 Micofenolato Mofetil - es un producto de diversas especies de Penicillum cuya forma activa es el ácido micofenólico - Inhibe selectivamente la síntesis de novo de las purinas, la proliferación de linfocitos T y B, la expresión de moléculas de adhesión y la proliferación de células musculares lisas de la pared vascular - Indicaciones: como fármaco de acompañamiento de otros para prevenir el rechazo agudo. También se ha propuesto para el tratamiento del rechazo agudo corticorresistente -La dosis inicial es de 1 gr cada 12 horas

16 Rapamicina - macrólido obtenido a partir del hongo Streptomyces hygroscopicus - actúa en una etapa de la proliferación celular más tardía, inhibiendo las señales específicas para las citoquinas.Es una prodroga que para actuar precisa formar un complejo con una inmunofilina (FKBP-12), este complejo actúa sobre una proteína diana de la Rapamicina (mTOR), inhibiendo una enzima relacionada con la división celular (P7056 Kinasa) - Dosis: 2-6 mg/dia (Niveles entre 4-12 ng/ml, en terapia combinada, y entre ng/ml si no se asocian a IC).

17 Toxicidad de los Inmunosupresores European Best Practice Guidelines for Renal Tx..-Nephrol Dial Transplant; 17; / -+- S. Hemolitico Uremico Malignidad Trombopenia Leucopenia Hipertricosis Alter. Lipidos --++ / +++ *+ / ++ *++ Diabetes Hipertension Nefrotoxicidad RapamicinaMMFTacroCyAPrednisona * Efecto Dosis dependiente **

18 Anticuerpos Antilinfocitarios Anticuerpos Policlonales –ALG –ATG: Timoglobulina Anticuerpos Monoclonales –Murinos: OKT3 –Anti-CD25 Humanizados-Quiméricos Basiliximab Daclizumab

19 Ratón Región Determinante Complementaria (CDR) Humano AoMo Murino AoMo Quimérico (ej. Basiliximab) AoMo Humanizado (ej. Daclizumab) Cadena Pesada Cadena Ligera CDR 123 Fab Fc IgG { { {

20 Linfocito T Activado Estructura del Receptor IL-2 Cadenas Gamma y Beta Cadena Alfa (Antígeno CD25 ó TAC) AoMo Humanizado-Quimérico (Basiliximab-Daclizumab)

21 Pautas Inmunosupresoras en Trasplantes

22

23 Pautas de Combinación de Fármacos Monoterapia: Inh. Calcineurina Doble Terapia: IC + Est ó IC + MMF Triple terapia: IC + Est + Aza ó MMF Cuadruple Terapia: Secuencial

24 Inmunosupresores en Trasplantes ESTEROIDES AZATIOPRINA ALG/ATG OKT3 CICLOSPORINA MMF TACROLIMUS RAPAMICINA MMF TACROLIMUS RAPAMICINA Ac MONOCLONALES AntiCD25 Daclizumab/Basiliximab Ac MONOCLONALES AntiCD25 Daclizumab/Basiliximab Pautas a la Carta Pautas a la Carta Pauta estandar Csa/Aza/Est Pauta estandar Csa/Aza/Est 1984

25 Posibilidades de Inmunosupresión a la Carta -I Pautas de ahorro de esteroides Profilaxis/Tratamiento toxicidad Aguda IC Profilaxis/Tratamiento toxicidad crónica IC Pautas de inducción Sin IC ? Pautas de ahorro de esteroides Profilaxis/Tratamiento toxicidad Aguda IC Profilaxis/Tratamiento toxicidad crónica IC Pautas de inducción Sin IC ? IC: Inhibidores de la Calcineurina

26 Posibilidades de Inmunosupresión a la Carta -II Profilaxis DGF /Donantes subóptimos Enfermos con Riesgo Inmunológico Pautas de Tratamiento del Rechazo Profilaxis DGF /Donantes subóptimos Enfermos con Riesgo Inmunológico Pautas de Tratamiento del Rechazo IC: Inhibidores de la Calcineurina

27 Incrementar nº DONANTES Prevenir lesión Isquemia-Reperfus. Minimizar efectos secundarios Descenso del rechazo agudo y crónico Descenso del rechazo agudo y crónico TOLERANCIA INMUNOLOGICA Futuro de la Investigación en Trasplantes Futuro de la Investigación en Trasplantes

28 Es la persistencia durable de un tejido en ausencia de una respuesta inmune destructiva, siempre y cuando no exista ningún tipo de maniobra terapeútica. Esto no significa la ausencia de una respuesta inmune hacia el injerto, sólo que esta no conduce a un ataque dañino; mientras tanto, la respuesta hacia otro tipo de antígenos se mantendría intacta.Es la persistencia durable de un tejido en ausencia de una respuesta inmune destructiva, siempre y cuando no exista ningún tipo de maniobra terapeútica. Esto no significa la ausencia de una respuesta inmune hacia el injerto, sólo que esta no conduce a un ataque dañino; mientras tanto, la respuesta hacia otro tipo de antígenos se mantendría intacta. Tolerancia Inmunológica

29 Evitar: Inmunosupresión Crónica y sus efectos Infecciones Oportunistas Neoplasias de novo Insuficiencia Renal por AntiCalceneurínicos Factores de Riesgos Cardiovascular: – HTA, Hiperlipidemia, Diabetes... Abandono de Medicación: – Principal causa de pérdida de injerto en adolescentes Evitar: Inmunosupresión Crónica y sus efectos Infecciones Oportunistas Neoplasias de novo Insuficiencia Renal por AntiCalceneurínicos Factores de Riesgos Cardiovascular: – HTA, Hiperlipidemia, Diabetes... Abandono de Medicación: – Principal causa de pérdida de injerto en adolescentes Ventajas de la Tolerancia Inmunológica Mejorar Calidad de Vida y Supervivencia de Paciente e Injerto

30 Inducción de ToleranciaReconocerTolerancia Rechazo Agudo Tardio-Crónico

31 Immune Responses Irreversible rejection Tx Clonal recovery with weaning Multiple agents None Loss of donor specific activation- exhaustion-deletion Heavy Conventional Tx Immune Responses Irreversible rejection Tx Single agent Donor specific clonal deletion Tolerogenic Lymphoid Depletion Tolerogenic immunosuppression for organ transplantation Starlz,T.- Lancet; 2003

32 Halloran et al NEJM ;26


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