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Alternativas a la inmunosupresión con anticalcineurínicos Julio Pascual Servicio de Nefrología Hospital Ramón y Cajal, Madrid XXXV Congreso de la SEN Málaga.

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1 Alternativas a la inmunosupresión con anticalcineurínicos Julio Pascual Servicio de Nefrología Hospital Ramón y Cajal, Madrid XXXV Congreso de la SEN Málaga 10 de Octubre de 2005

2 Nefrotoxicidad y nefropatía crónica Complicaciones cardiovasculares Infecciones Tumores Complicaciones y efectos secundarios de la inmunosupresión terapéutica basada en anticalcineurínicos (ACN)

3 Vida media del injerto de cadáver: la real es más corta que la proyectada (US Scientific Renal Transplant Registry, n=57.961) Meier-Kriesche. Am J Transplant 2004; 4: Meier-Kriesche. Am J Transplant 2004; 4:

4 Injertos perdidos (%) Receptores de trasplante de cadáver tratados con anticalcineurínicos (ACN) Causas de pérdida del injerto renal Hospital Ramón y Cajal ( , n=216) NCI = nefropatía crónica del injerto

5 La nefropatía crónica no es idiopática, es multifactorial Rechazo agudo Respuesta alo-inmune subaguda o crónica NC Proliferación del músculo liso, fibrosis y vasculopatía Efecto nefrotóxico crónico de los inmunosupresores (ciclosporina/tacrolimus) Infecciones (CMV)

6 1 año 5 años 10 años 1 año 5 años 10 años Prevalencia acumulada de diagnósticos histológicos (Kaplan-Meier, %) NCI Banff grado I 94, NCI Banff grado II o III 24,7 65,9 89,8 Nefrotoxicidad por ACN 76,4 93,5 96,8 Hialinosis arteriolar 62,0 90,3 100 Fibrosis en bandas 33,2 68,3 87,3 Microcalcificación tubular 42,7 67,2 78,5 Nankivell et al N Engl J Med 2003; 349: Nankivell et al N Engl J Med 2003; 349:

7 Injertos perdidos (%) NCI = nefropatía crónica del injerto Receptores de trasplante de cadáver tratados con anticalcineurínicos (ACN) Causas de pérdida del injerto renal Hospital Ramón y Cajal ( , n=216)

8 % Causas de muerte con injerto funcionante Hospital Ramón y Cajal (n=124) Receptores de trasplante de cadáver tratados con anticalcineurínicos (ACN)

9 La proteinuria y la IRC se asocian a muerte de origen cardiovascular (EEUU, población general, n=8786) Proteinuria <30 mg/dl Proteinuria mg/dl Proteinuria > 300 mg/dl Exitus/1000 personas-año 6,217,937,2 FG > 90 ml/min FG ml/min FG < 70 ml/min Exitus/1000 personas-año 4,18,620,5 Muntner et al. J Am Soc Nephrol 2002;13:745

10 Los ACN han aumentado el riesgo CV R Marcén, J.Pascual et al. Transplantation 2001;72:57 p<0.05 p<0.05 HIPERCOLESTEROLEMIA HIPERTENSION ARTERIAL Aza Aza CsA CsA

11 Estudio aleatorio controlado de conversión de ciclosporina a tacrolimus Siguen con ciclosporina (n=60) Conversión a tacrolimus (n=64) Tensión arterial mmHg p<0.01 Artz et al. Am J Transplant 2004; 4: DiastólicaSistólica p<0.01

12 Tacrolimus(n=885) Neoral C 2 (n=679) % enfermos 9.8% 2.7% p< DM de novo y anticalcineurínicos en TR Revisión Sistemática (7 ensayos) Heisel et al. Am J Transplant 2004; 4:

13 Nefrotoxicidad y nefropatía crónica Complicaciones cardiovasculares Infecciones Tumores Complicaciones y efectos secundarios de la inmunosupresión terapéutica basada en anticalcineurínicos (ACN)

14 Infección Rechazo agudoTerapia Antilinfocítica Inflamación (citocinas, factores de crecimiento, mensajeros intracelulares, NF- B) Infección latente por CMV Infección activa por CMV (viremia e invasión) Efecto celular; antígenos y expresión de citocinas Daño del aloinjerto Rechazo del aloinjerto Linfoma asociado a virus EB Inmunosupresión sistémica Crónico Ateroesclerosis Agudo Infección oportunista Enfermedad viral Inespecíficos, Mononucleosis Nefritis, hepatitis, carditis, neumonitis, colitis, pancreatitis, retinitis CMV y TR: Efectos directos e indirectos Fishman JA, Rubin RH. NEJM 1998;338:

15 Nefropatía asociada a poliomavirus en TR 1-10% de todos los TR, pérdida del injerto en más del 30% de los casos1-10% de todos los TR, pérdida del injerto en más del 30% de los casos Consecuencia de la sobre-inmunosupresiónConsecuencia de la sobre-inmunosupresión Más frecuente con tacrolimus y/o MMF a dosis elevadasMás frecuente con tacrolimus y/o MMF a dosis elevadas Escasamente referida en pautas con mTOREscasamente referida en pautas con mTOR

16 Prevalencia acumulada de cáncer post-TR (Registro Aust-NZ, TR Cadaver, ) Pacientes en riesgo (8,881)

17 Influencia de la inmunosupresión en la prevalencia de cáncer post-TR Hospital Ramón y Cajal, Madrid OR OR IC 95 % IC 95 %p Sexo varón 2,66 2,661,54-4, Edad al TR (a) 1,06 1, Seguimiento (a) 1,21 1,211,07-1, CsA 4,45 4, ,015 Prevalencia acumulada Factores de riesgo Marcén, Pascual et al. Transplant Proc 2003;35:1714

18 Hojo et al. Nature 1999 Incremento de las metástasis pulmonares de carcinoma renal en ratones SCID-beige. No tratados Tratados con CsA Control vs Control vs CSA CSA Inoculación de cel. cancerosas Ratones deficientes en: LB, LT, NK Papel pro-tumoral de la CsA

19 Número de metástasis Control FK 2mg/kg FK 4mg/kg Papel pro-tumoral del Tacrolimus - Control - FK 2 mg/kg - FK 4 mg/kg Inoculación de células cancerosas inmunocompetentes deficientes en LB, LT, NK

20 Nefrotoxicidad y nefropatía crónica Complicaciones cardiovasculares Infecciones Tumores Complicaciones y efectos secundarios de la inmunosupresión basada en ACN ¿Existen alternativas al protagonismo de los ACN como fármacos básicos?

21 Desarrollo clínico de terapias alternativas a la exposición plena a ACN Sinergia IS Aumento NC/Ntx

22 Lugares de acción de los inmunosupresores Halloran PF. N Engl J Med 2004;351:

23 Alternativas a la inmunosupresión primaria con ACN en TR de novo 1.- Minimización de ACN, con dosis plena de antiproliferativos Con MMF (Grinyó et al)Con MMF (Grinyó et al) Con sirolimus (Baboolal et al) o everolimus (Vitko et al, Pascual et al)Con sirolimus (Baboolal et al) o everolimus (Vitko et al, Pascual et al) 2.- Suspensión protocolizada de ACN Con MMF (Abramowicz et al)Con MMF (Abramowicz et al) Con sirolimus (Revisión Sistemática: Mulay et al)Con sirolimus (Revisión Sistemática: Mulay et al) 3.- Inmunosupresión sin ACN Sin inducción, con Sirolimus+Aza o MMF+Est (Kreis et al, Groth et al)Sin inducción, con Sirolimus+Aza o MMF+Est (Kreis et al, Groth et al) Con antiIL2-SRL-MMF-Esteroides (Flechner et al)Con antiIL2-SRL-MMF-Esteroides (Flechner et al) Con antiIL2 o Timo + MMF-Est en donante marginal (Oppenheimer et al) o TR doble (Cruzado et al)Con antiIL2 o Timo + MMF-Est en donante marginal (Oppenheimer et al) o TR doble (Cruzado et al) Con Alemtuzumab (Campath 1H)-SRL-Esteroides (Knechtle et al)Con Alemtuzumab (Campath 1H)-SRL-Esteroides (Knechtle et al) Con Belatacept (LEA29Y)-antiIL2-MMF-Esteroides (Vincenti et al)Con Belatacept (LEA29Y)-antiIL2-MMF-Esteroides (Vincenti et al)

24 Dosis baja de CsA + MMF equivale a dosis alta de CsA en inhibición de calcineurina Estandar CsA [>125 ng/ml]-P (n=18) CsA baja [<100]-P + MMF 2-3 g/d (n=17) Sólo MMF 1-3 g/d -P (n=13) % de actividad fosfatasa de calcineurina ControlesSanos(n=11) Grinyó et al. Transplantation 2004;78: p<0.01 p<0.01 p=NS

25 Kaplan-Meier: Deterioro de función renal (= disminución de 20% de la Crs previa) Meier-Kriesche et al Transplantation 2003;75: MMF: reducción del deterioro funcional a medio plazo

26 Everolimus previene el engrosamiento de la íntima asociado a la respuesta inmune Control Everolimus 3 mg/kg/día Aloinjerto de arteria carótida en ratón (5 semanas p.o.) Novartis, data on file.

27 Vasculopatía del Trasplante cardíaco n=634 Eisen HJ et al, N Engl J Med 2003;349:

28 Estudios A2306/7 de minimización de CsA con everolimus T.Renal Randomización 1ª dosis de everolimus Grupo 1: Everolimus 1.5 mg/d + CsA 8 mg/k/d + Esteroides Grupo 2: Everolimus 3.0 mg/d + CsA 8 mg/k/d + Esteroides Reducción CsA (C-2h) Mantenimiento con dosis bajas de CsA (C-2h) 24 h Extensión : Simulect ® x 2 Basal Semana 1-4 Sem 5-8 Sem 9-12 Mes 4-12 Mes

29 Niveles C0 y dosis de everolimus Niveles C0 y dosis de everolimus Tiempo post-trasplante Media C0 everolimus (ng/mL) D7D14D28 M 2 M3M4M6 1.5 mg Everolimus N= mg Everolimus N=125 M9M12 M24 Nivel C0 24 m: 7.6 ± 4.4 ng/ml Dosis 24 m: 2.5 ± 0.6 mg/d Nivel C0 24 m: 5.9 ± 2.6 ng/ml Dosis 24 m: 1.8 ± 0.6 mg/d

30 Reducción significativa en los niveles valle de CsA Day7 Day28 Month2 Month3 Month6 Month9 Month12 reduction 57% 2.0 g MMF (B201) (n=196) 1.5 mg CERTICAN ® full dose Neoral ® (B201) (n=196) 1.5 mg CERTICAN ® low dose Neoral ® (A2306) (n=112) Mean ciclosporin trough levels (ng/ml) reducción 57% 2.0 g MMF (B201) (n=196) 1.5 mg CERTICAN ® Dosis plena Neoral ® (B201) (n=196) 1.5 mg CERTICAN ® Dosis baja Neoral ® (A2306) (n=112) Media de los niveles valle de CsA (ng/ml) Día 7 Día 28 M2 M3 M6 M9 M12 Novartis Pharma AG

31 Aclaramiento de Creatinina (Cockroft-Gault) A2306/E1y ensayos históricos B201 & B251 [Media (Mediana), ml/min)] A2306/E1 B201 B251 6-meses 1.5 mg everolimus64 (66)53 (51)61 (59) 3 mg everolimus62 (62)50 (50)55 (52) 2000 mg MMF-56 (55)67 (67) 12-meses 1.5 mg everolimus65 (65)52 (51)59 (58) 3 mg everolimus64 (63)47 (47)55 (52) 2000 mg MMF-54 (54)69 (67) 24-meses 1.5 mg everolimus67 (69)55 (52)61 (60) 3 mg everolimus63 (61)50 (49)54 (51) 2000 mg MMF-58 (57)77 (71) Población ITT A2306 y Población de seguridad B201&B251

32 Minimización de ACN con mTOR Dosis plenas de CsA con SRL or EVL: Nefrotoxicidad (McDonald et al Tr 2001, Kahan et al Lancet 2000, Vitko et al Tr 2004) Buena eficacia, pero elevación de CrsBuena eficacia, pero elevación de Crs Minimización de CsA con EVL: Sinergia (Nashan et al Tr 2004, Vitko et al AJT 2004, Pascual et al ATC 2005) Buena función y seguridad a 2 añosBuena función y seguridad a 2 años ¿Es mejor suspender completamente la CsA?¿Es mejor suspender completamente la CsA?

33 Ensayo RAD001A2426 Sim-Tacrolimus-Everolimus-Est Grupo A – muy baja exposición a tacrolimus (1.5-3 ng/mL) Grupo B – baja exposición a tacrolimus (4-7 ng/mL) Periodo ciego Mes 3 Mes 12 Simulect ® Trasplante Randomización Tacrolimus 0.1 mg/kg/d (4-7 mg/ml) + Certican 1.5 mg /12 h (3-8 ng/ml) + Certican 1.5 mg /12 h (3-8 ng/ml) + Corticosteroides + Corticosteroides Variable final primaria: FG calculado (MDRD) 4º vs 12º mes entre ambos grupos

34 Alternativas a la inmunosupresión primaria con ACN en TR de novo 1.- Minimización de ACN 2.- Suspensión protocolizada de ACN Con MMFCon MMF Con sirolimusCon sirolimus

35 Suspensión protocolizada de CsA en pacientes con CsA-MMF-esteroides (3 Ensayos controlados) Meses post- TR n Segui- miento (m) RA post >> Función renal Tensión Arterial Smak Gregoor et al, JASN / vs 1.4%* Mejor * Abramowicz et al, Transplant / vs 2.4%* Igual (NS) Schnuelle et al, JASN / vs 5%* Mejor * *p<0.05 Se ignora la evolución a largo plazo

36 6 ensayos aleatorios (5 CsA, 1 Tacr, n=1047)6 ensayos aleatorios (5 CsA, 1 Tacr, n=1047) Suspensión a los meses de terapia tripleSuspensión a los meses de terapia triple Aumento en el rechazo agudo: 6%, p=0.002Aumento en el rechazo agudo: 6%, p=0.002 Mejoría de CCr a 12 meses 7.5 ml/min, p< Mejoría de CCr a 12 meses 7.5 ml/min, p< Sin cambios en pérdida de injerto o muerte a 12 mSin cambios en pérdida de injerto o muerte a 12 m Mejoría en la HTA [RR=0.56 ( ), p=0.0006]Mejoría en la HTA [RR=0.56 ( ), p=0.0006] Sin cambios en lípidosSin cambios en lípidos Sólo un estudio con seguimiento > 3 añosSólo un estudio con seguimiento > 3 años Suspensión protocolizada de ACN en pacientes con sirolimus (Revisión sistemática) Mulay et al. AJT 2005;5:

37 Suspensión protocolizada de CsA en pacientes con CsA-SRL-Prednisona Sirolimus 2 mg 3 meses + 2 semanas CsA ( ng/ml) Sirolimus 2 mg (>5 ng/ml) Stop CsA (25 % cada semana) ng/ml ng/ml + CsA n=525 Sirolimus (20-30 ng/ml) Grupo B n=215 Grupo A n=215 Kreis et al. J Am Soc Nephrol 2004; 15: n=95 no aleatorizados n=430 Los peores pacientes Más edad Más donante cadáver Más función retardada Más rechazo agudo

38 Kreis et al. J Am Soc Nephrol 2004; 15: CCr calculado a 36 meses p<0.001 ml/min Salida del ensayo 48% 38% Suspensión protocolizada de CsA en pacientes con CsA-SRL-Prednisona

39 SRL SRL+CsA Log-Rank, p = Oberbauer R et al Transpl Int 2005;18:22-28 Suspensión protocolizada de CsA en pacientes con CsA-SRL-Prednisona

40 Mantenimiento con sirolimus tras retirada temprana de CsA: resultados a 5 años 3 m 5 a Donante cadáver 3 m 5 a 3 m Pacientes con FG<45 a los 3 meses Campistol et al. SEN Abstract 279 p<0.001 p<0.001 p=NS p=NS FG calculado (ml/min

41 Suspensión de Tacrolimus en pauta triple Tacrolimus-SRL-Esteroides Sirolimus 2 mg (4-8 ng/ml) Enmienda: 3 mg/d Grupo I: n=43, en 29 con enmienda Grinyó et al. Am J Transplant 2004;4: Sirolimus 5 mg (8-16 ng/ml) Enmienda: 6 mg/d Tacrolimus 0.05 mg/k/d (3-8 ng/ml) 3 meses Tacrolimus 0.1 mg/k/d (8-12 ng/ml) 5-10 ng/ml Enmienda: 0.2 mg/k/d 3 meses SUSPENSION (n=33) SRL ng/ml Enmienda: 0.1 mg/k/d Grupo II: n=44, en 27 con enmienda FG (ITT) p=NS FG (Sólo si suspensión de Tacrolimus; Post-enmienda) p=0.03ml/min

42 ¿Por qué se ha conseguido buena función renal con minimización de CsA y everolimus y con sirolimus ha sido necesaria la suspensión de CsA?

43 Everolimus asociado a CsA induce menos nefrotoxicidad que sirolimus asociado a CsA Shihab et al. AJT 2005;5(suppl 11):A261 Crs(mg/dl)BUN(mg/dl)CsA(ng/ml)SRL/EVL(ng/ml) Vehículo 0.63± ± SRL ± ± ±1.1 EVL ± ± ±1.2 CsA5 0.67± ±2 1371±45 -- CsA5 + SRL ± 0.05 * # 39 ± 3 * # 1444± ±1.6 CsA5 + EVL ± 0.03 ¶ 21 ± 1 ¶ 1526± ±1.1 CsA ± 0.04 * # 37 ± 2 * # 2785±75 # -- * p<0.05 vs Vehículo # p<0.05 vs CsA5 ¶ p<0.05 vs CsA 5+SRL0.3

44 Shihab et al. AJT 2005;5(suppl 11):A261 Daño tubular (0-3+) Fibrosis intersticial (0-3+) Arteriolopatía (0-3+) Vehículo 0.2± ±0.1 SRL ± ±0.1 EVL ± ±0.1 CsA5 0.5± ±0.2 CsA5 + SRL ± 0.1 * # 1.8 ± 0.2 * # 1.8 ± 0.1 * # CsA5 + EVL ± 0.2 ¶ CsA ± 0.2 * # 1.6 ± 0.2 * # 1.7 ± 0.2 * # * p<0.05 vs Vehículo # p<0.05 vs CsA5 ¶ p<0.05 vs CsA 5+SRL0.3 Everolimus asociado a CsA induce menos daño histológico que sirolimus asociado a CsA

45 Complicaciones cardiovasculares Complicaciones y efectos secundarios de la inmunosupresión terapéutica ¿Qué aportan los inhibidores de mTOR? 1.Tensión arterial más baja 2.Más dislipemia (estatinas 70-75%)

46 Hiperlipidemia, ateromatosis y NC Inhibidores mTOR Hiperlipidemia Anti-proliferativo Remodelación tisular Ateromatosis NC y vasculopatia TR Estatinas + -

47 Cambio 3-12 m en el depósito de colágeno tipo III intersticial (%) (%) m (n=19) 11.4 CsA-MMF-P No estatinas (n=33) 17.6 Basal(n=15) 12 m (n=19) Basal(n=19) CsA-MMF-P + estatinas (n=44, inicio 5 sem) p<0.05 Masterson et al. Transplantation 2005; 80: Impacto del tratamiento precoz con estatinas en la histología del injerto renal al año

48 Variables post-TR asociadas con la pérdida del injerto en España ( , n=3.365) Serón et al. Transplantation 2003; 76: Serón et al. Transplantation 2003; 76:

49 No más eventos cardiacos mayores* con everolimus que con Aza a 4 años Pacientes (%) AZA 1–3 mg/kg/día (n=72) Trasplantes cardiacos seguidos 4 años (Estudio 253) Everolimus 1,5 mg/día (n=70) Everolimus 3,0 mg/día (n=69) *Infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardiaca, revascularización coronaria percutánea o quirúrgica, desfibrilador, accidente cerebrovascular, enf. vascular periférica Starling et al. AJT 2005;5(suppl 11):A376

50 Infecciones Tumores Complicaciones y efectos secundarios de la inmunosupresión terapéutica ¿Qué aportan los inhibidores de mTOR?

51 Menos infecciones por CMV con everolimus que con MMF en TR p<0, Patients (%) MMF 2 g/d (n=196) (Ensayos 201,2306,2307) Everolimus 1,5 mg/d (n=194) Everolimus 3,0 mg/d (n=198) Vitko et al. Transplantation 2004;78: Pascual et al. AJT 2005;5(suppl11):A1010 Leone et al. AJT 2005;5(suppl11):A1011 Everolimus 1,5-3 mg/d (n=493, 2 años) 3

52 Sirolimus y neoplasias (2 años) SRL como IS básico SRL con CsA CsASRLPlaceboAza SRL 2 mg SRL 5 mg N total Tumores cutáneos (%) *2.8** Total neoplasias (%) * p<0.01 ** p<0.05 Mathew et al. Clin Transplant 2004;18:446-9

53 Everolimus y neoplasias (2 años) (A A2307, n=493) Pascual et al. Am J Transplant 2005;5(suppl11):A1010 Leone et al. Am J Transplant 2005;5(suppl11):A pacientes: 2.3%

54 Sirolimus y neoplasias (5 años) Suspensión de CsA con SRL CsA+SRL SRL y susp CsA N total Tumores cutáneos (%) * Tumores no cutáneos (%) ** Total neoplasias (%) *** *p=0.09 **p=0.015 ***p<0.01 Grinyó et al. SEN Abstract 280 Morales et al. SEN Abstract 281

55

56 Efectividad de la conversión a sirolimus en trasplantados renales con tumores N=29 (25 viscerales y 4 cutáneos), mes +56 (1-170)N=29 (25 viscerales y 4 cutáneos), mes +56 (1-170) Se suspendió el ACN en 25 y se minimizó en 4Se suspendió el ACN en 25 y se minimizó en 4 26 buena evolución, neoplasia y función renal estables26 buena evolución, neoplasia y función renal estables 1 pérdida injerto (NCI, con CsA) y 2 exitus1 pérdida injerto (NCI, con CsA) y 2 exitus Sánchez-Fructuoso et al. SEN h. Abstract 371

57 Alternativas a la inmunosupresión primaria con ACN en TR de novo 1.- Minimización de ACN, con dosis plena de antiproliferativos 2.- Suspensión protocolizada de ACN 3.- Inmunosupresión sin ACN Sin inducción, con Sirolimus + Aza o MMF + Esteroides (Kreis et al, Groth et al)Sin inducción, con Sirolimus + Aza o MMF + Esteroides (Kreis et al, Groth et al) Con antiIL2-SRL-MMF-Esteroides (Flechner et al)Con antiIL2-SRL-MMF-Esteroides (Flechner et al) Con antiIL2 o Timo-MMF-Est en donante marginal (Oppenheimer et al) o TR doble (Cruzado et al)Con antiIL2 o Timo-MMF-Est en donante marginal (Oppenheimer et al) o TR doble (Cruzado et al) Con Alemtuzumab (Campath 1H)-SRL-Est (Knechtle et al)Con Alemtuzumab (Campath 1H)-SRL-Est (Knechtle et al) Con Belatacept (LEA29Y)-antiIL2-MMF-Est (Vincenti et al)Con Belatacept (LEA29Y)-antiIL2-MMF-Est (Vincenti et al)

58 Sirolimus como tratamiento primario en Trasplante Renal de Novo SRL-Aza-Est vs CsA-Aza-Est (n=83) RA 41% vs 38% SRL-MMF-Est vs CsA-MMF-Est (n=78) RA 28% vs 18% Eficacia Buena supervivencia de paciente e injerto Buena supervivencia de paciente e injerto Incidencia elevada y similar de RA confirmado por biopsia Incidencia elevada y similar de RA confirmado por biopsiaSeguridad SRL: más hiperlipidemia, trombocitopenia, hipokaliemia, neumonía, HSVSRL: más hiperlipidemia, trombocitopenia, hipokaliemia, neumonía, HSV CsA: más hipertensión, temblor, hiperplasia gingival, CMVCsA: más hipertensión, temblor, hiperplasia gingival, CMV Mejor función renal con SirolimusMejor función renal con Sirolimus Groth CG et al, Transplantation 1999;67: Kreis H et al, Transplantation 2000;69:

59 Grupo I (n=31): RA 7% Basiliximab + Esteroides + MMF 2g Sirolimus 15 mg 2d, luego 5 mg/d, (10-12 ng/ml 6 m, luego 5-10 ng/ml) Grupo II (n=30): RA 11% Basiliximab + Esteroides + MMF 2g CsA 6-8 mg/kg niveles ng/ml Flechner et al, AJT 2004;4: Inmunosupresión sin ACN en TR de novo: El ensayo de Flechner

60 El ensayo de Flechner: AntiIL 2 -SRL-MMF-Est vs AntiIL 2 -CsA-MMF-Est Niveles de MPA a dosis similar de MMF (n=61) MPA(ng/mL) Flechner et al Transplantation 2002;74: p<0.01 Dosis MMF a 12 m 1880 vs 1810 mg/día 1 m 3 m 6 m 9 m 12 m

61 Inmunosupresión sin ACN en trasplante renal de donante marginal Timoglobulina-SRL*-MMF-Est (n=28, corazón parado)Timoglobulina-SRL*-MMF-Est (n=28, corazón parado) NTA 61%, RA 10%, Crs 1.7, superv. paciente 96%, injerto 89% Basiliximab-SRL*-MMF-Est (n=56, Cr>2 o >60a)Basiliximab-SRL*-MMF-Est (n=56, Cr>2 o >60a) NTA 18%, RA 24%, Crs 1.8, superv. paciente 96%, injerto 94% *Introducción de SRL día +5 (6 mg 3 días, 2 mg/d / ng/ml) Alto porcentaje de conversión a ACN por diversos motivos (18% al año y 45% a los dos años)Alto porcentaje de conversión a ACN por diversos motivos (18% al año y 45% a los dos años) Oppenheimer et al. SEN ,30 h. Abstract 303

62 Inmunosupresión sin ACN en trasplante renal doble (edad>60) Comparación entre pauta CsA-MMF-Est (n=36) y timoglobulina-SRL-MMF-Est (n=27)Comparación entre pauta CsA-MMF-Est (n=36) y timoglobulina-SRL-MMF-Est (n=27) Edad del donante 72+5 vs 73+4 años.Edad del donante 72+5 vs 73+4 años. NTA, RA, Crs, FGc y supervivencias similaresNTA, RA, Crs, FGc y supervivencias similares Más estenosis ureteral con CsAMás estenosis ureteral con CsA Más linfocele con SRLMás linfocele con SRL Cruzado et al. SEN Abstract 300

63 ¿Qué dosis de MMF es necesaria en una pauta con SRL? Efectos de MMF 1 g (n=100) vs 2 g /día (n=160) (%) Flechner et al Transplantation 2005;79: p=NS RA Náuseas Diarrea Dolor RA Náuseas Diarrea Dolor Vómitos abdominal Vómitos abdominal p<0.01 p=0.01 p=0.05

64 Inducción Manteni- miento RA (%) Conclusión Swanson et al, Lancet 2002 Timoglobulina(n=12)Sirolimus25 RA y efectos adversos excesivos Grinyó et al, Transpl Int 2003 Timoglobulina(n=30)MMFEsteroides24 Efectos adversos por MMF 3 g/d Knechtle et al, AJT 2003 Alemtuzumab(n=40)Sirolimus28 Exceso de RA humoral (17%) Inmunosupresión sin ACN con agentes depletivos: buscando la tolerancia

65 Sirolimus me da muchos problemas, produce muchos efectos adversos y es difícil de manejar

66 Suspensión protocolizada de CsA en pacientes con CsA-SRL-Prednisona Niveles de Sirolimus

67 Evolución de la función retardada del injerto: Sirolimus comparado con otras pautas sin anticalcineurínicos Días hasta la última sesión de HD post-trasplante McTaggart et al. Transplantation 2004; 78: p=0.01 * Más hipersensibilizados

68 p=NS Tac/SRLTac/MMF p=0.014 Ciancio et al. Transplantation 2004; 77: 244 Tropmann et al Transplantation 2003; 76: 426 Valente et al. Am J Transplantation 2003; 3:1128 Tac 5-8 SRL Tac 8-12 SRL Tac 8-10 SRL 8 p<0.001 % SRL: OR 28.1 (p<0.001) Complicaciones de la herida y sirolimus

69 Everolimus [40-(2-hidroxietil)-rapamicina] (n=24, >6m, CsA+PN, 1 dosis 0.75,2.5,7.5 mg x4 semanas) Kahan B et al, Transplantation 1999 Día 1Día 28 R=0.904 Vida media: 28+7 horas (SRL 60 horas) Vida media: 28+7 horas (SRL 60 horas) Tiempo para alcanzar el estado estacionario: 4 días (SRL 6 días) Tiempo para alcanzar el estado estacionario: 4 días (SRL 6 días) No requiere dosis de carga No requiere dosis de carga Administración junto CsA (SRL 4 horas postCsA) Administración junto CsA (SRL 4 horas postCsA)

70 1.5 mg 3.0 mg (N=229)(N=264) Dehiscencia o problemas de cicatrización 11 (5%)13 (5%) Complicaciones de la herida y Everolimus (A2306-7, n=493, 2 años) Pascual et al. Am J Transplant 2005;5(suppl11):A1010 Leone et al. Am J Transplant 2005;5(suppl11):A1011

71 LEA29Y (Belatacept) no es inferior a CsA en prevención de RA en pauta cuádruple Ensayo de fase II aleatorio multicéntrico (n=218) Basiliximab + MMF 2g + Esteroides + BelataceptBelatacept CsA intensivo menos intensivo intensivo menos intensivo RA 6 m: 7% ns 6% ns 8% RA subclínico:9% 20%11% FG 12 m:66.3 p= p= Vincenti F et al, NEJM 2005;353:

72 Alternativas a la inmunosupresión primaria con ACN en mantenimiento 1. Adición de azatioprina (Pascual et al – en desuso) 2. Adición de MMF (G.Molina et al) 3. Minimización de ACN con MMF (Weir et al) 4. Cambio de CsA por MMF (Ducloux et al, Dudley et al) 5. Sustitución del ACN por inh.mTOR (Diekmann et al, Bumbea et al, Watson et al, Schena et al)

73 Pascual J et al. Transplantation 1991; 52: /Crs media Adición de azatioprina en pacientes con CsA-P y disfunción crónica (n=9, sin cambio en CsA) p< Aza Pendiente = ± 0.12 Pendiente = ± 0.12 Meses

74 González Molina M et al. Transplantation 2004;77: Filtrado Glomerular (ml/min) MMF Pendiente = Pendiente = Meses Adición de MMF en pacientes con CsA-P y disfunción crónica (n=65, sin cambio en CsA)

75 Conversión a MMF en pacientes con CsA y NCI progresiva Dudley et al. Transplantation 2005;79: (Creeping Creatinine Study)

76 3 ensayos aleatorios (n=119) Mejoría media a 6 meses en el CCr: 7.9 ml/min (p<0.0001) 17 estudios no aleatorios (n=692) Mejoría media a 12 meses en el CCr: 5.8 ml/min (p=0.02) Mejoría o estabilización a 12 meses en el 65% Aumento medio en el colesterol: 21.4 mg/dl (p<0.0001) Aumento medio en triglicéridos: 52.7 mg/dl (p<0.0001) Suspensión de SRL en el 14.8% (proteinuria, aftas) SON NECESARIOS ESTUDIOS ALEATORIOS MAS LARGO PLAZO Conversión a SRL por nefropatía crónica Revisión sistemática Mulay et al. AJT 2005;5(suppl 11):A1199

77 Diekmann et al (n=59, retrospectivo) Mejoría en la Crs y 1/Crs si proteinuria basal <800 mg/día (VPP 90%) Bumbea et al (n=43, retrospectivo) Mejoría en el CCr a 6 m post-conversión si: LDH al mes <560 UI/l Proteinuria basal 0 el día 0 Tratamiento con algún antihipertensivo el día 0 Watson et al (n=38, prospectivo aleatorio controlado) Correlación positiva entre FG basal y mejoría de FG al año (p=0.05) Predicción de la respuesta beneficiosa a la conversión a SRL Diekmann et al. AJT 2004;4: Bumbea et al. NDT 2005 Epub Jun Watson et al. AJT 2005;5:

78 Estudio aleatorio (2:1) y comparativo de la conversión de ACN a SRL (8-20 ng/ml, n=555) vs uso continuado de ACN (n=275) en TR (12 m) Congreso ATC 2005.Schena et al. AJT 2005;5(suppl 11):413 Congreso ATC Schena et al. AJT 2005;5(suppl 11):413 Congreso SEN Del Castillo et al. Abstract 282 Ningún beneficio si FG basal <40 ml/min Mejoría en el FG si FG basal >40 ml/min, sin RA y con buena supervivencia El mayor beneficio de preservación de la función es si FG basal >60 ml/min Menor prevalencia de neoplasias (1.4 vs 5%, p<0.001)

79 Conversión a SRL: Efectos adversos Fiebre <0.001 Anemia <0.001 Anemia <0.001 Leucopenia <0.001 Leucopenia <0.001 Trombopenia <0.001 Trombopenia <0.001 Diarrea <0.001 Diarrea <0.001 Hipercolesterolemia <0.001 Hipercolesterolemia <0.001 Hipertrigliceridemia <0.001 Hipertrigliceridemia <0.001 Edema Periférico <0.001 Edema Periférico <0.001 Albuminuria Albuminuria Estomatitis <0.001 Estomatitis <0.001 SRLACN SRLACN (n=551)(n=273) p Congreso ATC Schena et al. AJT 2005;5(suppl 11):413 Congreso SEN Del Castillo et al. Abstract 282

80 Conversión a inhibidor de mTOR Indicaciones 1.Nefropatía crónica del injerto / Nefrotoxicidad ACN 2.Neoplasias malignas cutáneas o no cutáneas 3.Síndrome hemolítico urémico 4.Otras toxicidades de los ACN (?) Diabetes mellitus de novo post-trasplante Hipertensión arterial severa Neurotoxicidad Efectos cosméticos (hirsutismo)

81 Paciente con CsA o Tacrolimus sin MPA: Cambio rápido: Adición de SRL o Everolimus y suspensión de CsA/Tac en 3-4 días si nivel >3, en siguientes días, subir hasta 8-10 ng/ml.Paciente con CsA o Tacrolimus sin MPA: Cambio rápido: Adición de SRL o Everolimus y suspensión de CsA/Tac en 3-4 días si nivel >3, en siguientes días, subir hasta 8-10 ng/ml. Paciente con CsA o Tacrolimus + MPA: Cambio brusco: Sustitución CsA/Tacr por SRL o Everolimus (1.5-3 mg/d) en horas, manteniendo MPA 1 / 0.72 gr al día (nivel mTOR 3-8 ng/ml)Paciente con CsA o Tacrolimus + MPA: Cambio brusco: Sustitución CsA/Tacr por SRL o Everolimus (1.5-3 mg/d) en horas, manteniendo MPA 1 / 0.72 gr al día (nivel mTOR 3-8 ng/ml) Conversión a inhibidor de mTOR ¿Cómo hacerla?

82 Conversión a inhibidor de mTOR Limitaciones Escaso beneficio con:Escaso beneficio con: Crs elevada > mg/dl o CCr mg/dl o CCr <35 ml/min Proteinuria >0.8-1 g/día*Proteinuria >0.8-1 g/día* Atención a la seguridad:Atención a la seguridad: Nivel en sangre 3-10 ng/ml, sobre todo si MPANivel en sangre 3-10 ng/ml, sobre todo si MPA Frecuente necesidad de estatinas y/o EPO (60-70%)Frecuente necesidad de estatinas y/o EPO (60-70%) * Hipótesis: posibilidad de mantener dosis mínima de ACN si existe proteinuria

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