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A T O S TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE RENAL Daniel Serón Xavier Fulladosa Josep María Grinyó Servicio de Nefrología Ciudad Sanitaria de Bellvitge.

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1 A T O S TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE RENAL Daniel Serón Xavier Fulladosa Josep María Grinyó Servicio de Nefrología Ciudad Sanitaria de Bellvitge

2 A T O S MARCO HISTÓRICO Azatioprina Ciclosporina A Esteroides Sueros antilinfocitarios policlonales (ALG y ATG) OKT3 Micofenolato mofetil Tacrolimus Rapamicina SAL monoclonales quiméricos y humanizados...

3 A T O S PAUTAS DE INDUCCIÓN Históricas Clásicas Esteroides (ST) + azatioprina (AZA). Esteroides (ST) + azatioprina (AZA). Ciclosporina A (CsA) monoterapia.Ciclosporina A (CsA) monoterapia. CsA + ST (biterapia).CsA + ST (biterapia). CsA + AZA + ST (triple terapia clásica).CsA + AZA + ST (triple terapia clásica). Sueros antilinfocitarios (SAL) policlonales + CsA + AZA + ST (cuádruple terapia).Sueros antilinfocitarios (SAL) policlonales + CsA + AZA + ST (cuádruple terapia). OKT3 + CsA + AZA + ST (cuádruple terapia).OKT3 + CsA + AZA + ST (cuádruple terapia). SAL + CsA secuencial + AZA + ST.SAL + CsA secuencial + AZA + ST.

4 A T O S De reciente introducción PAUTAS DE INDUCCIÓN (II) SAL + micofenolato mofetil (MMF) + CsA + ST SAL + micofenolato mofetil (MMF) + CsA + ST MMF + CsA + ST MMF + CsA + ST Tacrolimus + MMF + ST Tacrolimus + MMF + ST Tacrolimus + AZA + ST Tacrolimus + AZA + ST SAL + MMF ó AZA + tacrolimus + ST SAL + MMF ó AZA + tacrolimus + ST Rapamicina + CsA + ST Rapamicina + CsA + ST Basiliximab + CsA + ST Basiliximab + CsA + ST Daclizumab + CsA + ST ± AZA Daclizumab + CsA + ST ± AZA Odulimomab + CsA secuencial + AZA + ST Odulimomab + CsA secuencial + AZA + ST

5 A T O S Especiales [CsA monoterapia]. SAL + MMF + CsA. Anticuerpos monoclonales humanizados + CsA. Sin ESTEROIDES Sin ANTICALCINEURINICOS Rapamicina + AZA ó MMF + ST. Timoglobulina + MMF + ST. Daclizumab + MMF + ST. PAUTAS DE INDUCCIÓN (III)

6 A T O S PAUTAS DE INDUCCIÓN - SAL 100 pacientes1 r TR. Rechazo agudo (12 m) Rechazo agudo (12 m) ALG + CsA + ST20 % CsA + ST 44 % (p<0,05) Grinyó et al. Antilymphoblast globulin, cyclosporine, and steroids in cadaveric renal transplantation. Transplantation, 1990.

7 A T O S Brennan et al. A randomized, double-blinded comparison of Thymoglobulin versus Atgam for induction immunosuppressive therapy in adult renal transplant recipients. Transplantation, pacientes.1 r o 2º TR.CsA + AZA + ST +... Rechazo agudo (12 m)EESS... ATGAM25 % * Thymoglobulin4 % (p=0,014) * Rechazo más severo PAUTAS DE INDUCCIÓN - SAL (II)

8 A T O S PAUTAS DE INDUCCIÓN - MMF 491 pacientes.1 r o 2º TR.CsA + ST +... Rechazo agudo (6 m.)EESS... Placebo46,4 %... MMF 2 g/d17 % (p<0,05) +... MMF 3 g/d13,8 % (p<0,05) ++ (GI, leucop., inf. oport.) European Mycophenolate Mofetil Cooperative Study Group. Lancet, 1995 The Tricontinental Mycophenolate Mofetil Renal Transplantation Study Group. Transplantation, pacientes.1 r o 2º TR.CsA + ST +... Rechazo agudo (6 m.)EESS Rechazo agudo (6 m.)EESS... Azatioprina35,5 %... MMF 2 g/d19,7 % (p<0,05) +... MMF 3 g/d15,9 % (p<0,05) ++ (GI, leucop., CMV)

9 A T O S PAUTAS DE INDUCCIÓN - MMF(CONT) U.S. Renal Transplant Mycophenolate Mofetil Study Group. 499 pacientes. 1 r TR. ATGAM + CsA secuencial. + ST +... Rechazo agudo (6 m) EESS Rechazo agudo (6 m) EESS... Azatioprina38 %... MMF 2 g/d19,8 % (p<0,05) +... MMF 3 g/d17,5 % (p<0,05) ++ (GI, leucop., CMV)

10 A T O S PAUTAS DE INDUCCIÓN. TACROLIMUS TACROLIMUS Mayer et al. The European Tacrolimus Multicenter Renal Study Group. Transplantation, Pirsch et al. FK506 Kidney Transplant Study Group Transplantatiion, pacientes. Rechazo agudo (12 m)RA cort.-resistente Rechazo agudo (12 m)RA cort.-resistente - Tacrolimus + AZA + ST25,9 % (p<0,001) 11,3 % (p<0,001) - CsA + AZA + ST 45,7 % 21,6 % 412 pacientes. Rechazo agudo (12 m) Uso de SAL de rescate Rechazo agudo (12 m) Uso de SAL de rescate - Tacrolimus + AZA + ST 30,7 % (p<0,001) 10,7 % (p<0,001) - CsA + AZA + ST 46,4 % 25,1 %

11 A T O S PAUTAS DE INDUCCIÓN MMF - TACROLIMUS Shapiro R et al. A prospective, randomized trial of tacrolimus -prednisone versus tacrolimus - prednisone - MMF in renal transplant recipients. Transplantation, Miller et al. FK506/MMF Dose-Ranging Kidney Transplant Study Group. Transplantation, pacientes. Rechazo agudo (12 m.) Rechazo agudo (12 m.) - Tacrolimus + ST44 % - Tacrolimus + ST + MMF 27 % (p=0,014) 176 pacientes. SAL + Tacrolimus secuencial +ST +... Rechazo agudo (12 m.) Rechazo agudo (12 m.)... Azatioprina32,2 %... MMF 1 g/d32,2 %... MMF 2 g/d8,6 % (p<0,01)

12 A T O S PAUTAS DE INDUCCIÓN MMF - TACROLIMUS Interacción entre tacrolimus y MMF Incremento de los niveles de MPA. Deben utilizarse dosis menores de MMF.

13 A T O S PAUTAS DE INDUCCIÓN RAPAMICINA Asociación rapamicina y CsA SINÉRGICA Asociación rapamicina y tacrolimus ??? Factible a dosis de subsaturación McAlister VC, et al. Sirolimus-tacrolimus combination immunosuppression [letter]. Lancet 2000; 355(9201):

14 A T O S PAUTAS DE INDUCCIÓN RAPAMICINA Kahan et al. The Rapamune US Study Group. Lancet, pacientes. 1 r TRCsA + ST +... Rechazo agudo (6 m)... Rapamicina 2 mg/d 16,9 % (p=0,002) < severidad... Rapamicina 5 mg/d12 % (p<0,001) < severidad... Azatioprina29,8 % The Rapamune Global Study Group. Montreal, Canada: 27th World Congress of the Transplantation Society, pacientes. CsA + ST +... Rechazo agudo (6 m)... Rapamicina 2 mg/d 24,7 % (p<0,05)... Rapamicina 5 mg/d19,2 % (p<0,05)... Placebo41,5 %

15 A T O S Ac monoclonal humanizado (ratón-humano) S - S Secuencias murinas de anclaje al antígeno. Regiones humanas. Regiones variables murinas murinas ANTICUERPOS MONOCLONALES QUIMÉRICOS Y HUMANIZADOS Región constante humana (Fc) Ac monoclonal quimérico (ratón-humano)

16 A T O S PAUTAS DE INDUCCIÓN ANTI-IL-2R QUIMÉRICO - BASILIXIMAB Kahan et al. United States Simulect Renal Study Group. Tansplantation, pacientes. CsA Neoral + ST +... Rechazo agudo (6 m)EESS... Basiliximab 35,3 % (p=0,009) =... Placebo49,1 % Nashan et al. CHIB 201 International Study Group. Lancet, pacientes. 1 r TR CsA + ST +... Rechazo agudo (6 m.)EESS... Basiliximab 29,8 % (p=0,012) =... Placebo44 %

17 A T O S PAUTAS DE INDUCCIÓN - ANTI-IL-2R HUMANIZADO - DACLIZUMAB Vincenti et al. Daclizumab Triple Therapy Study Group. N Engl J Med, pacientes. 1 r TRCsA + AZA + ST +... Rechazo agudo (6 m.)EESS... Daclizumab 22 % (p=0,03) =... Placebo35 % Nashan et al. Daclizumab Double Therapy Study Group. Transplantation, pacientes. 1 r TR CsA + ST +... Rechazo agudo (6 m.)EESS... Daclizumab 28 % (p=0,001) =... Placebo47 %

18 A T O S PAUTAS DE INDUCCIÓN ANTI-IL-2R QUIMÉRICOS Y HUMANIZADOS Útiles en la prevención del rechazo agudo Excelente tolerancia clínica Mínima XENOSENSIBILIZACION !!

19 A T O S PAUTAS DE INDUCCIÓN ANTI-LFA1 Hourmant et al. A randomized multicenter trial comparing leukocyte function-associated antigen-1 monoclonal antibody with rabbit antithymocyte globulin as induction treatment in first kidney transplantations. Transplantation, pacientes. 1 r TR CsA secuencial + AZA + ST +... Rechazo agudo (3 m.) NTA... Anti-LFA1 36 % 19 % (ns) *... ATG 35 %35 % * Estudios posteriores no confirman esta tendencia! Xenosensibilización

20 A T O S PAUTAS DE INDUCCIÓN ESPECIALES SIN ESTEROIDES Birkeland SA. Steroid-free immunosuppression after kidney transplantation with antithymocyte globulin induction and Cyclosporine and mycophenolate mofetil maintenance therapy. Transplantation, Rechazo agudo Rechazo agudo n = 68 ATG + CsA + MMF 15 % (p=0,0006) n = 190ATG + CsA (control histórico) 37,4 % Estudio retrospectivo, con grupo control histórico

21 A T O S PAUTAS DE INDUCCIÓN ESPECIALES SIN ESTEROIDES (NUEVAS PERSPECTIVAS) Ac monoclonales anti-IL-2R + Agente anticalcineurínico + MMF o rapamicina + Retirada precoz de los ST (1ª semana postTR)

22 A T O S PAUTAS DE INDUCCIÓN ESPECIALES SIN ANTICALCINEURÍNICOS (I) Grinyó et al. Primary immunosuppression with mycophenolate mofetil and antithymocyte globulin for kidney transplant recipients of a suboptimal graft. Nephrol Dial Transplant, pacientes. 1 r TRDonante subóptimo y/o TIF > 24h. Rechazo agudo (6 m) NTA ATG + MMF 3g/d + ST 24 % 12 % 70 % de pacientes libres de CsA a los 6 meses de seguimiento.

23 A T O S Tran et al. Avoidance of cyclosporine in renal transplantation: effects of daclizumab, mycophenolate mofetil, and steroids. J Am Soc Nephrol, pacientes. Rechazo agudo (6 m) Daclizumab + MMF 3g/d + ST 31 % PAUTAS DE INDUCCIÓN ESPECIALES SIN ANTICALCINEURÍNICOS (II) 49 % de pacientes libres de CsA a los 6 meses de seguimiento.

24 A T O S Groth et al. Sirolimus European Renal Transplant Study Group. Transplantation, pacientes. 1 r TRAZA + ST +... Rechazo agudo (6 m)... Rapamicina41 % (ns)... CsA Neoral38 % Kreis et al. Sirolimus in association with mycophenolate mofetil induction for the prevention of acute graft rejection in renal allograft recipients. Transplantation, pacientes. 1 r TR MMF 2g/d + ST +... Rechazo agudo (12 m) 78 pacientes. 1 r TR MMF 2g/d + ST +... Rechazo agudo (12 m)... Rapamicina 27,5 % (ns)... CsA Neoral18,4 % PAUTAS DE INDUCCIÓN ESPECIALES SIN ANTICALCINEURÍNICOS (III)


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