TROMBOFILIAS HEREDITARIAS POLIMORFISMOS EN TROMBOSIS VENOSA

Presentación del tema: "TROMBOFILIAS HEREDITARIAS POLIMORFISMOS EN TROMBOSIS VENOSA"— Transcripción de la presentación:

1 TROMBOFILIAS HEREDITARIAS POLIMORFISMOS EN TROMBOSIS VENOSA
Gran sofá de Buena Vista. Acuarela 70 x 100 cm DR. ARIEL COLINA RODRÍGUEZ.

2 ALTERACIONES GENÉTICAS. ESTUDIOS DE LABORATORIO
INTRODUCCIÓN. FACTORES DE RIESGO. ALTERACIONES GENÉTICAS. ESTUDIOS DE LABORATORIO POLIMORFISMOS GENÉTICOS. RESUMEN. Nueve parejas. Acuarela x 50 cm

3 MULTIFACTORIAL Y MULTIGÉNICA
TROMBOFILIA TRASTORNO ASOCIADO CON UNA TENDENCIA INCREMENTADA A LA ENFERMEDAD TROMEMBOLICA VENOSA ADQUIRIDA O CONGÉNITA. MULTIFACTORIAL Y MULTIGÉNICA

4 REGULACIÓN DE LA HEMOSTASIA
PROTEÍNAS DE LA MATRIZ SUBENDOTELIAL CÉLULA ENDOTELIAL TFPI ProS/ProCA TROMBINA INHIBICIÓN: TROMBINA/AT FIBRINÓGENO FIBRINA PLAQUETA PLAQUETA ACTIVADA FACTOR TISULAR FIBRINOLISIS ACTIVACIÓN PLAQUETARIA

5 FACTORES DE RIESGO VARIABLES QUE SE PRESENTAN EN DETERMINADOS INDIVIDUOS Y LOS PREDISPONEN A PADECER POTENCIALMENTE, UNA MAYOR INCIDENCIA DE FENÓMENOS TROMBÓTICOS. LOS FACTORES DE RIESGO INCLUYEN: CARACTERÍSTICAS PERSONALES, CARACTERÍSTICAS FAMILIARES, FACTORES CIRCUNSTANCIALES, CONDICIONES CLÍNICAS ADQUIRIDAS Y TRASTORNOS HEREDITARIOS.

6 CARACTERÍSTICAS INDIVIDUALES.
ANTECEDENTES FAMILIARES DE TEV. ANTECEDENTES PERSONALES DE TEV. RAZA O SEXO. OBESIDAD HÁBITOS: TABAQUISMO, SEDENTARISMO, ESTRÉS.

7 CONDICIONES CLÍNICAS. En el muro del malecón. Acuarela 70 x 100 cm
TRASTORNOS MIELOPROLIFERATIVOS. TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA. SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDOS. SÍNDROME NEFRÓTICO. CID, PTT, HPN. CÁNCER. INFECCIONES. TRAUMATISMOS. CIRUGÍA. PARÁLISIS. EMBARAZO Y PUERPERIO. COLITIS ULCERATIVA. En el muro del malecón. Acuarela 70 x 100 cm

8 INCREMENTO DE LAS FUNCIONES
FIBRINOLISIS PÉRDIDA DE FUNCIONES COAGULACIÓN PLAQUETAS INHIBIDORES PAI, -2APL FACTORES tPA, PLG INCREMENTO DE LAS FUNCIONES HIPERACTIVIDAD PLAQUETARIA, TROMBOCITOSIS. AUMENTO DE FACTORES FACTOR V LEIDEN PROTROMBINA G20210A INHIBIDORES PLAQUETARIOS PGI2 DISMINUCIÓN DE ANTICOAGULANTES NATURALES Pro C, Prot S, AT

9 TROMBOFILIAS CONGÉNITAS.
DEFICIENCIA PROTEÍNAS ANTICOAGULANTES: (AT, PC, PS) 2-4%. POLIMORFISMOS GENÉTICOS: RESISTENCIA A LA PROTEÍNA C ACTIVADA (FACTOR V LEIDEN). PROTROMBINA G20210A. Sirenas rojas. Acuarela x 76 cm

10 DEFICIENCIA DE AT (1965) DEFICIENCIA DE PROTEÍNA C (1981) DEFICIENCIA DE PROTEÍNA S (1984) RESISTENCIA A LA PROTEÍNA C (1993) FACTOR V LEIDEN (1994) HIPERHOMOCISTEINEMIA (1994) GEN DE LA PROTROMBINA G20210A (1996)

11 MÉTODOS PARA DETERMINAR PROTEÍNAS DE LA COAGULACIÓN.
FUNCIONALES: COAGULOMÉTRICOS O CRONOMÉTRICOS. CROMOGÉNICOS. INMUNOLÓGICOS: INMUNODIFUSIÓN RADIAL. ELECTROINMUNODIFUSIÓN. INMUNOELECTROFORESIS CRUZADA. ELISA, OTROS.

12 Autorretrato. Un poco de mi. Oleo/ tela. 101 x 81 cm
Fabelo es un pintor culto en el que se entremezclan la ternura y la sátira, la crítica social y la comprensión ante las torpezas y los vicios de los seres humanos. La ética y la estética caminan indisolublemente unidas por su obra.

13 DEFICIENCIA DE ANTITROMBINA (AT)
TIPO I: NIVELES DISMINUIDOS DE LA PROTEÍNA DETERMINADA FUNCIONALMENTE Y ANTIGÉNICAMENTE (50% DEL VALOR NORMAL). TIPO II: PRODUCCIÓN DE UNA VARIANTE DE LA PROTEÍNA ANORMAL. II RS (ALTERACIÓN EN EL SITIO DE REACCIÓN) II HBS (ALTERACIÓN EN LA UNIÓN CON LAS HEPARINAS) II PE (ALTERACIÓN EN AMBOS)

14 SON UTILIZADOS PARA EL DIAGNÓSTICO DE LAS VARIANTES TIPO II
AT FUNCIONAL: MIDE LA HABILIDAD PARA INHIBIR LA TROMBINA O EL FACTOR Xa. LA TROMBINA RESIDUAL O EL X ACTIVADO SON DETERMINADOS ACTUALMENTE CON SUSTRATOS CROMÓGENIICOS. LOS ENSAYOS QUE MIDEN LA ACTIVIDAD PROGRESIVA HAN SIDO REMPLAZADOS POR ENSAYOS DE COFACTOR DE HEPARINAS. AT ANTIGÉNICA: SE DETERMINA LA PRESENCIA DE LA AT MEDIANTE ANTICUERPOS MONOCLONALES QUE RECONOCEN DIFERENTES EPÍTOPES DE LA PROTEÍNA. SON UTILIZADOS PARA EL DIAGNÓSTICO DE LAS VARIANTES TIPO II

15 CAUSAS DE DEFICIENCIAS ADQUIRIDAS DE DEFICIENCIA DE AT.
TRATAMIENTO CON HEPARINAS. CID. PRE-ECPLAMSIA. HEPATOPATÍAS. SÍNDROME NEFRÓTICO. CIRUGÍA MAYOR. NEOPLASIAS. LMA-M3. TRATAMIENTO CON L-ASPARGINASA.

16 DEFICIENCIA DE PROTEÍNA C.
TIPO I: REDUCCIÓN DE LA ACTIVIDAD Y DEL ANTÍGENO. TIPO II: DEFECTO CUALITATIVO DEBIDO A UNA VARIANTE DE PROTEÍNA C. REDUCIDA LA ACTIVIDAD Y NORMAL LA CONCENTRACIÓN DE ANTÍGENO.

17 SENSIBILIDAD DE ENSAYOS DE PROTEÍNA C EN PLASMA PARA PROTEÍNA C DISFUNCIONAL

18 CAUSAS DE DEFICIENCIA DE PROTEÍNA C ADQUIRIDAS.
TRATAMIENTO CON ANTICOAGULANTES ORALES. ENFERMEDAD HEPÁTICA. CID. DEFICIENCIA DE VITAMINA K.

19 DEFICIENCIA DE PROTEÍNA S.
TIPO I: DISMINUCIÓN DEL ANTÍGENO TOTAL Y LIBRE Y DE LA ACTIVIDAD. TIPO II: DEFECTO CUALITATIVO DEBIDO A UNA VARIANTE DE PROTEÍNA S. LA ACTIVIDAD REDUCIDA Y NORMAL LA CONCENTRACIÓN DE ANTIGÉNO LIBRE. TIPO III: REDUCIDA LA ACTIVIDAD Y LA CONCENTRACIÓN DE ANTIGÉNO LIBRE, NORMAL LA CONCENTRACIÓN DE ANTÍGENO TOTAL.

20 LAS FRACCIONES TOTAL Y LIBRE SE MIDEN MEDIANTE MÉTODOS INMUNOENZIMÁTICOS.
LA FRACCIÓN LIBRE SE DETERMINA, PREVIA PRECIPITACIÓN DEL COMPLEJO FORMADO POR LA PS Y LA PROTEÍNA QUE UNE C4b, UTILIZANDO POLIETILENGLICOL. LOS NIVELES DE PS TOTAL SE SOBRELAPAN EN PERSONAS NORMALES Y HETEROCIGÓTICOS Y SE INCREMENTAN CON LA EDAD, POR TANTO LA MEDIDA DE PS LIBRE TIENE MAYOR SENSIBILIDAD Y ESPECIFICIDAD DIAGNÓSTICA QUE LA TOTAL.

21 CAUSAS DE DEFICIENCIAS ADQUIRIDAS DE PROTEÍNA S.
EMBARAZO. PUERPERIO. USO DE CONTRACEPTIVOS ORALES.. ANTICOAGULACIÓN ORAL. ANTICOAGULANTE LÚPICO. ENFERMEDADES HEPÁTICAS. CID.. DEFICIENCIA DE VITAMINA K.

22 EN LAS DEFICIENCIAS DE AT,PC Y PS LOS ESTUDIOS DE ADN SE UTILIZAN SÓLO PARA DETERMINAR LAS ALTERACIONES GENÓMICAS QUE PRODUCEN EL FENOTIPO DEFICIENTE. POR LA GRAN CANTIDAD DE ALTERACIONES DE LOS GENES ENCONTRADOS, ESTOS ESTUDIOS SON ÚNICAMENTE UTILIZADOS CON FINES INVESTIGATIVOS Y NO DIAGNÓSTICOS.

23 POLIMORFISMOS GENÉTICOS

24 POLIMORFISMOS GENÉTICOS DE PROTEÍNAS PROCOAGULANTES
XII DAÑO TISULAR XIIa FT VII VIIa IX XI XIa FT-FVIIa IXa X Xa VIII VIIIa XIII XIIIa V Va II IIa I Ia

25 PROTEÍNAS ANTICOAGULANTES

26 PROTEÍNAS PROCOAGULANTES

27 PROTEÍNAS PROCOAGULANTES

28 METABOLISMO DE LA HOMOCISTEÍNA

29 RESISTENCIA A LA PROTEÍNA C ACTIVADA.
Dahlbäck B, Carlsson M, Svensoon P. Familial thrombophilia due to a previously unrecognizae mechanism charaterized by poor anticoagulant response to activated protein C: Predition of a cofactor to activated protein C. Proc Natl Acad Sci.1993;90: FACTOR V LEIDEN. Bertina RM, Koeleman BPC, Koster T, Rosendaal FR, et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistence to activated protein C. Nature. 1994;369:64-67.

30 FACTOR V INACTIVADO FACTOR V ACTIVADO PC PCA TM PROTEÍNA S
Arg 306 Arg 506 Arg 679 FACTOR V ACTIVADO PC PCA TROMBINA TM PROTEÍNA S CÉLULA ENDOTELIAL REPC

31 RESISTENCIA A LA PROTEÍNA C ACTIVADA.
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO. PLASMA NO DILUIDO . EL TIEMPO DE COAGULACIÓN (TP, TPTA, Xa) ES MEDIDO EN PRESENCIA Y AUSENCIA DE PCA (CANTIDAD CALIBRADA) Y EL RESULTADO SE EXPRESA COMO LA RAZÓN TCP CON PCA/ TC PLASMA SIN PCA O UNA RAZON PARA EL PACIENTE/RAZÓN PLASMA CONTROL NORMAL. PLASMA DILUIDO CON PLASMA SUSTRATO DEFICITARIO DE FACTOR V. EL TIEMPO DE COAGULACIÓN (TP, TPTA, Xa) ES MEDIDO EN PRESENCIA Y AUSENCIA DE PCA (CANTIDAD CALIBRADA) Y EL RESULTADO SE EXPRESA COMO LA RAZÓN TCP CON PCA/ TC PLASMA SIN PCA.

32 DIFERENTES COAGULÓMETROS PRODUCEN DIFERENTES RESULTADOS.
LA FRECUENCIA DE FV LEIDEN ES ELEVADA POR LO QUE LOS VALORES DE REFERENCIA DEBEN OBTENERSE EXCLUYENDO LA PRESENCIA DE LA MUTACIÓN. EL PLASMA DEBE SER POBRE EN PLAQUETAS, ESTAS REDUCEN LA RAZÓN. SEPARADOS RANGOS SON NECESITADOS PARA MUESTRAS FRESCAS Y CONGELADAS.

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34 PROTROMBINA G20210A. Poort SR, Rosendaal FR, Reitsman PH, Bertina RM. A common genetic variation in the 3´-untraslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin level and an increase in venous thrombosis. Blood. 1996;88:

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37 Kang SS, Wong P, Susmano A, Sora J, Norusis M, Ruggie N.
Thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase: an inherited risk factor for coronary artery disease. Am J. Hum Genet 1991; 48:

38 MTHFR THF METIONINA HOMOCISTEÍNA PROTEÍNAS CISTATIONA CISTEÍNA
5,10-METIL THF MTHFR THF 5-METIL THF HOMOCISTEÍNA CISTATIONA  SINTESA DE CISTATIONA CISTEÍNA METIONINA SERINA PROTEÍNAS

39 LOS ESTUDIOS MOLECULARES DEL ADN O ARN SON PRUEBAS DIRECTAS, EL MATERIAL SE OBTIENE DE LOS LEUCOCITOS Y SE BASAN EN LA AMPLIFICACIÓN DE LAS SECUENCIAS DEL GEN ADN/ARN QUE PORTAN LA MUTACIÓN. LOS SISTEMAS MÁS UTILIZADOS DE PCR SON: ANÁLISIS CON ENZIMAS DE RESTRICCIÓN (MnlI-FACTOR V LEIDEN Y HindIII -G20210A. SONDAS ALELO ESPECÍFICAS.

40 Enzimas de Restricción.

41 PREVALENCIA EN POBLACIÓN SANA PREVALENCIA EN POBLACIÓN CON TEV
FACTOR DE RIESGO PREVALENCIA EN POBLACIÓN SANA PREVALENCIA EN POBLACIÓN CON TEV RR TEV

42 MARCADORES DE HIPERCOAGULABILIDAD Y FACTORES DE RIESGO.
TTPA ACORTADO. D-D AUMENTADO. FACTOR VIII INCREMENTADO  150 UI/DL FACTOR IX INCREMETADO  129 UI/DL AT DISMINUIDA

43 PACIENTES DE QUE DEBEN SER EVALUADOS PARA TROMBOFILIAS CONGÉNITAS.
HISTORIA FAMILIAR DE TROMBOSIS. TROMBOSIS EN LA JUVENTUD. TROMBOSIS NEONATAL FULMINANTE. TROMBOSIS EN SITIOS INUSUALES. TROMBOSIS ASOCIADA AL EMBARAZO O PUERPERIO. TROMBOSIS ASOCIADA A CIRUGÍA U OTRAS PROVOCACIONES.

44 DIAGNÓSTICO DE TROMBOFILIAS.
JULIO 2002