Coagulación y Anticoagulación en Pacientes Cirróticos

Presentación del tema: "Coagulación y Anticoagulación en Pacientes Cirróticos"— Transcripción de la presentación:

1 Coagulación y Anticoagulación en Pacientes Cirróticos
Viernes 6 de septiembre 2013 (GASTRO 2013): Coagulación y anticoagulación en pacientes cirróticos 20 min charla 15:00 a 15:20 hs (45 diapos?) Andrés Ruf Unidad de Trasplante Hepático Hospital Británico de Buenos Aires

2 Alteraciones de la coagulación en la cirrosis descompensada
Tiempo de protrombina (INR, tasa o segundos)  Prolongado Actividad de los factores de coagulación (Factor V-VII-II)  Reducida Recuento de plaquetas  Bajo Es por todos conocido que los ptes con cirrosis descompensada (ESLD) presentan ateraciones de los test de coagulación … el tp la actividad de los factores de coagulación y el recuento de plaquetas … y estos son considerados fieles indicadores de función hepática … Por que digo esto porque debería contarles que … Pese a estas alteraciones (leer las tres test de coagulación convencionales) que ocurre en los pacientes con cirrosis, no existe tendencia a sangrar o mayor riesgo de sangrado Mayor riesgo de sangrado en procedimientos invasivos y a la necesidad de su corrección 2

3 Mortalidad a 3 meses en cirrosis según el valor de INR y del Factor V
Incluso el INR y la actividad del factor V demostraron tener relación directa tanto en el analisis uni como multivariado con la mortalidad a 3 meses en una población de cirróticos en lista de espera para trasplante hepático Ruf A, Liver Transpl 2007 3

4 Complicaciones hemorrágicas en la cirrosis descompensada
Hematoma del recto anterior Hemorragia variceal Por otro lado no necesito recordarles (como gastroenterólogos muchos de uds) de que los eventos clínicos de sangrado son habituales en estos pacientes (cirróticos) no solo la hda variceal sinó además … Existen signos clínicos frecuentes de sangrado como hematomas espontaneos (recto anterior), post-traumáticos (esplenico) y en los sitios de punción, hemoperitoneo post-paracentesis y hemorragia digestiva alta variceal, que en realidad no son debidos a las alteraciones de la hemostasia sino secundarias a trastornos hemodinámicos locales (HDA variceal) disfunción endotelial, insuficiencia renal y producción de heparina endógena en el contexto de infección, Hematomas cutáneos Hemoperitoneo Hematoma esplénico 4

5 La difícil tarea que me encomendaron: Convencerlos en los próximos 20'
Pese a las alteraciones en los test de coagulación y a las manifestaciones hemorrágicas, los pacientes con cirrosis Con todo esto … la difícil tarea que tengo …cambiar un viejo dogma por un nuevo concepto Por que digo esto porque debería contarles que … Pese a estas alteraciones (leer las tres test de coagulación convencionales) que ocurre en los pacientes con cirrosis, no existe tendencia a sangrar o mayor riesgo de sangrado No están “naturalmente anticoagulados” Mayor riesgo de presentar eventos trombóticos Deben recibir profilaxis y tratamiento anticoagulante cuando está indicado 5

6 La difícil tarea que me encomendaron: Convencerlos en los próximos 20'
Aquí no hace calor y lleven abrigo para el viaje Desierto del Sahara Temperaturas máximas de hasta 50 °C Mi tarea no es fácil en los próximos minutos debería convencerlos … por ejemplo de que AQUÍ NO HACE CALOR – Y DE QUE ADEMÁS NECESITAN CALEFACCIÓN Y ABRIGO 6

7 Alteraciones de la hemostasia en el paciente cirrótico
Plaquetas Coagulación Fibrinólisis  Recuento  Factor de Von Willebrand  Factores pro-coagulantes  Factores anti-coagulantes  t-PA  Inhibidor de la plasmina TAFI Función normal si son >60.000 Equilibrio en el balance pro-anti coagulante Tendencia a la hiperfibrinólisis Fvwillebrand es una proteína multimérica adhesiva que promueve la agregación plaquetaria Las alteraciones son en el balance en el sistema hemostático Estos pacientes no están naturalmente anticoagulados como creíamos en el pasado (o hasta ahora) t-PA activador del plasminógeno tisular TAFI inhibidor de la fibrinolisis activado por la plasmina ¡No están naturalmente anticoagulados! 7

8 ¿Qué evalúan los test de coagulación que utilizamos habitualmente?
Test convencionales Tasa de protrombina (INR/%) Actividad Factor V KPTT Actividad procoagulante “no refleja el status hemostático” La prolongación (alteración en los tst de coagulacion no reflejan la tendencia neta a la antociagulación! La diferencia de evaluar los trastornos de la hemostasia con los test convencionales vs sofisticados que evaluan globalmente la coagulación Test que evalúan mas globalmente la coagulación … no solo el aspecto procoagulante Test no convencionales Generación de trombina (con/sin trombomodulina) Balance pro / anti coagulante 8

9 Test de generación de trombina: el balance pro/anti coagulante está preservado
Controles sanos () n= 44 y cirróticos () n= 44 Test convencionales Generación de trombina controles cirrosis p INR 0,99 1,26 ,001 FII 105% 49% AT 101% 52% PC 39% - Los test convencionales muestran prolongación del tiempo de protrombina y del KPTT, al igual que reducción de los factores tanto pro como anticoagulantes. ETP values for controls (triangles) and patients (circles) measured without and with thrombomodulin. Horizontal bars represent median values. Abbreviations: ETP, endogenous thrombin potential; FU, fluorogenic unit. Cuando se evalúa la generación de trombina esta alterada en los pac cirróticos, pero con la adición de trombomodulina (un activador de la vía anticoagulante mediada por la proteína C) la generación de trombina ews similar en pac cirróticos y normales controles. Esto confirma que la reducción de los factores de coagulación en la cirrosis se acompaña de una reducción paralela de factores anticoagulantes, llevando al balance hemostático a un nuevo equilibrio … Abs: The role played by coagulation defects in the occurrence of bleeding in cirrhosis is still unclear. This is partly due to the lack of tests that truly reflect the balance of procoagulant and anticoagulant factors in vivo. Conventional coagulation tests such as prothrombin time and activated partial thromboplastin time are inadequate to explore the physiological mechanism regulating thrombin, because they do not allow full activation of the main anticoagulant factor, protein C, whose levels are considerably reduced in cirrhosis. We used a thrombin generation test to investigate the coagulation function in patients with cirrhosis. Thrombin generation measured without thrombomodulin was impaired, which is consistent with the reduced levels of procoagulant factors typically found in cirrhosis. However, when the test was modified by adding thrombomodulin (i.e., the protein C activator operating in vivo), patients generated as much thrombin as controls. Hence, the reduction of procoagulant factors in patients with cirrhosis is compensated by the reduction of anticoagulant factors, thus leaving the coagulation balance unaltered. These findings help clarify the pathophysiology of hemostasis in cirrhosis, suggesting that bleeding is mainly due to the presence of hemodynamic alterations and that conventional coagulation tests are unlikely to reflect the coagulation status of these patients. In conclusion, generation of thrombin is normal in cirrhosis. For a clinical validation of these findings, a prospective clinical trial is warranted where the results of thrombin generation in the presence of thrombomodulin are related to the occurrence of bleeding. (HEPATOLOGY 2005;41:553–558.) Tripodi A, Hepatology 2005 9

10 El “frágil” equilibrio pro / anti coagulante en los pacientes cirróticos
Pro-coagulante Anti-coagulante Pero este nuevo equilibrio no es tan estable como en sujetos normales Este equilibrio puede alterarse con la infección, insuficiencia renal, hepatocarcinoma 10

11 El cambio de paradigma en la coagulopatía del cirrótico
La corrección “profiláctica” con hemoderivados de las anormalidades de laboratorio previo a procedimientos invasivos para prevenir el sangrado La corrección “profiláctica” con hemoderivados (plaquetas-PFC-crio) de las anormalidades de los test convencionales previo a procedimientos invasivos (biopsia hepática) para prevenir el sangrado es una práctica habitual ampliamente pero sin tener evidencia científica que la abale y debe reconsiderarse…. Terapia de rescate en los que sangran No tiene evidencia científica que la avale Solo debería realizarse ante un sangrado (terapia de rescate y no profiláctica) 11

12 Los cirróticos no están “naturalmente anticoagulados”
Tromboembolismo venoso 12

13 RR (frente a controles)
Incidencia de tromboembolismo venoso (TEV) en cirróticos hospitalizados Autor Año Pacientes y controles Incidencia de TEV RR (frente a controles) Northup 2006 21.000 0,5% - Gulley 2008 13.368 1,9% Sogaard 2009 2 Wu 2010 8,2% 1,4 Dabbagh 190 6,3% Aldawood 2011 226 2,7% Ali 1,8% Retrospectivos casos y controles! 13

14 Riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) en cirróticos versus …
Población (n=13.368) Incidencia de TEV Controles 0,9% Cirrosis 1,9%# Insuficiencia renal crónica 7% Insuficiencia cardíaca congestiva 8% Neoplasias 6% Retrospectivos casos y controles! El riesgo es mayor que en los controles pero menor que en otros grupos de riesgo! # p<0,05 para todas las comparaciones Gulley D C, Dig Dis Sci 2008 14

15 Predictores de tromboembolismo venoso en cirrosis
Hipoalbuminemia Severidad de la cirrosis La albúmina baja significaría déficit de anticoagulantes y el INR no esta en relación con el riesgo de TEP Los cirroticos con coagulopatía no están protegidos frente a fenómenos tromboembólicos (es decir no están anticoagulados naturalmente) y deben: 1- recibir profilaxis para la TVP/TEP en situaciones de riesgo como cirugía mayor y prolongada inmovilización 2- recibir tratamiento frente a una trombosis venosa profunda o portal … pero cuanto cumplimos con esto? Northup: Odds ratios of laboratory predictors of VTE (tromboembolismo venoso) with upper and lower 95% confidence limits. Odds ratios are based on conditional logistic regression multivariate model. All odds ratios confidence intervals cross 1.0 except albumin. Dabbag: Incidence of venous thromboembolism based on Child-Pugh Stage. (p=NS 0,6 pero … Northup PG, Am J Gastroenterol 2006 Dabbagh O, Chest 2010 15

16 Los pacientes cirróticos no están “anticoagulados naturalmente”
Profilaxis para TEV en situaciones de riesgo Tratamiento anticoagulante ante un evento ¿Cumplimos con estas premisas? n=226 cirróticos internados (2009) Incidencia de tromboembolismo venoso 2,7%  76% sin profilaxis (farmacológica o mecánica) Los cirroticos con coagulopatía no están protegidos frente a fenómenos tromboembólicos (es decir no están anticoagulados naturalmente) y deben: 1- recibir profilaxis para la TVP/TEP en situaciones de riesgo como cirugía mayor y prolongada inmovilización 2- recibir tratamiento frente a una trombosis venosa profunda o portal … pero cuanto cumplimos con esto? Background: Cirrhotic patients are characterized by a decreased synthesis of coagulation and anticoagulation factors. The coagulopathy of cirrhotic patients is considered to be auto-anticoagulation. Our aim was to determine the incidence and predictors of venous thromboembolism (VTE) and examine the practice of deep venous thrombosis (DVT) prophylaxis among hospitalized cirrhotic patients. Methods: A retrospective cohort study was performed in a tertiary teaching hospital. We included all adult patients admitted to the hospital with a diagnosis of liver cirrhosis from January 1, 2009 to December 31, We grouped our cohort patients in two groups, cirrhotic patients without VTE and cirrhotic with VTE. Results: Over one year, we included 226 cirrhotic patients, and the characteristics of both groups were similar regarding their clinical and laboratory parameters and their outcomes. Six patients (2.7%) developed VTE, and all of the VTEs were DVT. Hepatitis C was the most common (51%) underlying cause of liver cirrhosis, followed by hepatitis B (22%); 76% of the cirrhotic patients received neither pharmacological nor mechanical DVT prophylaxis. Conclusion: Cirrhotic patients are at risk for developing VTE. The utilization of DVT prophylaxis was suboptimal. Aldawood A, Thromb J 2011 16

17 Los cirróticos no están “naturalmente anticoagulados”
Trombosis portal 17

18 Trombosis portal Algunas diferencias importantes!
No cirróticos Cirróticos Trombofilia asociada Factores locales (infección abdominal) La anticoagulación demostró beneficios con bajo riesgo  Resistencia vascular intrahepática  HTP y la caída del flujo portal La anticoagulación parece ser menos eficaz y más riesgosa Helical computed tomography showing patent portal vein (A, white arrow) in a candidate for liver transplantation with alcohol-related cirrhosis at evaluation. Six months later, follow up computed tomography in the same patient shows the occurrence of de novo portal vein thrombosis. The thrombus is partial and involves the trunk of the portal vein (B, white arrow). 18

19 Trombosis portal Algunas diferencias importantes!
Presencia de trombofilia asociada No cirróticos Cirróticos 52% (53/102) 5% (1/22) Helical computed tomography showing patent portal vein (A, white arrow) in a candidate for liver transplantation with alcohol-related cirrhosis at evaluation. Six months later, follow up computed tomography in the same patient shows the occurrence of de novo portal vein thrombosis. The thrombus is partial and involves the trunk of the portal vein (B, white arrow). Plessier A, Hepatology 2010 Werner KT, Dig Dis Sci 2013 19

20 Trombosis de la vena porta en cirrosis: Benigna Vs tumoral
Trombosis benigna (no tumoral) Trombosis tumoral (HCC en vena) Trombosis parcial (mas que oclusiva) Compromiso del tronco portal (extrahepático) Ausencia de realce arterial En ausencia (no necesariamente) de HCC Trombosis oclusiva y de carácter expansivo Compromiso intrahepático y relacionada con un nódulo Realce en fase arterial (TC-RM) con lavado tardío (compromete la pared portal) Elevación de AFP El diagnóstico de hepatocarcinoma no es infrecuente (20% de todos los evaluados para trasplante aproximadamente) y el diagnóstico deferencial entre trombosis benigna y tumoral no siempre es fácil! El hcc en vena …. En ausencia incluso de nódulos detectables en el parénquima hepático 20

21 Un diagnóstico diferencial de importancia para la decisión terapéutica
Trombosis benigna (no tumoral) Trombosis tumoral (HCC en vena)  El diagnóstico de hepatocarcinoma no es infrecuente (20% de todos los evaluados para trasplante aproximadamente) y el diagnóstico deferencial entre trombosis benigna y tumoral no siempre es fácil! El hcc en vena …. En ausencia incluso de nódulos detectables en el parénquima hepático    21

22 Incidencia de trombosis portal en cirrosis
Autor Año N° Prevalencia Trombosis parcial/completa Momento del diagnóstico Gayowski 1996 88 26% - Trasplante Yerdel 2000 779 8% Manzanet 2001 391 16% 12/4 Molmenti 2002 1546 5% Llado 2005 355 12% Francoz 251 7/1 Evaluación Tao 2009 465 9% Dumortier 2010 468 Englesbe 574 0/5 Ravaioli 2011 889 10% 6/4 Werner 2013 537 13% n=11 4665 11% Serie de prevalencia de la trombosis venosa portal en cirróticos evaluados para trasplante o sometido al procedimiento La prevalencia de TVP aumenta con la severidad de la enfermedad hepática … La trombosis portal ocurre mas por fenómenos locales / hemodinámicos que por la trombofilia: la clasica triada de Virchows esta constituida por la reducción de la velocidad del flujo portal, el desbalance procoagulante y las anormalidades del endotelio vascular Prevelancia es menor en cirrosis compensada 0,6 a 5% Cirrosis descompensada hast de un 40 % mecanismo simplicados en la cirrosis… 22

23 Factores de riesgo para el desarrollo de trombosis portal en cirrosis
n=251 cirróticos candidatos a trasplante Prevalencia de TVP acumulativa: % evaluación  12% en lista  15% al trasplante No TVP (n=213) TVP (n=38) Uni variado Multi variado Child B-C 71% 90% 0,04 NS Trombocitopenia 77.400 0,001 Ascitis 59% 79% 0,009 Hemorragia 29% 47% 0,003 Escleroterapia 60% 67% 0,007 Lo que parece ilógico (como antres a mayor child mayor TEV) ahora a menor plaquetas mas TVP; ya que probablemente a mayor HTTP mayor trombocitopenia y mayor riesgo de trombosis portal. Univariate analysis showed that the risk for splanchnic vein thrombosis was significantly associated with platelet count, a history of ascites, Child-Pugh score, a past history of variceal bleeding, and the technique used for endoscopic treatment (table 2). Platelet count was significantly lower in the 17 patients with de novo thrombosis or thrombosis at the time of surgery than in the remaining 229 patients (73 (43) v 108 (67) 109/l; p=0.03). Multivariate analysis showed that platelet count and a past history of variceal bleeding were the only independent predictive factors for thrombosis (p=0.001 and 0.003, respectively). It is worth noting that platelet count was inversely related to the probability of thrombosis. Francoz C, Gut 2005 23

24 ¿A quien debemos anticoagular?
Trombosis Aguda o subaguda Trombosis crónica (Cavernomatosis) Helical computed tomography showing organized portal vein thrombosis with cavernoma (white arrow) in a cirrhotic patient at evaluation. The trunk of the portal vein which is no longer visible is surrounded by numerous collateral vessels. Si Tratamiento No 24

25 Objetivos del tratamiento de la trombosis portal aguda o subaguda en cirrosis
Evitar la progresión del trombo  compromiso de la VMS e isquemia intestinal Recanalización portal  Anastomosis (T-T) en el trasplante  Mejora el pronóstico (reduce la ocurrencia y gravedad de las complicaciones (SAE-EPS-HDA) Anticoagulación TIPS 25

26 Recanalización completa/parcial
Eficacia y seguridad de la anticoagulación en cirróticos con trombosis portal Autor Año N° Trombosis Par / Compl Tratamiento Recanalización completa/parcial EA Francoz 2005 19 18/1 HBPM o AVK 42% / - Senzolo 2009 26 - HBPM 50% / - 2 Amitrano 2010 28 23/5 75% / 7% Delgado 2012 55 41/14 45% / 15% 11 Maruyama 5 100% / - Werner 2013 AVK 39% / 43% 1 n=6 161  60% Para profilaxis: En pacientes con riesgo moderado de tromboembolismo, por ejemplo en cirugía abdominal, la posología recomendada de enoxaparina es de 20mg (2.000 UI) una vez al día, en inyección subcutánea. La primera inyección se efectuará alrededor de 2 horas antes de la intervención. En los pacientes de alto riesgo tromboembólico, por ejemplo en cirugía ortopédica, la posología recomendada de enoxaparina administrada por inyección subcutánea será de 40mg (4.000 UI) una vez al día, administrando la primera inyección 12 horas antes de la intervención. La administración de Clexane debe realizarse por vía subcutánea, inyectando o bien una vez al día 1,5 mg/kg de peso o bien 1 mg/kg de peso (100 UI/kg) dos veces al día. En pacientes con trastornos tromboembólicos complicados se recomienda la dosis de 1 mg/kg de peso dos veces al día La duración del tratamiento es, generalmente, de 10 días. Salvo contraindicación expresa, debe iniciarse tratamiento anticoagulante por vía oral lo antes posible y continuar el tratamiento con enoxaparina hasta que se haya alcanzado el efecto anticoagulante terapéutico (2 a 3 de INR). 26

27 Recanalización portal completa según la duración del tratamiento
¿Cuánto tiempo esperar la respuesta (recanalización parcial o completa)? Recanalización portal completa según la duración del tratamiento 33%  6 meses 75%  12 meses Si bien con el inicio de la anticoagulación la recanalización de la VP es rápida, en los pacientes que demoran la respuesta (sea parcial o completa) esta puede obtenerse incluso luego de los 6 meses … en este trabajo de amitrano Suspender por falta de respuesta luego de pasados 12 meses de tratamiento Amitrano L, J Clin Gastroenterol 2010 27

28 ¿Por cuánto tiempo tratar a los que tienen respuesta?
Alta tasa de re-trombosis luego de la suspensión del tratamiento Autor Tasa Intervalo de tiempo (suspensión-trombosis) Delgado 39% 1,3 meses Amitrano 27% 9,6 meses Si bien con el inicio de la anticoagulación la recanalización de la VP es rápida, en los pacientes que demoran la respuesta (sea parcial o completa) esta puede obtenerse incluso luego de los 6 meses … en este trabajo de amitrano Mantener el tratamiento de por vida o hasta el trasplante 28

29 ¿Qué factores se asocian con la respuesta al tratamiento?
Intervalo de tiempo entre el diagnóstico y el inicio del tratamiento Inicio del tratamiento Recanalización Parcial / Completa p 14 días 76% 0,04 14 días 55% Si bien con el inicio de la anticoagulación la recanalización de la VP es rápida, en los pacientes que demoran la respuesta (sea parcial o completa) esta puede obtenerse incluso luego de los 6 meses … en este trabajo de amitrano Iniciar el tratamiento lo antes posible luego del diagnóstico Delgado MG, Clin Gastroenterol Hepatol 2012 29

30 ¿Qué tipo de anticoagulante utilizar?
Antagonistas de la Vitamina K Heparina (Derivados) Dabigatran Rivaroxaban Pro Administración oral Amplia experiencia No requiere monitoreo Amplia experiencia Administración oral No requiere monitoreo Con Requiere monitoreo (complejo) Administración subcutánea Plaquetopenia Aun no evaluados en esta población Hepatina de bajo peso seguido de antagonistas vit k (terapia secuencial es la mas utilizada) Antagonistas vitamina K Nuevas drogas (inhibidores de la trombina: dabigatran y Inhibidores del factor X activado: rivaroxaban) Cuando el INR <2 Al inicio Cuando el INR 2 Esperar estudios en esta población 30

31 Algunas premisas a tener en cuenta en pacientes para el tratamiento
Descartar cavernomatosis y HCC en vena Estudiar trombofilia Profilaxis 1ª y 2º de la hemorragia variceal Iniciar la terapia lo antes posible luego del diagnóstico (14 días): HBPM  AVK (RIN 2 a 3) Esperar hasta 12 meses antes de definir falta de respuesta (recanalización parcial o completa) Cuando hay respuesta el tratamiento es de por vida (evaluación individual) o hasta el trasplante Riesgo de sangrado conmenos de plaquetas … considerar riesgo beneficio de la anticoagulación! 31

32 Disfunción TIPS Re-trombosis
Factibilidad, eficacia y seguridad del TIPS en cirróticos con trombosis portal Autor Año N° Trombosis Completa Factibilidad Disfunción TIPS Re-trombosis EPS Bauer 2006 9 44% 100% 22% - Senzolo 28 82% 73% 26% 4% Han 2011 57 38% 75% 20% 25% Luca 70 27% n=4 164 80 Eficacia, seguridad y factibilidad Francoz C, J Hepatol 2012 32

33 Ambos son tratamientos de primera línea con similar eficacia
Anticoagulación TIPS Pro No invasiva y segura Eficaz en trombosis parcial Fácil de revertir al momento del trasplante Trata otras complicaciones Factible en 80% Eficaz en trombosis completa Bajo riesgo de re-trombosis Con Difícil manejo AVK Riesgo potencial de sangrado Baja chance de recanalización en trombosis completa La mal posición dificulta la cirugía del trasplante Contraindicado en MELD > Riesgo de encefalopatía en el tratamiento de primera línea (ninguno superior al otro!) El tips queda reservado a unidades muy especializadas, cuando fracasa la anticoagulación y cuando la TVP se asocia a otras complicaciones de la HTTP (HDA-SAE refractario) 33

34 Los cirróticos no están “naturalmente anticoagulados”
Profilaxis de la trombosis portal 34

35 Trombosis portal en lista de espera
En la evaluación pre-trasplante  6 meses después (en lista) Permeable Trombosis parcial El 8% (17/212) de los candidatos a trasplante presentó “trombosis de novo” en lista La importancia de preservar el flujo portal es permitir realizar durante el trasplante una anastomosis termino terminal portal del injerto y del receptor Helical computed tomography showing patent portal vein (A, white arrow) in a candidate for liver transplantation with alcohol-related cirrhosis at evaluation. Six months later, follow up computed tomography in the same patient shows the occurrence of de novo portal vein thrombosis. The thrombus is partial and involves the trunk of the portal vein (B, white arrow). Es necesario un screening más agresivo para Reconocer y tratar precozmente: Recanalizar la VP - Evitar su progresión Evitar el deterioro de la función/sangrado Screening más agresivo  Doppler c/3-4 meses? Profilaxis farmacológica  HBPM? Francoz C, Gut 2005 35

36 Profilaxis de la trombosis portal
Estudio randomizado controlado cirróticos Child B-7 a C-10  Doppler c/3 meses Enoxaparina (4.000 UI/día SC) Vs Controles Enoxaparina (n=34) Controles (n=36) Valor p Trombosis portal semanas semanas 0% % 17% % 0,025 0,001 Fue seguro sin eventos hemorrágicos serios Descompensación: SAE, sepsis,eps y hda Porque el efecto en la descompensación y muerte? Esta mas allá que el efecto en la prevención de la TVP, probablemente vinculado a la mejoría en la microcirculación intestinal (menor traslocación y hepática… por ende en la hipertensión portal y sus complicaciones Por último una teoría que ha cobrado fuerza es la relación entre los trastornos del balance hemostático y la progresión de la fibrosis y de las complicaciones clínicas en las enfermedades hepáticas crónicas; por un lado las microembolias que ocasionarían isquémia y muerte celular con reparación y la consiguiente acumulación de fibrosis. Por otro lado la activación de la coagulación media la activación de células estrelladas y por lo tanto es un mecanismo pro-fibrogénico demostrado tanto en animales de esperimentación como en humanos … trabajo de villa y el NCT…. Zecchini R, Ferrari A, Bernabucci V, Lei B, Vukotic R, De Maria N, et al. Anticoagulant therapy is safe and effective in preventing portal vein thrombosis (PVT) in advanced cirrhotic patients: a prospective randomized controlled study. J Hepatol 2010;52:S459. Descompensación 12% 60% <0,0001 Muerte 24% 36% 0,020 Eventos hemorrágicos 4 2 NS Villa E, Gastroenterology 2012 36

37 Los cirróticos no están “naturalmente anticoagulados”
Trombosis portal y trasplante 37

38 La anticoagulación con AVK aumenta el INR y sobreestima el MELD real
9,57 x Loge Creatinina (mg/dL) + 3,78 x Loge Bilirrubina (mg/dL) + 11,20 x Loge INR + 6,43 (constante) 38

39 Efecto de los AVK sobre el acceso al trasplante hepático
INR Bilirrubina Creatinina 1,4 2,5 3,2 3,2 1,3 1,3 17 24 Valor MELD Media de MELD al trasplante  26 puntos (incucai - Registro de trasplante hepático: ) 39

40 Posibles soluciones a este problema
No usar antagonistas vitamina K Utilizar un MELD modificado sin INR reemplazar el INR por factor V n=554 cirróticos candidatos a trasplante hepático Mortalidad a 90 días (AUC) MELD= 0,84 MELD-XI (sin INR)= 0,83 n=277 cirróticos candidatos a trasplante hepático Mortalidad a 90 días (AUC) MELD= 0,92 MELD-XI (sin INR)= 0,90 MELD-V (FV por INR)= 0,92 Con el creciente diagnóstico de TVP y la utilización de anticoagulación en el grupo de pac con enf avanzada candidatos a trapslante hepático, las posibles soluciones son: Heuman D, Liver Transpl 2007 Ruf A, Liver Transpl 2007 40

41 Hotel Panamericano 1° al 4 de Diciembre 2013
Principalmente sus indicaciones y complicaciones generales. Reproducibilidad del MELD INR  Variabilidad y anticoagulación en lista 41

42 Opciones quirúrgicas durante el trasplante hepático en pacientes con trombosis portal
Compromete VMS Completa Trombectomía o Injerto portal (vena del donante) a la confluencia Anastomosis reno-portal cavo-portal o Trasplante multivisceral Parcial “raramente la TVP es una contraindicación absoluta para el trasplante hepático” Pero es motivo de complicaciones (morbilidad) técnicas e incrementa la dificultad del trasplante con la necesidad de realizar graft venosos-trombectomías o buscar un vaso accesorio Trombectomía con anastomosis portal termino-terminal Francoz C, J Hepatol 2012 42

43 Englesbe MJ, Liver Transpl 2010
El trasplante en cirrosis con trombosis portal no solo un desafío técnico! SRTR ( ): candidatos Trombosis portal  2% en lista – 4% al trasplante p=NS Englesbe MJ, Liver Transpl 2010 Forrest plot del efecto de la tvp sobre … donde podemos ver que la mortalidad post-trasplante umenta un 32% en aquellos con TVP Candidates with PVT do not have different rates of liver transplantation or survival on the waiting list. In contrast, liver transplant recipients with PVT have significantly inferior survival. Candidates with PVT do not have different rates of liver transplantation or survival on the waiting list. In contrast, liver transplant recipients with PVT have significantly inferior survival. La importancia de llegar al trasplante sin trombosis portal! Covariate-adjusted effect of PVT on transplant rate, waiting list mortality, posttransplant mortality, and transplant benefit. A transplant benefit (HR mortality TX/WL) value of >1 is associated with less benefit from transplantation and <1 is associated with more benefit from transplantation compared with remaining on the liver transplant waiting list. p=0,02 43

44 Porque sangran entonces…
Hematomas cutáneos Hemoperitoneo Hemorragia variceal Infección Existen signos clínicos frecuentes de sangrado como hematomas espontaneos (recto anterior), post-traumáticos (esplenico) y en los sitios de punción, hemoperitoneo post-paracentesis y hemorragia digestiva alta variceal, que en realidad no son debidos a las alteraciones de la hemostasia sino secundarias a trastornos hemodinámicos locales (HDA variceal) disfunción endotelial, insuficiencia renal y producción de heparina endógena en el contexto de infección, Circulación colateral Hipertensión portal Disfunción endotelial, infección bacteriana e insuficiencia renal 44

45 En la hemorragia variceal es más importante la HTP que la coagulación
RCT n=255 (31 centros) rFVIIa IV  Cirróticos (Child B-C) con HDA variceal Placebo (n=86) rFVIIa Valor p 600 ug/Kg (n=85) 300 ug/Kg (n=85) Control sangrado (24 horas / 5 días) 91 / 81% 91 / 87% 91 / 88% NS Resangrado 9% 4% Muerte (5 días) 13% 12% 5% El factor VII no mejoró los resultados del tratamiento standard de la HDA (VEDA+drogas vasoactivas) Hepatology. 2008 May;47(5): doi: /hep Recombinant factor VIIa for variceal bleeding in patients with advanced cirrhosis: A randomized, controlled trial. Bosch J, Thabut D, Albillos A, Carbonell N, Spicak J, Massard J, D'Amico G, Lebrec D, de Franchis R, Fabricius S, Cai Y, Bendtsen F;International Study Group on rFVIIa in UGI Hemorrhage. Collaborators (99) Source Hepatic Hemodynamic Laboratory, Hospital Clinic and Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD), University of Barcelona, Spain. Abstract A beneficial effect of recombinant activated factor VII (rFVIIa) in Child-Pugh class B and C patients with cirrhosis who havevariceal bleeding has been suggested. This randomized controlled trial assessed the efficacy and safety of rFVIIa in patients with advanced cirrhosis and active variceal bleeding. At 31 hospitals in an emergency setting, 256 patients (Child-Pugh > 8; Child-Pugh B = 26%, C = 74%) were randomized equally to: placebo; 600 microg/kg rFVIIa ( x 100 microg/kg); or 300 microg/kg rFVIIa ( microg/kg). Dosing was intravenous at 0, 2, 8, 14, and 20 hours after endoscopy, in addition to standard vasoactive, prophylactic antibiotic, and endoscopic treatment. The primary composite endpoint consisted of failure to control 24-hour bleeding, or failure to prevent rebleeding or death at day 5. Secondary endpoints included adverse events and 42-day mortality. Baseline characteristics were comparable between groups. Administration of rFVIIa had no significant effect on the composite endpoint compared with placebo (P = 0.37). There was no significant difference in 5-day mortality between groups; however, 42-day mortality was significantly lower with 600 microg/kg rFVIIa compared with placebo (odds ratio 0.31, 95% confidence interval = ), and bleeding-related deaths were reduced from 12% (placebo) to 2% (600 microg/kg). A marked heterogeneity in the failure rate in all treatment groups was observed across participating centers. Adverse events, including overall thromboembolic events, were comparable between groups. CONCLUSION: Treatment with rFVIIa had no significant effect on the primary composite endpoint compared with placebo. Therefore, decision on the use of this hemostatic agent in acute variceal bleeding should be carefully considered, because results of this study do not support the routine use of rFVIIa in this setting. Adverse events were comparable across groups. J Bosch, Hepatology 2008 45

46 Espero haberlos convencidos! Temperaturas nocturnas de hasta -18 °C
Temperatura máxima, 58 °C. Temperatura mínima, -18 °C . La causa de la gran amplitud térmica en el Sahara está tanto en la intensidad de los rayos solares como en la escasa humedad del aire, lo que facilita la irradiación nocturna.  Las temperaturas por la noche disminuyen rápidamente debido a la falta de vapor de agua y de nubes que amortigüen la pérdida de calor por irradiación.  La ampitud térmica diaria en el Sahara central llega a ser frecuentemente de 30º C (diferencia entre la temperatura máxima y mínima). En las arenas del Sahara se han registrado temperaturas de 75º C. al mediodía. Sin embargo, por la noche y de madrugada, el frío se deja sentir. En definitiva que la causa fundamental es la escasa o nula evaporacion que se da en el desierto,fruto de ello son las precipitaciones escasas y como consiguiente los cambios de temperatura bruscos. Temperaturas nocturnas de hasta -18 °C 46

47 Conclusiones SI bien las pruebas de coagulación están alteradas en la cirrosis, el balance pro/anti coagulante está conservado La corrección de los parámetros de coagulación en forma profiláctica antes de un procedimiento no tiene evidencia científica El riesgo de desarrollar eventos tromboembólicos venosos parece ser mayor al de la población general

48 Conclusiones La trombosis portal es un evento relativamente frecuente en la historia natural de la cirrosis (10%) La anticoagulación y el TIPS (en lugares con experiencia) son los tratamientos de elección igualmente eficaces El trasplante raramente está contraindicado en esta situación si bien la mortalidad post-trasplante es mayor 48

49 Gracias! 49