Insulinas y Análogos Félix Miguel Puchulu.

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1 Insulinas y Análogos Félix Miguel Puchulu

2 CORRELACIÓN ENTRE NIVELES GLUCÉMICOS E INSULINÉMICOS
CORRELACIÓN ENTRE NIVELES GLUCÉMICOS E INSULINÉMICOS 150 125 100 75 70 50 30 10 Insulinemia (uU/dl) Glucemia (mg/dl) 8am pm am Momento del día Modificado de Service FJ et al. Diabetes Care 1980;3:58–62

3 Cinética de la insulina
Normal Insulina inyectada Circulación Sistémica Circulación Sistémica Hígado Hígado Páncreas Páncreas Circulación Insulin is key to postprandial glucose disposal. Normally, elevated postprandial glucose levels are detected by the pancreatic -cells, causing an immediate release of insulin into the portal vein. Fifty percent of this insulin is absorbed by the liver, where it works to suppress glucose release, glucose synthesis, and the breakdown of stored glucose (glycogen). In people with diabetes, injected insulin must circulate through the entire bloodstream until a steady state is reached. Because of tissue absorption, insulin passing through the portal vein is delayed and its concentration is greatly reduced. This delays and reduces the suppression of hepatic glucose release, allowing hyperglycemia to become established in the postprandial period. The intensity and duration of these postprandial glucose peaks are major contributors to elevated A1C and the eventual complications of diabetes. Portal Circulación Portal Insulina Vena Porta:Periferia 3:1 Insulina Vena Porta:Periferia 1:1

4 El milagro de la insulina

5 Comparación de insulina humana y análogos
Preparado Comienzo de acción Pico Duración Regular 30–60 min. 2 – 4 h. 6 – 10 h. NPH (isófana) 1 – 2 h. 4 – 8 h. 10 – 20 h. Lispro/Aspart/Glulisina 5 – 15 min. 4 – 6 h. Glargina/ Detemir meseta 24 h.

6 Cambio en la insulina séirca
Secreción normal de insulina con las comidas Análogo rápido Insulina Regular Insulina NPH Cambio en la insulina séirca Bifásica Análogo lento Nivel basal . Inyección SC Tiempo (h)

7 Análogos rápidos de insulina Objetivos
Administración con las comidas. Imitar el perfil fisiológico de la insulina. Mejorar el control de la glucemia postprandial. Disminuir el riesgo de hipoglucemia.

8 Estructura primaria de Lis(B28), Pro(B29)-Insulina
Gly Thr Glu Phe Tyr Pro Lys Insulina Lispro Difiere de la insulina humana en que se invierten las posiciones, la prolina de B28 pasa a B29, y la lisina de B29 pasa a B28

9 Estructura primaria de Asp(B28)-Insulina
Gly Thr Glu Phe Tyr Pro Lys Asp Insulina Aspart Difiere de la insulina humana en que el aminoácido prolina (B29) es reemplazado por el ácido aspártico.

10 Estructura primaria de glulisina
Gly Thr Glu Asp Tyr Pro Lys Phe Val Insulina Glulisina Difiere de la insulina humana en que el aminoácido asparagina (B3) es reemplazado por lisina, y la lisina (B29) es reemplazada por el ácido glutámico.

11 Esquema de Disociación de los Preparados Solubles de Insulina
Pico de acción 2–4 hr 10-3 M 10-3 M 10-5 M 10-8 M f f f f f f f f Û Û Û f f f f f f f f f f preparado Membrana capilar Análogo de Insulina This slide contrasts the dissociation characteristics of regular insulin (top) and insulin lispro (bottom) Similar to regular insulin, insulin lispro at concentrations of U-100 (about 10-3 M) exists as hexamers. However, the phenolic compounds in insulin lispro have been found to further stabilize the hexamers of insulin lispro. Upon injection, the phenolic compounds rapidly dissipate into the surrounding tissue, leaving the hexameric insulin lispro less stable. In the absence of the phenolic compounds, the hexamers of insulin lispro rapidly dissociate, even at concentrations of 10-3 M, leading to a faster absorption rate of insulin lispro compared with regular insulin. Pico de acción 1 hr 10-3 M 10-3 M 10-3 M f [ ] f f f f f f f Û Û f f f f f f f f f f preparado transitorio

12 Cambio en la insulina séirca
Insulinas Rápidas Insulina Regular Análogo rápido Glucemia Cambio en la insulina séirca Nivel basal . Inyección SC Tiempo (h)

13 Insulina de acción rápida
Inyección SC Insulina Regular Debe aplicarse 20 – 30 minutos antes de la ingesta Glucemia Cambio en la insulina séirca Nivel basal . Comida Tiempo (h)

14 Análogos de acción rápida
Inyección SC Análogo rápido Glucemia Por su velocidad de acción se puede aplicar antes, durante o después de la comida Cambio en la insulina séirca . Tiempo (h) Comida

15 ULTRARRAPIDAS VENTAJAS
Mejora el control glucémico en pacientes que se inyectan preprandial. Las características de absorción se asemejan a la liberación fisiológica de insulina estimulada por las comidas, reduciendo las excursiones glucémicas postprandiales. Determina mayor flexibilidad en el tratamiento. Menor riesgo de hipoglucemias postprandiales o nocturnas en DM1. Menor riesgo de hipoglucemia inducida por ejercicio dentro de las 3 hs postprandiales.

16 ULTRARRAPIDAS DESVENTAJAS
Más rápida caída en cetoacidosis diabética en caso de falla de la bomba de infusión continua de insulina. Mayor costo. Se requiere mayor número de inyecciones por día.

17 Insulina NPH (isófana)
Glucemia Cambio en la glucemia . BT Cena Inyección Desayuno Almuerzo Merienda Cena

18 TACTICAS INSULINICAS Insulina Basal Ideal …
Imitar la secreción basal normal pancreática de insulina. Efecto prolongado. Perfil suave, sin picos. Efectos reproducibles y predecibles. Menor riesgo de hipoglucemia nocturna. Inyección única. Perfil farmacodinámico similar a la bomba de insulina.

19 Análogo de acción prolongada Glargina
Se agregan dos cargas positivas (arginina) al carbono terminal de la cadena B, cambiando el punto isoeléctrico de un pH 5.4 a 6.7, haciendo la molécula más soluble a pH ácido y menos soluble a pH fisiológico. Se reemplaza la asparagina de la posición 21 de la cadena A por la glicina.

20 Insulina Detemir C14 ácido graso (Ácido Mirístico) B29 A21 A1 B1 Phe
Gly Phe Arg Tyr Glu Thr Gly Pro Cys Lys Lys Thr B29 A21 Asn Cys Val Tyr Leu A1 Gly Asn Tyr Ile Glu Leu Val Leu Ala Glu Gln Glu Gln Tyr Val Cys Leu Cys Thr Ser Ser Ile Cys Leu His Ser Gly Cys Leu B1 Phe Val Asn Gln His

21 Mecanismo de enlentecimiento de la Insulina Detemir
Inyección HSA HSA HSA HSA Absorción HSA Interacción con receptor HSA HSA HSA Capilar Distribución HSA IR HSA HSA HSA: albúmina sérica humana

22 Análogo de acción prolongada
Glucemia Cambio en la insulina séirca . BT Desayuno Almuerzo Merienda Cena Desayuno Almuerzo

23 Glucemias elevadas postprandiales
Insulina NPH Análogo rápido Glucemia Glucemia Glucemia Cambio en la insulina séirca . Desayuno Almuerzo Merienda Cena BT Desayuno Almuerzo

24 Glucemias elevadas postprandiales
Análogo lento Glucemia Glucemia Glucemia Cambio en la insulina séirca . Desayuno Almuerzo Merienda Cena Desayuno Almuerzo

25 Análogo de acción prolongada
El análogo de acción prolongada se puede utilizar en cualquier horario (siempre el mismo) Glucemia Glucemia Cambio en la insulina séirca . BT Desayuno Almuerzo Merienda Cena Desayuno Almuerzo

26 Perfil de acción farmacodinámico de las insulinas detemir y NPH en sujetos con diabetes tipo 1
Insulina detemir 0.1 U/kg Insulina detemir 0.2 U/kg Insulina detemir 0.4 U/kg Insulina NPH 0.3 UI/kg 2.0 1.5 1.0 0.5 4 8 16 20 24 12 Tiempo desde la inyección de insulina (horas) TIG (mg/kg/min) Study 1338. The time-action profile of insulin detemir has been shown to be dose-dependent, protracted and relatively low and smooth. This slide shows pharmacodynamic data from a comparative study involving several doses of insulin detemir and 0.3 IU/kg NPH insulin. Also shown are time-action curves for three doses of insulin detemir. Note: the curve for 0.3 IU/kg has been calculated. At a therapeutically relevant dose of 0.4 U/kg the duration of action of insulin detemir is 20 hours. Abstract: Duration of Action, Pharmacodynamic Profile and Between-Subject Variability of Insulin Detemir in Subjects with Type 1 Diabetes Pieber TR, Plank J, Görzer E, et al. Background and Aims: Insulin detemir represents a new class of soluble, basal insulin analogues. The overall treatment goal for this new basal insulin is to improve the glycaemic control in subjects with diabetes by providing a protracted, predictable and flat pharmacodynamic profile. The objective of this double-blind, six-period crossover study was to investigate the pharmacodynamic profile and duration of action for five s.c. doses of insulin detemir, and one s.c. dose of NPH. Materials and Methods: A total of twelve subjects with type 1 diabetes (C-peptide ≤ 0.03 nmol/L) were randomized to one s.c. dose of NPH (0.3 IU/kg; 1 IU = 6 nmol) and five s.c. dose levels of insulin detemir (0.1, 0.2, 0.4, 0.8, 1.6 U/kg; 1 U = 24 nmol). The study was carried out as a 24 h isoglycemic clamp, where plasma glucose (PG) was kept at 7.2 mM. In the run-in period this was accomplished by insulin infusion. After trial drug administration insulin infusion was gradually reduced and withdrawn when PG < 6.9 mM. The clamp was stopped when PG > 11.1 mM or after 24 hours. Duration of action was defined as the time from 50% reduction of i.v. insulin infusion to PG > 8.3 mM or after 24 hours. Results: Mean glucose infusion rate (GIR) profiles for 0.3 IU/kg NPH showed a peak around 6–8 hours, followed by a marked decline. Based on AUC(GIR), the insulin detemir dose comparable to 0.3 IU/kg NPH was found to be between 0.2 U/kg and 0.4 U/kg. However, at these doses the GIR profiles obtained with insulin detemir were both flatter and less variable in comparison to the NPH profiles. Assessment of endogenous glucose production (EGP) and peripheral glucose uptake (Rd) indicated that insulin detemir may have a more pronounced effect on EGP and a lesser effect on Rd compared to NPH. Duration of action for insulin detemir was dose dependent, and at the higher dose levels the clamp was terminated after 24 h despite a substantial GIR. At 0.4 U/kg of insulin detemir the average GIR was around 1 mg/kg/min, and at this therapeutically relevant dose, duration of action was 20 h. Finally, there was a lower between-subject variation for insulin detemir in duration of action, AUC(GIR) and max(GIR) compared to NPH. Conclusion: This study shows that insulin detemir provides a flat, and protracted pharmacodynamic profile, with a high degree of between-subject predictability. Conclusión: A dosis terapéutica de 0.4 U/kg,la duración de la acción de Detemir es de 20 horas. T. Pieber et al. Diabetes 2002;51(Suppl. 2):A53;

27 Análogo Bifásico 70/30 70% suspensión de Insulina Aspart Protaminizada (NPA) 30% Insulina Aspart Insulina Aspart Insulina Humana H A Lispro Mix75/25 is a premixed insulin containing 75% insulin lispro protamine suspension (NPL component) and 25% insulin lispro. The NPL component is an intermediate-acting insulin similar to NPH NPH insulin (neutral protamine Hagedorn) is composed of human insulin co-crystallized with protamine, a protein found in fish sperm. NPH is classified as an intermediate-acting insulin. NPL (neutral protamine lispro) is composed of insulin lispro co-crystallized with protamine, which also results in an intermediate-acting insulin formulation of insulin lispro. Protamina Protamina NPH NPA

28 Interacción Insulina NPH – Insulina Aspartato
Fase soluble Fase Co- cristalizada Ins. Nativa Protamina

29 Interacción Insulina NPH – Insulina Aspartato
Ins. Nativa Fase Co- cristalizada Protamina Fase soluble

30 Interacción Insulina NPA – Insulina Aspartato
Fase soluble Aspartato Fase Co- cristalizada Protamina

31 Interacción Insulina NPA – Insulina Aspartato
Fase Co- cristalizada Protamina Fase soluble

32 INSULINAS PREMEZCLADAS VENTAJAS
Facilita el tratamiento en pacientes que por cuestiones económicas o culturales no se monitorean o no corrigen los escapes con insulinas de acción rápida o ultrarrápida. Determinan mejor control de la excursión glucémica postprandial (acción rápida), cubriendo también la excursión glucémica alejada (acción intermedia).

33 Insulina bifásica La insulina bifásica se administra antes de las comidas principales Análogo bifásico Glucemia Glucemia Glucemia Glucemia Cambio en la insulina séirca . BT Desayuno Almuerzo Merienda Cena Desayuno Almuerzo

34 INSULINAS PREMEZCLADAS DESVENTAJAS
Resta flexibilidad, pueden requerirse mezclas 50/50 antes de comidas importantes, y 70/30 antes comidas más livianas.

35 Lapiceras de Insulina

36 Autotitulación de la insulina
La evidencia obtenida de varios Ensayos Aleatorios de Control indica que la autotitulación basada en el automonitoreo de la glucosa sanguínea Puede mejorar el control de la HbA1C 1,2 Puede mejorar las reducciones en la glucosa plasmática en ayuno (GPA)1,2 No aumenta el riesgo de hipoglucemia 1-3 Puntos clave: Existe evidencia proveniente de ensayos aleatorios controlados, prospectivos y bien diseñados, que los pacientes que usan una autovigilancia de su glucosa sanguínea para dosificar su propia insulina pueden obtener un mejor control glucémico. En el estudio AT.LANTUS de 24 semanas, que incluyó pacientes tratados con insulina glargina, la HbA1c descendió de 8,9% a 7,7% con un algoritmo de autodosificación, en comparación con 7,9% con un algoritmo sin autodosificación (p<0,001). La glucosa sanguínea en ayunas, que era de 170 mg/dl en la línea de base, también disminuyó aún más con autodosificación (reducción de 62 mg/dl o 3,4 mmol/l) que sin autodosificación (reducción de 57 mg/dl o 3,1 mmol/l; p<0,001). En el punto final, no hubo una diferencia considerable en la incidencia de hipoglucemia grave entre los algoritmos (0,9 para no autodosificación comparado con 1,1% para la autodosificación).1 En el estudio PREDICTIVE 303 de 26 semanas, que incluyó pacientes tratados con insulina detemir, la HbA1C promedio descendió de 8,5% en la línea de base a 7,9% con autodosificación y a 8,0% con cuidado estándar (p=0,0106). Los valores promedio de glucosa en plasma en ayunas descendieron aún más con el grupo de autodosificación (de 175 mg/dl o 9,7 mmol/l a 141 mg/dl o 7,8 mmol/l) que con el grupo de cuidado estándar (de 174 mg/dl o 9,7 mmol/l a 152 mg/dl o 8,4 mmol/l) (p<0,0001). Las tasas de hipoglucemia total (eventos/paciente/año) descendieron considerablemente desde la línea de base en ambos grupos, pero no fueron diferentes entre los grupos. Los eventos graves de hipoglucemia fueron raros en ambos grupos (0,26 eventos/paciente/año para el grupo de Algoritmo 303 y 0,20 eventos/paciente/año para el grupo de Cuidado Estándar; p=0,2395).2 En el estudio de 32 semanas, 100 pacientes que recibieron previamente un régimen antidiabético estable durante un mínimo de 3 meses fueron cambiados a una inyección de BIAsp 30, con la opción de autodosificar su dosis de BIAsp 30 con la orientación del investigador cada 3 o 4 días para obtener una glucosa sanguínea en ayunas, antes del desayuno, de 80–110 mg/dl (4,4–6,1 mmol/l). No hubo una relación aparente entre ningún régimen de tratamiento con BIAsp 30 y se observó la tasa de eventos menores o mayores de hipoglucemia.3 Referencias: Davies M et al. Improvement of Glycemic Control in Subjects With Poorly Controlled Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2005;28: Meneghini L et al. The usage of a simplified self-titration dosing guideline (303 Algorithm) for insulin detemir in patients with type 2 diabetes--results of the randomized, controlled PREDICTIVE 303 study. Diabetes Obes Metab 2007;9(6): Garber AJ et al. Attainment of glycaemic goals in type 2 diabetes with once-, twice-, or thrice-daily dosing with biphasic insulin aspart 70/30 (The study). Diabetes Obes Metab 2006;8:58-66. Davies M et al. Diabetes Care 2005;28: Meneghini L et al. Diabetes Obes Metab 2007;9(6),: Garber AJ et al. Diabetes Obes Metab 2006;8:58-66. 36

37 Recomendaciones La insulinas NPH (isófanas) y las bifásicas son suspensiones de aspecto blanquecino. Para su aplicación debe agitarse previamente la lapicera hasta lograr que la suspensión presente un aspecto homogéneo (lechoso) sin grumos. Las insulinas corriente, glargina, detemir y los análogos de acción rápida son de aspecto cristalino.

38 ¿Cuál? D A C AD D A C AD Reg Ultralenta D A C AD Reg D A C AD Reg NPH
Comidas D A C AD Efecto Insulina Comidas Reg Ultralenta D A C AD Reg Comidas D A C AD Reg Efecto Insulina Comidas NPH

39 Conclusiones Todas las insulinas son eficaces en el descenso de la glucemia. Existen diferencias principalmente en los tiempos de acción entre las mismas, en la propensión a la hipoglucemias, en la tendencia al aumento de peso y en la reproducibilidad de su acción que determinará la elección de un tipo determinado de insulina. La elección se realizará acorde al conocimiento y la experiencia del médico tratante

40 ¿Cuál de las siguientes No es un análogo de acción rápida
¿Cuál de las siguientes No es un análogo de acción rápida? Glulisina – Aspártica – Glargina - Lispro Los análogos de acción rápida se caracterizan por Aumenta su capacidad de unión a la albúmina Se modifica su capacidad de formar hexámeros Se le cambia el punto isoeléctrico Se le saca la treonina de posición B30   ¿Cuál aseveración es INCORRECTA? Las insulinas inyectadas pueden tener variación interindividuos. Las insulinas inyectadas pueden tener variación intraindividuos. Las insulinas inyectadas presentan menor concentración a nivel portal que la propia del individuo sano. Las insulinas inyectadas presentan mayor concentración a nivel portal que la propia del individuo sano.   ¿Cuál de las siguientes insulinas NO es un análogo? Detemir – Isófana – Glulisina - Lispro   ¿Cuál insulina utilizaría para corregir las glucemias de un paciente que presenta valor elevado preprandial ? Lispro – Isófana – Detemir - Glargina RESPONDA LAS PREGUNTAS INGRESANDO AQUÍ…..