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Diabetes Mellitus Tratamiento con Insulina Dr. Fernando Javier Lavalle González Servicio de Endocrinología Departamento de Medicina Interna Facultad de.

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1 Diabetes Mellitus Tratamiento con Insulina Dr. Fernando Javier Lavalle González Servicio de Endocrinología Departamento de Medicina Interna Facultad de Medicina UANL Tema 13

2 Objetivos Tipos de insulinas – Esrtuctura química, mecanismo de acción – Farmacocinética Insulina en DM T1 – Esquemas de uso de insulina Insulina en DM T2 – Comibinación con Antidiabéticos orales Automonitoreo de Glucosa

3 Hitos en la historia de la DM Nicholas Paulescu Banting, Best, Collip, Macleod Hagedon Monocomponente

4 Insulina: Hormona protéica: – Cadena 21 Aa – Cadena 30 Aa Proinsulina Insulina + Péptido C Segundo mensajero – IRS-1, IRS-2 – PCK – MAP cinansa

5 Insulina Humana Cadena S S S S COOH S S S S S S NH 2 Phe 1 Val 2 Asn 3 Gin 4 His 5 Leu 6 Cys 7 Gly 8 Ser 9 His 10 Leu 11 Val 12 Glu 13 Ala 14 Leu 15 Tyr 16 Leu 17 Val 18 Cys 19 Glu 21 Arg 22 Gly 23 Phe 24 Phe 25 Tyr 26 Thr 27 Pro 28 Lys 29 Thr 30 Gly 20 NH 2 S S Gly 1 Ile 2 Val 3 Glu 4 Gin 5 Cys 6 Cys 7 Thr 8 Ser 9 Ile 10 Cys 11 Ser 12 Leu 13 Tyr 14 Gin 15 Leu 16 Glu 17 Asn 18 Tyr 19 Cys 20 Asn 21

6

7 Familia de Insulina e IFG-1, IGF-2 IRS-1IRS-2 Crecimiento Somático Metabolismo Nutrientes IFG-2 InsulinaIGF-1 IGF-2 Receptor Insulina Receptor IGF-1 Receptor IGF-2

8 PC Tiroquinasa ATP P PCK Transporte de glucosa Síntesis de proteínas Síntesis de lípidos Síntesis de glucógeno Factores Expresión de genes y crecimiento Receptor de Insulina

9 Preguntas básicas en Insulina ¿Cuántos tipo de insulina hay por su origen? ¿Cuáles son las diferencias entre las insulinas de diferente origen? ¿Cuáles son las diferencias en el perfil de acción biológica entre las diferentes insulinas? ¿Cuándo hay que iniciar insulina en un paciente con diabetes mellitus tipo 2? ¿Cuándo usar insulinas premezcladas?

10 Insulinas por su origen Animal: – Bovina (difiere en 3 Aa) – Porcina (difiere en 1 Aa) Humana: – Sintéticas (DNA recombinante) – Semisintéticas (Substitución de un Aa en porcina) Análogos de humana: – Acción corta ( cambio de un Aa, DNA recombinante) – Acción prolongada (cambio de un Aa y adición de otros dos Aa, DNA recombinante, adición de Albumina o ácidos grasos)

11 Insulinas por Acción Biológica Prandiales: – Rápida : Análogos (lis-pro, asp) – Corta : Humana, bovina, porcina (rápida, regular o cristalina) Basales: – Intermedia: Humana, bovina, porcina, bovina/porcina (nph, npl y lenta) – Prolongada: Humana, bovina (ultralenta), Análogos (glargina, detimer) Premezcladas: – Prandiales + Basales

12 INSULINAS EjemplosAcción Recomendación NPH + regular (70/30, 85/15)Intermedia + corta NPL + Lis-Pro (75/25)Intermedia + rápidaPremezcladas Glargina, DetimerProlongada NPH, lentaIntermediaBasales Regular, simple, cristalinaCorta Lis-Pro, AspartRápidaPrandiales

13 Comparativo de Insulinas Humanas El tiempo y curso de acción de cualquier insulina puede variar en diferentes individuos, o a diferentes tiempos en el mismo individuo. Por esta variación, los periodos mostrados aquí deben ser tomados como guías generales. Lispro/aspart5 a 15 min1 a 2 hr3 a 5 hr Rápida humana 30 a 60 min2 a 4 hr6 a 8 hr NPH humana 1 a 2 hr4 a 6 hr10 a 16 hr Lenta humana 1 a 2 hr4 a 6 hr10 a 16 hr Ultralenta humana2 a 4 hrImpredecible< 24 hr Glargina1 a 2 hrNo hay pico~ 24 hr Preparados de insulina Inicio de acción Pico Duración de acción

14 Ingenieria Genética Modificaciones a la molécula original: – Cambiar la farmacocinética de la insulina subcutánea, así como su biodisponibilidad – Cambios en la afinidad por el receptor de insulina e IGF-I – Modificar su acción intracelular – Efectos individuales Internalización y reciclaje, respuesta biológica – Mejorar el perfil de acción de la insulina subcutánea

15 Biotecnología Método de producción actual Péptido C Gen proinsulina Proinsulina Insulina humana biosintética Inserción Producción protéica

16 Primer Análogo de Insulina B(10) Defecto familiar en el gen de la proinsulina Cambio de Aa en la posición 10 (AsP) Igual afinidad por el receptor de insulina mayor por el de IGF-I Lenta movilización al interior, con un aumento de tiempo de unión al receptor, mayor efecto biologíco Lento catabolismo de la insulina Aumento de mitogenicidad, traducido en aumento de adenocarcinomas en los animales de experimentación.

17 Insulina Lispro Primer análogo de insulina de acción rápida disponible en el mercado Cambio de la secuencia de Aa de la cadena beta en posiciones B28 y B29 Dímeros que se disocian rápidamente en el tejido subcutáneo Igual afinidad por receptor de insulina e IGF-I que la insulina humana No datos de mayor mitogenicidad, ni antigenicidad que la insulina humana

18 18 Insulina Humana PHE CADENA- CADENA S S S S S S VAL ASN GLN HIS LEU CYS GLY SER HIS LEU VAL GLU ALA LEU TYRLEU VAL CYS GLY GLU ARG GLY PHE PHE TYR THR PRO LYS THR GLY ILE VAL GLU GLN CYS CYS THR SER ILE CYS SER LEU TYR GLN LEU GLU ASN TYR CYS ASN S GLY SER VAL GLU Insulina Lispro PHE CADENA CADENA S S S S S VAL ASN GLN HIS LEU CYS HIS LEU VAL GLU ALA LEU TYRLEU VAL CYS GLY GLU ARG GLY PHE PHE TYR THR LYS PRO THR GLY GLY ILE GLN CYS CYS THR SER ILE CYS SER LEU TYR GLN LEU GLU ASN TYR CYS ASN 30 DiMarchi et al. Peptides-Chemistry and Biology 1992: Howey et al. Diabetes 1994; 43: Análogos de Insulina

19 La insulina humana regular de origen ADNr es estructuralmente idéntica a la insulina secretada por el páncreas. En la insulina lispro (Humalog )únicamente se invirtieron las posiciones de los aminoácidos 28 y 29 de la cadena beta, basándose en la estructura de el factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1) que normalmente se encuentra circulando en órma monomérica (molécula única). De esta forma, los aminoácidos que normalmente ocupaban dischas posiciones (prolina y lisina) se encuentran invertidos en la insulina lispro (lisina y prolina) (de alli el nombre de iinsulina LIS-PRO La prolina en la posición B28 es importante en la conformación tridimensional de la molécula de insulina y en la formación de dímeros de insulina (unión de dos moléculas entre sí)

20 Análogos de Insulina

21 La insulina Aspart es una forma modificada de insulina en la que un solo aminoácido (prolina B28) se cambió por un residuo de ácido aspártico. Este cambio redujo la tendencia de la molécula a agregarse en la solución, dando como resultado un aumento en la velocidad de absorción posterior a la inyección por vía subcutánea

22 Representación Esquemática de Eventos Subcutáneos Subcutánea Residuos fenólicos ( ) Átomos Zn 2+ ( ) T T Fenol T T T T T T T T T T Zn 2+ T T T T T T Análogo de Insulina Rápida-acción T T T T T T T T T T Fenol Zn 2+ T T T T T T T T T T T Conc. Molar (M) Insulina Humana (soluble / regular) T T T T T T T T T Capilar

23 Insulina Glargina Nuevo análogo de Insulina de acción prolongada Modificaciones a las cadenas de Insulina humana – Substitucion de glicina en la posicion A21 – Adicion de dos argininas en la posicion B30 – Patron de liberacion gradual desde el sitio de inyeccion Asp Gl y Arg Substitución Extensión Asp 25 30

24 Insulina Glargina (HOE 901) Mecanismo de acción Solución Clara pH 4.0 pH 7.4 Precipitación Disolución Membrana capilar Insulina en sangre HexámerosDímerosMonómeros M10 -5 M10 -8 M Inyección de una solucion acida (pH 4.0) Precipitación de Glargina en tejido subcutáneo (pH 7.4) Lenta disolución de hexámeros de Glargina (agregados estables) Acción Esperada

25 Glargina Vs. Insulina NPH en DM Tipo 1 Perfiles de Acción por Clamp de Glucosa Tiempo (h) después de la Inyección SC 0 Insulina Glargina Insulina NPH Utilización Glucosa (mg/kg/h) Fin del período de observación Lepore, et al. Diabetes 1999;48 (Suppl 1):A97.

26 Linkeschowa R, et al. Diabetes.1999;48(Suppl 1):A NPH Glargina Placebo 0.4 U/kg Horas Velocidad de Infusión de Glucosa (mg/kg/min) Glargina vs. Insulina NPH en Sujetos no Diabéticos Farmacocinética por Clamp de Glucosa

27 Tratamiento con Insulina DM1 Tratamiento con Insulina: – Convencional Dosis única de insulina de acción intermedia Dos dosis mixtas (Insulina N+R) – Intensivo Tres o mas inyecciones por día Bomba de infusión de insulina

28 Esquemas De Insulina Asp, Lis-Pro Glargina NPH, Lenta Regular 08:0012:0008:0024:00 Microinfusora Intensivo Convencional Intensivo

29 Tratamiento con Insulina DM1 Convencional: Una dosis de insulina intermedia sola o mezclada con insulina regular Casi siempre resulta inadecuada e insuficiente para prevenir hiperglucemia por la noche o la mañana siguiente Ventajas: – Fácil de seguir – Alto grado de cumplimiento por el paciente Desventajas: – Inadecuado control

30 Esquemas De Insulina Asp, Lis-Pro Glargina NPH, Lenta Regular 08:0012:0008:0024:00 Convencional

31 Esquemas De Insulina Asp, Lis-Pro Glargina NPH, Lenta Regular 08:0012:0008:0024:00 Intensivo

32 Esquemas De Insulina Asp, Lis-Pro Glargina NPH, Lenta Regular 08:0012:0008:0024:00 Intensivo

33 Tratamiento con Inulina DM1 Convencional: Dos dosis diarias de insulina intermedia sola o mezclada con insulina regular La mayoría de los expertos consideran éste esquema como mínimo para lograr glucemias diurnas y nocturnas adecuadas – 2/3 partes de dosis total antes del desayuno – 1/3 parte de dosis total antes de la cena Ventajas: – Control cercano al ideal Desventajas: – Cierto grado de destreza en mezclar insulinas

34 Esquemas De Insulina Asp, Lis-Pro Glargina NPH, Lenta Regular 08:0012:0008:0024:00 Intensivo

35 Tratamiento con Insulina DM1 Intensivo: Tres o mas inyecciones al día – dosis mixta antes del desayuno – dosis de insulina regular antes de la cena – dosis de insulina intermedia al acostarse – insulina efecto intermedio o largo al acostarse más múltiples dosis de insulina regular antes de alimentos Ventajas: – Puede lograrse un control excelente, mayor flexibilidad Desventajas: – Se necesita alta motivación y múltiple monitoreo

36 Esquemas De Insulina Asp, Lis-Pro Glargina NPH, Lenta Regular 08:0012:0008:0024:00 Microinfusora

37 Tratamiento con Insulina DM1 Intensivo: – Infusión de Insulina Subcutánea Continua Ventajas: – Es lo que semeja mas cercanamente a lo fisiológico – Puede lograr niveles de control excelentes Desventajas: – Requiere alta motivación y habilidad del paciente – Monitoreo frecuente – Acceso constante a equipo de diabetes entrenado en su manejo – Mayor frecuencia de cetoacidosis diabética

38 Esquemas De Insulina Asp, Lis-Pro Glargina NPH, Lenta Regular 08:0012:0008:0024:00 Microinfusora Intensivo Convencional Intensivo

39 Diabetes tipo 2 una enfermedad progresiva HbA 1c en UKPDS (7.0% vs 7.9%) Adaptado de UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet.1998;352: % lmite normal superior ADA meta ADA acción Año de la aleatorización 1218 Convencional Intensiva 7.4% 6.6% 8.4% 7.5% 8.7% 8.1% HbA 1c (%)

40 TYPE 2 DIABETES…A PROGRESSIVE DISEASE: HbA 1c in the UKPDS Major advances in pharmacotherapy in the field of diabetes have given researchers the opportunity to examine the outcomes of treatment strategies over time. The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) was the largest study of newly diagnosed type 2 diabetes patients ever undertaken. The study included more than 5000 patients who were randomized to receive conventional therapy, various sulfonylurea agents, metformin, or intensive treatment with insulin for about 10 years. The ultimate goals of the management of patients with type 2 diabetes are the same as those in type 1 diabetes: preventing acute and chronic complications associated with diabetes. The current trend is toward aggressive glycemic control early in the diabetic process. In the UKPDS, the relationship between glycemia and the outcome of the study is complex. Even though the difference in glycosylated hemoglobin (HbA 1c ) between the conventional treatment group and the intensive treatment group was about the same throughout the study, HbA 1c progressively increased regardless of treatment. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998;352:

41 Control glucémico DM tipo 2 con monoterapia Turner RC et al. JAMA. 1999;281: Años6 Años9 Años Dieta Sulfonilurea Insulina Pacientes con HbA 1c <7% (%)

42 ¿Porqué usar insulina? < 60% < 50% 30 % Porcentaje de pacientes que responden a 5 años Dieta Terapia combinada oral Monoterapia oral Tratamiento UKPDS

43 Objetivos Conocer las insulinas por su origen. Conocer las insulinas por su acción. Discutir los protocolos de selección de insulinas. Discutir los protocolos de aplicación de las insulinas.

44 Propositos de la Terapia Evitar complicaciones agudas. Evitar complicaciones crónicas Prevenir hospitalizaciones. Minimizar síntomas de hiperglucemia. Reducir al mínimo la hipoglucemia severa. Lograr crecimiento linear en niños. Mantener un peso apropiado. No interferir con la vida social del paciente.

45 Factores a Considerar para Establecer los Objetivos de Tr. Edad. Evolución de la D.M. Tipo de Diabetes. Historia de hipoglucemia grave. Estilo de vida y oupación del paciente. Complicaciones crónicas y magnitud. Condiciones comorbidas.

46 INSULINA HISTORIA 1921 Banting y Best, Toronto Canada Primer paciente: Leonard Thompson 1923 Insulina disponible comercialmente 1926 Cristalización e Identificación como proteína 1930s Desarrollo de Insulinas modificadas 1960s Procedimiento de purificación Secuencia de AA de Insulina 1964 Síntesis química de molécula de insulina 1965 Descubrimiento de Proinsulina 1971 Descripción estructura terciaria de Insulina 1980 Insulina Humana por DNA recombinante 1995 Análogos de insulina humana

47 Factores que Modifican la Acción Origen de la insulina. Sitio de la injección. Profundidad de la injección. Concentración de la insulina. Dosis de insulina. Mezclas de insulinas. Ejercicio. Calor local o masage

48 Insulina TACTICS La Insulina Basal Ideal… Mimetiza la secreción pancreatica basal de Insulina Efecto prolongado Perfil de pico no acentuado Efectos predecible y reproducible Hipoglucemia nocturna disminuida Administración una vez al día por conveniencia Efectos Farmacodinámicos similares a microinfusora de Insulina

49 Candidatos para Combinar Insulina con Agentes Orales Pacientes con DM T2 que no están controlados con glucosa de ayuno cercana a lo normal, a pesar de cualquiera de las siguientes terapias: Uno, dos o tres medicamentos orales

50 Combinaciones AO con Insulina Insulina basal ideal: – Mimetiza la secreción pancreática basal de insulina – Efecto prolongado – Perfil de pico no acentuado – Efectos predecible y reproducible – Hipoglucemia nocturna disminuida – Administración una vez al día por conveniencia – Efectos farmacodinámicos similares a microinfusora de insulina

51 TREAT TO TARGET Objetivo: – Comparar la capacidad de la insulina glargina contra NPH en pacientes con antidiabéticos orales para lograr A1c menor de 7 y la hipoglucemia asociada Métodos: – Estudio aleatorizado, paralelo, abierto, 6 meses – 756 pacientes con DM2 con A1c > 7.5% Riddle MC, et al. Diabetes Care. 2003;

52 TREAT TO TARGET Algoritmo de dosificación: – Iniciar con 10 Uds al acostarse – Ajuste de insulina con AMG en ayuno 2 días previos: – > 180 mg/dL aumentar 8 Uds – 140 – 180 mg/dLaumentar 6 Uds – 120 – 140 mg/dLaumentar 4 Uds – 100 – 120 mg/dLaumentar 2 Uds – No aumentar dosis si se documentó una hipoglucemia en la semana previa Riddle MC, et al. Diabetes Care. 2003;

53 Estudio Tratamiento Orientado Al Objetivo (Treatment To Target ): Julio Rosenstock1, Matthew Riddle 2, George Dailey 3, John Gerich 4, Tom Mecca 5, Craig Wilson 5 y Christine Bugos 6. Por el Grupo de Estudio HOE901/4002, Dallas, Texas, EE.UU

54 Estudio Tratamiento Orientado Al Objetivo (Treatment To Target ): Julio Rosenstock1, Matthew Riddle 2, George Dailey 3, John Gerich 4, Tom Mecca 5, Craig Wilson 5 y Christine Bugos 6. Por el Grupo de Estudio HOE901/4002, Dallas, Texas, EE.UU

55 Estudio Tratamiento Orientado Al Objetivo (Treatment To Target ): Julio Rosenstock1, Matthew Riddle 2, George Dailey 3, John Gerich 4, Tom Mecca 5, Craig Wilson 5 y Christine Bugos 6. Por el Grupo de Estudio HOE901/4002, Dallas, Texas, EE.UU

56 TREAT TO TARGET Resultados: – Glucosa plasmática de ayuno: Glargina 117 mg/dL NPH 120 mg/dL – A1c Glargina 6.96 % NPH 6.97% – Porcentaje de pacientes con A1c < 7% ~ 60% en ambos grupos Riddle MC, et al. Diabetes Care. 2003;

57 TREAT TO TARGET Resultados: – A1c < 7.0 % ~ 60% de los pacientes en ambos grupos, pero en el grupo de insulina glargina hubo 25% más de pacientes que lograron esta meta sin presentar hipoglucemia nocturna documentada – Menor porcentaje de hipoglucemia reportadas Glargina 21% NPH 48% Riddle MC, et al. Diabetes Care. 2003;

58 TREAT TO TARGET Conclusiones: – Se puede usar insulina nocturna en los pacientes con DM T2 en antidiabéticos orales en forma segura, logrando llegar a la meta de una A1c < 7.0% – Los esquemas de titulación de dosis hacen sencilla esta labor – Insulina glargina logra las mismas metas que la NPH pero a un menor costo de hipoglucemia nocturna y sintomática Riddle MC, et al. Diabetes Care. 2003;

59 Cuando Iniciar en Insulina a un Paciente con DM 2 Cuando no se cumplen los Objetivos de Tratamiento Definir el Tiempo es la parte más Importante

60 Complicaciones Asociadas al Uso de Insulina Relacionadas a la injección: – Intradermico, Lipohipertrofia, Infección Alergia local: – Inflamación, Lipoatrofia Alergia agente retardante: – Protamina, Zinc Alergia Sistémica

61 Complicaciones Asociadas al Uso de Insulina Resistencia a la insulina: – Anticuerpos anti insulina Complicaciones transitorias: – Defecto de refracción, edema, hepatomegalia Posibles complicaciones crónicas: – Paso anticuerpos anti insulina transplacentarios. – Daño macrovascular hiperinsulinemia, daño microvascular por anticuerpos anti insulina


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