Diabetes Mellitus Tratamiento con Insulina

Presentación del tema: "Diabetes Mellitus Tratamiento con Insulina"— Transcripción de la presentación:

1 Diabetes Mellitus Tratamiento con Insulina
Tema 13 Diabetes Mellitus Tratamiento con Insulina Dr. Fernando Javier Lavalle González Servicio de Endocrinología Departamento de Medicina Interna Facultad de Medicina UANL

2 Objetivos Tipos de insulinas Insulina en DM T1 Insulina en DM T2
Esrtuctura química, mecanismo de acción Farmacocinética Insulina en DM T1 Esquemas de uso de insulina Insulina en DM T2 Comibinación con Antidiabéticos orales Automonitoreo de Glucosa

3 Hitos en la historia de la DM
Nicholas Paulescu Banting, Best, Collip, Macleod Hagedon Monocomponente

4 Insulina: Hormona protéica: Proinsulina Insulina + Péptido C
Cadena a 21 Aa Cadena b 30 Aa Proinsulina Insulina + Péptido C Segundo mensajero IRS-1, IRS-2 PCK MAP cinansa

5 Insulina Humana Cadena  Cadena  COOH NH2 S Phe 1 Val 2 Asn 3 Gin 4
His 5 Leu 6 Cys 7 Gly 8 Ser 9 10 11 12 Glu 13 Ala 14 15 Tyr 16 17 18 19 21 Arg 22 23 24 25 26 Thr 27 Pro 28 Lys 29 30 20 Ile Cadena 

6

7 Familia de Insulina e IFG-1, IGF-2
IRS-1 IRS-2 Crecimiento Somático Metabolismo Nutrientes IFG-2 Insulina IGF-1 IGF-2 Receptor

8 Receptor de Insulina   Tiroquinasa ATP Factores Expresión de genes y
crecimiento PC PC P PCK IRS’S Síntesis de glucógeno Síntesis de lípidos Transporte de glucosa Síntesis de proteínas

9 Preguntas básicas en Insulina
¿Cuántos tipo de insulina hay por su origen? ¿Cuáles son las diferencias entre las insulinas de diferente origen? ¿Cuáles son las diferencias en el perfil de acción biológica entre las diferentes insulinas? ¿Cuándo hay que iniciar insulina en un paciente con diabetes mellitus tipo 2? ¿Cuándo usar insulinas premezcladas?

10 Insulinas por su origen
Animal: Bovina (difiere en 3 Aa)‏ Porcina (difiere en 1 Aa)‏ Humana: Sintéticas (DNA recombinante)‏ Semisintéticas (Substitución de un Aa en porcina)‏ Análogos de humana: Acción corta ( cambio de un Aa, DNA recombinante)‏ Acción prolongada (cambio de un Aa y adición de otros dos Aa, DNA recombinante, adición de Albumina o ácidos grasos)‏

11 Insulinas por Acción Biológica
Prandiales: Rápida : Análogos (lis-pro, asp)‏ Corta : Humana, bovina, porcina (rápida, regular o cristalina)‏ Basales: Intermedia: Humana, bovina, porcina, bovina/porcina (nph, npl y lenta)‏ Prolongada: Humana, bovina (ultralenta), Análogos (glargina, detimer)‏ Premezcladas: Prandiales + Basales

12 INSULINAS Ejemplos Acción NPH + regular (70/30, 85/15)‏
Recomendación NPH + regular (70/30, 85/15)‏ Intermedia + corta NPL + Lis-Pro (75/25)‏ Intermedia + rápida Premezcladas Glargina, Detimer Prolongada NPH, lenta Intermedia Basales Regular, simple, cristalina Corta Lis-Pro, Aspart Rápida Prandiales

13 Comparativo de Insulinas Humanas
Preparados de insulina Inicio de acción Pico Duración de acción Lispro/aspart 5 a 15 min 1 a 2 hr 3 a 5 hr Rápida humana 30 a 60 min 2 a 4 hr 6 a 8 hr NPH humana 1 a 2 hr 4 a 6 hr 10 a 16 hr Lenta humana 1 a 2 hr 4 a 6 hr 10 a 16 hr Ultralenta humana 2 a 4 hr Impredecible < 24 hr Glargina 1 a 2 hr No hay pico ~ 24 hr El tiempo y curso de acción de cualquier insulina puede variar en diferentes individuos, o a diferentes tiempos en el mismo individuo. Por esta variación, los periodos mostrados aquí deben ser tomados como guías generales.

14 Ingenieria Genética Modificaciones a la molécula original:
Cambiar la farmacocinética de la insulina subcutánea, así como su biodisponibilidad Cambios en la afinidad por el receptor de insulina e IGF-I Modificar su acción intracelular Efectos individuales Internalización y reciclaje, respuesta biológica Mejorar el perfil de acción de la insulina subcutánea

15 Biotecnología Método de producción actual
Gen proinsulina Inserción Producción protéica Proinsulina Péptido C Insulina humana biosintética

16 Primer Análogo de Insulina B(10)‏
Defecto familiar en el gen de la proinsulina Cambio de Aa en la posición 10 (AsP)‏ Igual afinidad por el receptor de insulina mayor por el de IGF-I Lenta movilización al interior, con un aumento de tiempo de unión al receptor, mayor efecto biologíco Lento catabolismo de la insulina Aumento de mitogenicidad, traducido en aumento de adenocarcinomas en los animales de experimentación.

17 Insulina Lispro Primer análogo de insulina de acción rápida disponible en el mercado Cambio de la secuencia de Aa de la cadena beta en posiciones B28 y B29 Dímeros que se disocian rápidamente en el tejido subcutáneo Igual afinidad por receptor de insulina e IGF-I que la insulina humana No datos de mayor mitogenicidad, ni antigenicidad que la insulina humana

18 Análogos de Insulina Insulina Humana CADENA-  1 GLY 2 ILE 3 VAL ASN GLU 4 S CYS 21 CADENA-  GLN S TYR 20 5 CYS CYS ASN PHE 6 THR GLU 19 1 7 LEU 18 VAL SER 8 ILE CYS TYR GLN 17 2 S 9 SER LEU 16 ASN 10 11 12 13 14 15 S 3 GLN THR 4 HIS S LYS 30 5 LEU S PRO 29 6 CYS THR TYR 28 7 GLY PHE 27 Insulina Lispro 8 SER HIS PHE 26 9 LEU ARG GLY 25 10 VAL GLU 11 ALA GLU 24 1 2 LEU TYR LEU VAL CYS GLY 22 23 13 14 21 15 20 16 17 18 19 CADENA  1 GLY 2 ILE 3 VAL ASN GLU S 21 4 CYS CADENA  GLN S TYR 20 5 CYS ASN PHE 6 CYS GLU 19 1 7 THR SER LEU 18 VAL 8 ILE CYS SER LEU TYR GLN 16 17 2 ASN S 9 10 11 12 13 14 15 S 3 GLN THR 4 HIS S PRO 30 5 LEU LYS La insulina humana regular de origen ADNr es estructuralmente idéntica a la insulina secretada por el páncreas. En la insulina lispro (Humalog )únicamente se invirtieron las posiciones de los aminoácidos 28 y 29 de la cadena beta, basándose en la estructura de el factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1) que normalmente se encuentra circulando en órma monomérica (molécula única). De esta forma, los aminoácidos que normalmente ocupaban dischas posiciones (prolina y lisina) se encuentran invertidos en la insulina lispro (lisina y prolina) (de alli el nombre de iinsulina LIS-PRO La prolina en la posición B28 es importante en la conformación tridimensional de la molécula de insulina y en la formación de dímeros de insulina (unión de dos moléculas entre sí)‏ S 29 6 CYS THR 28 7 GLY TYR PHE 27 8 SER HIS PHE 26 DiMarchi et al. Peptides-Chemistry and Biology 1992:26-28. Howey et al. Diabetes 1994; 43: 9 LEU GLY 25 10 VAL GLU ALA CYS GLY GLU ARG 23 24 11 LEU 12 TYR LEU VAL 13 14 21 22 15 16 17 18 19 20

19 La insulina humana regular de origen ADNr es estructuralmente idéntica a la insulina secretada por el páncreas. En la insulina lispro (Humalog )únicamente se invirtieron las posiciones de los aminoácidos 28 y 29 de la cadena beta, basándose en la estructura de el factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1) que normalmente se encuentra circulando en órma monomérica (molécula única). De esta forma, los aminoácidos que normalmente ocupaban dischas posiciones (prolina y lisina) se encuentran invertidos en la insulina lispro (lisina y prolina) (de alli el nombre de iinsulina LIS-PRO La prolina en la posición B28 es importante en la conformación tridimensional de la molécula de insulina y en la formación de dímeros de insulina (unión de dos moléculas entre sí)‏

20 Análogos de Insulina Thr Lys Asp Tyr Phe Gly Arg Glu Cys Val Leu Ala
His Ser Gln Asn B1 Ile A21 A1 B28 B30 Pro La insulina Aspart es una forma modificada de insulina en la que un solo aminoácido (prolina B28) se cambió por un residuo de ácido aspártico. Este cambio redujo la tendencia de la molécula a agregarse en la solución, dando como resultado un aumento en la velocidad de absorción posterior a la inyección por vía subcutánea.

21 La insulina Aspart es una forma modificada de insulina en la que un solo aminoácido (prolina B28) se cambió por un residuo de ácido aspártico. Este cambio redujo la tendencia de la molécula a agregarse en la solución, dando como resultado un aumento en la velocidad de absorción posterior a la inyección por vía subcutánea

22 Representación Esquemática de Eventos Subcutáneos
Subcutánea 10-3 Conc. Molar (M)‏ Insulina Humana (soluble / regular)‏ T 10-4 10-5 10-6 T T T T T T T T T Fenol Zn2+ T T Análogo de Insulina ‘Rápida-acción’ T Zn2+ T T T T T T Fenol Capilar Residuos fenólicos ( )‏ Átomos Zn2+ ( )‏

23 Modificaciones a las cadenas de Insulina humana
Insulina Glargina Nuevo análogo de Insulina de acción prolongada Modificaciones a las cadenas de Insulina humana Substitucion de glicina en la posicion A21 Adicion de dos argininas en la posicion B30 Patron de liberacion gradual desde el sitio de inyeccion 1 5 10 15 20 Asp Gly Arg Substitución Extensión 25 30

24 Insulina Glargina (HOE 901)‏
Mecanismo de acción Inyección de una solucion acida (pH 4.0)‏  Precipitación de Glargina en tejido subcutáneo (pH 7.4)‏ Lenta disolución de hexámeros de Glargina (agregados estables) Acción Esperada Solución Clara pH 4.0 pH 7.4 Precipitación Disolución Hexámeros Dímeros Monómeros 10-3 M 10-5M 10-8 M Membrana capilar Insulina en sangre

25 Glargina Vs. Insulina NPH en DM Tipo 1 Perfiles de Acción por Clamp de Glucosa
6 Insulina Glargina Insulina NPH 5 4 3 Utilización Glucosa (mg/kg/h)‏ 2 1 10 20 30 Fin del período de observación Tiempo (h) después de la Inyección SC Lepore, et al. Diabetes 1999;48 (Suppl 1):A97.

26 Velocidad de Infusión de Glucosa (mg/kg/min)‏
Glargina vs. Insulina NPH en Sujetos no Diabéticos Farmacocinética por Clamp de Glucosa 1 2 3 4 5 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 NPH Glargina Placebo 0.4 U/kg Horas Velocidad de Infusión de Glucosa (mg/kg/min)‏ Linkeschowa R, et al. Diabetes.1999;48(Suppl 1):A97.

27 Tratamiento con Insulina DM1
Convencional Dosis única de insulina de acción intermedia Dos dosis mixtas (Insulina N+R)‏ Intensivo Tres o mas inyecciones por día Bomba de infusión de insulina

28 Esquemas De Insulina Convencional Intensivo Intensivo Microinfusora
Regular Asp, Lis-Pro NPH, Lenta Glargina Intensivo Microinfusora 08:00 12:00 08:00 24:00

29 Tratamiento con Insulina DM1
Convencional: Una dosis de insulina intermedia sola o mezclada con insulina regular Casi siempre resulta inadecuada e insuficiente para prevenir hiperglucemia por la noche o la mañana siguiente Ventajas: Fácil de seguir Alto grado de cumplimiento por el paciente Desventajas: Inadecuado control

30 Esquemas De Insulina Convencional Regular Asp, Lis-Pro NPH, Lenta
Glargina Convencional 08:00 12:00 08:00 24:00

31 Esquemas De Insulina Intensivo Regular Asp, Lis-Pro NPH, Lenta
Glargina Intensivo 08:00 12:00 08:00 24:00

32 Esquemas De Insulina Intensivo Regular Asp, Lis-Pro NPH, Lenta
Glargina Intensivo 08:00 12:00 08:00 24:00

33 Tratamiento con Inulina DM1
Convencional: Dos dosis diarias de insulina intermedia sola o mezclada con insulina regular La mayoría de los expertos consideran éste esquema como mínimo para lograr glucemias diurnas y nocturnas adecuadas 2/3 partes de dosis total antes del desayuno 1/3 parte de dosis total antes de la cena Ventajas: Control cercano al ideal Desventajas: Cierto grado de destreza en mezclar insulinas

34 Esquemas De Insulina Intensivo Regular Asp, Lis-Pro NPH, Lenta
Glargina Intensivo 08:00 12:00 08:00 24:00

35 Tratamiento con Insulina DM1
Intensivo: Tres o mas inyecciones al día dosis mixta antes del desayuno dosis de insulina regular antes de la cena dosis de insulina intermedia al acostarse insulina efecto intermedio o largo al acostarse más múltiples dosis de insulina regular antes de alimentos Ventajas: Puede lograrse un control excelente, mayor flexibilidad Desventajas: Se necesita alta motivación y múltiple monitoreo

36 Esquemas De Insulina Microinfusora Regular Asp, Lis-Pro NPH, Lenta
Glargina Microinfusora 08:00 12:00 08:00 24:00

37 Tratamiento con Insulina DM1
Intensivo: Infusión de Insulina Subcutánea Continua Ventajas: Es lo que semeja mas cercanamente a lo fisiológico Puede lograr niveles de control excelentes Desventajas: Requiere alta motivación y habilidad del paciente Monitoreo frecuente Acceso constante a equipo de diabetes entrenado en su manejo Mayor frecuencia de cetoacidosis diabética

38 Esquemas De Insulina Convencional Intensivo Intensivo Microinfusora
Regular Asp, Lis-Pro NPH, Lenta Glargina Intensivo Microinfusora 08:00 12:00 08:00 24:00

39 Diabetes tipo 2 una enfermedad progresiva HbA1c en UKPDS (7. 0% vs 7
9 8.7% Convencional Intensiva 8.4% 8.1% 8 7.5% ADA acción 7.4% 7 HbA1c (%)‏ ADA meta 6.6% Slide 6-3 TYPE 2 DIABETES…A PROGRESSIVE DISEASE HbA1c in the UKPDS Major advances in pharmacotherapy in the field of diabetes have given researchers the opportunity to examine the outcomes of treatment strategies over time. The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) was the largest study of newly diagnosed type 2 diabetes patients ever undertaken. The study included more than 5000 patients who were randomized to receive conventional therapy, various sulfonylurea agents, metformin, or intensive treatment with insulin for about 10 years. The ultimate goals of the management of patients with type 2 diabetes are the same as those in type 1 diabetes: preventing acute and chronic complications associated with diabetes. The current trend is toward aggressive glycemic control early in the diabetic process. In the UKPDS, the relationship between glycemia and the outcome of the study is complex. Even though the difference in glycosylated hemoglobin (HbA1c ) between the conventional treatment group and the intensive treatment group was about the same throughout the study, HbA1c progressively increased regardless of treatment. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998;352: 6 6.2% lmite normal superior 3 6 9 12 18 Año de la aleatorización Adaptado de UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet.1998;352:

40 TYPE 2 DIABETES…A PROGRESSIVE DISEASE: HbA1c in the UKPDS
Major advances in pharmacotherapy in the field of diabetes have given researchers the opportunity to examine the outcomes of treatment strategies over time. The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) was the largest study of newly diagnosed type 2 diabetes patients ever undertaken. The study included more than 5000 patients who were randomized to receive conventional therapy, various sulfonylurea agents, metformin, or intensive treatment with insulin for about 10 years. The ultimate goals of the management of patients with type 2 diabetes are the same as those in type 1 diabetes: preventing acute and chronic complications associated with diabetes. The current trend is toward aggressive glycemic control early in the diabetic process. In the UKPDS, the relationship between glycemia and the outcome of the study is complex. Even though the difference in glycosylated hemoglobin (HbA1c ) between the conventional treatment group and the intensive treatment group was about the same throughout the study, HbA1c progressively increased regardless of treatment. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet ;352:

41 Control glucémico DM tipo 2 con monoterapia
60 Dieta Sulfonilurea 50 Insulina 40 <7% (%)‏ Pacientes con 30 1c 20 HbA 10 3 Años 6 Años 9 Años Turner RC et al. JAMA. 1999;281:

42 Porcentaje de pacientes que responden a 5 años
¿Porqué usar insulina? < 60% < 50% 30 % Porcentaje de pacientes que responden a 5 años Dieta Terapia combinada oral Monoterapia oral Tratamiento UKPDS

43 Objetivos Conocer las insulinas por su origen.
Conocer las insulinas por su acción. Discutir los protocolos de selección de insulinas. Discutir los protocolos de aplicación de las insulinas.

44 Propositos de la Terapia
Evitar complicaciones agudas. Evitar complicaciones crónicas Prevenir hospitalizaciones. Minimizar síntomas de hiperglucemia. Reducir al mínimo la hipoglucemia severa. Lograr crecimiento linear en niños. Mantener un peso apropiado. No interferir con la vida social del paciente.

45 Factores a Considerar para Establecer los Objetivos de Tr.
Edad. Evolución de la D.M. Tipo de Diabetes. Historia de hipoglucemia grave. Estilo de vida y oupación del paciente. Complicaciones crónicas y magnitud. Condiciones comorbidas.

46 INSULINA HISTORIA 1921 Banting y Best, Toronto Canada
Primer paciente: Leonard Thompson Insulina disponible comercialmente Cristalización e Identificación como proteína 1930’s Desarrollo de Insulinas modificadas 1960’s Procedimiento de purificación Secuencia de AA de Insulina Síntesis química de molécula de insulina Descubrimiento de Proinsulina Descripción estructura terciaria de Insulina Insulina Humana por DNA recombinante Análogos de insulina humana

47 Factores que Modifican la Acción
Origen de la insulina. Sitio de la injección. Profundidad de la injección. Concentración de la insulina. Dosis de insulina. Mezclas de insulinas. Ejercicio. Calor local o masage

48 Insulina TACTICS La Insulina Basal Ideal…
Mimetiza la secreción pancreatica basal de Insulina Efecto prolongado Perfil de pico no acentuado Efectos predecible y reproducible Hipoglucemia nocturna disminuida Administración una vez al día por conveniencia Efectos Farmacodinámicos similares a microinfusora de Insulina

49 Candidatos para Combinar Insulina con Agentes Orales
Pacientes con DM T2 que no están controlados con glucosa de ayuno cercana a lo normal, a pesar de cualquiera de las siguientes terapias: Uno, dos o tres medicamentos orales

50 Combinaciones AO con Insulina
Insulina basal ideal: Mimetiza la secreción pancreática basal de insulina Efecto prolongado Perfil de pico no acentuado Efectos predecible y reproducible Hipoglucemia nocturna disminuida Administración una vez al día por conveniencia Efectos farmacodinámicos similares a microinfusora de insulina

51 Riddle MC, et al. Diabetes Care. 2003;3080-6.
TREAT TO TARGET Objetivo: Comparar la capacidad de la insulina glargina contra NPH en pacientes con antidiabéticos orales para lograr A1c menor de 7 y la hipoglucemia asociada Métodos: Estudio aleatorizado, paralelo, abierto, 6 meses 756 pacientes con DM2 con A1c > 7.5% Riddle MC, et al. Diabetes Care. 2003;

52 Riddle MC, et al. Diabetes Care. 2003;3080-6.
TREAT TO TARGET Algoritmo de dosificación: Iniciar con 10 Uds al acostarse Ajuste de insulina con AMG en ayuno 2 días previos: > 180 mg/dL aumentar 8 Uds 140 – 180 mg/dL aumentar 6 Uds 120 – 140 mg/dL aumentar 4 Uds 100 – 120 mg/dL aumentar 2 Uds No aumentar dosis si se documentó una hipoglucemia en la semana previa Riddle MC, et al. Diabetes Care. 2003;

53 Estudio Tratamiento Orientado Al Objetivo (Treatment To Target ):
Julio Rosenstock1, Matthew Riddle 2, George Dailey 3, John Gerich 4, Tom Mecca 5, Craig Wilson 5 y Christine Bugos 6. Por el Grupo de Estudio HOE901/4002, Dallas, Texas, EE.UU

54 Estudio Tratamiento Orientado Al Objetivo (Treatment To Target ):
Julio Rosenstock1, Matthew Riddle 2, George Dailey 3, John Gerich 4, Tom Mecca 5, Craig Wilson 5 y Christine Bugos 6. Por el Grupo de Estudio HOE901/4002, Dallas, Texas, EE.UU

55 Estudio Tratamiento Orientado Al Objetivo (Treatment To Target ):
Julio Rosenstock1, Matthew Riddle 2, George Dailey 3, John Gerich 4, Tom Mecca 5, Craig Wilson 5 y Christine Bugos 6. Por el Grupo de Estudio HOE901/4002, Dallas, Texas, EE.UU

56 Riddle MC, et al. Diabetes Care. 2003;3080-6.
TREAT TO TARGET Resultados: Glucosa plasmática de ayuno: Glargina 117 mg/dL NPH 120 mg/dL A1c Glargina 6.96 % NPH 6.97% Porcentaje de pacientes con A1c < 7% ~ 60% en ambos grupos Riddle MC, et al. Diabetes Care. 2003;

57 Riddle MC, et al. Diabetes Care. 2003;3080-6.
TREAT TO TARGET Resultados: A1c < 7.0 % ~ 60% de los pacientes en ambos grupos, pero en el grupo de insulina glargina hubo 25% más de pacientes que lograron esta meta sin presentar hipoglucemia nocturna documentada Menor porcentaje de hipoglucemia reportadas Glargina 21% NPH 48% Riddle MC, et al. Diabetes Care. 2003;

58 Riddle MC, et al. Diabetes Care. 2003;3080-6.
TREAT TO TARGET Conclusiones: Se puede usar insulina nocturna en los pacientes con DM T2 en antidiabéticos orales en forma segura, logrando llegar a la meta de una A1c < 7.0% Los esquemas de titulación de dosis hacen sencilla esta labor Insulina glargina logra las mismas metas que la NPH pero a un menor costo de hipoglucemia nocturna y sintomática Riddle MC, et al. Diabetes Care. 2003;

59 Cuando Iniciar en Insulina a un Paciente con DM 2
Cuando no se cumplen los Objetivos de Tratamiento Definir el Tiempo es la parte más Importante

60 Complicaciones Asociadas al Uso de Insulina
Relacionadas a la injección: Intradermico, Lipohipertrofia, Infección Alergia local: Inflamación, Lipoatrofia Alergia agente retardante: Protamina, Zinc Alergia Sistémica

61 Complicaciones Asociadas al Uso de Insulina
Resistencia a la insulina: Anticuerpos anti insulina Complicaciones transitorias: Defecto de refracción, edema, hepatomegalia Posibles complicaciones crónicas: Paso anticuerpos anti insulina transplacentarios. Daño macrovascular hiperinsulinemia, daño microvascular por anticuerpos anti insulina