Tratamiento con Insulina en la Diabetes Mellitus tipo 2

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1 Tratamiento con Insulina en la Diabetes Mellitus tipo 2
Dr. Sergio Zúñiga Guajardo, FACE Medicina Interna y Endocrinología Hospital Universitario y Fac. de Medicina, UANL Clínica Cuauhtémoc y Famosa Monterrey, México 03 de Octubre, 2013

2 PATRONES DE SECRECIÓN DE INSULINA
800 700 600 500 400 300 200 100 Individuos Sanos Pacientes con DM Secreción Insulínica (pmol/min) 6am 10am 2pm 6pm 10pm 2am Polonsky KS y col N Eng J Med 1996; 334:777

3 Patrones de respuesta pancreática
de la insulina ESTIMULO DE GLUCOSA I.V. No -Diabético 1a Etapa 2a Etapa Secreción de Insulina -10 – Diabetes Tipo 2 -10 – M i n u t o s Diabetes Rev (7) 3,1999

4 Tipos de insulina Tradicionales (humanas): Modernas (análogas):
Tecnología recombinante Molécula idéntica a la insulina humana Insulina regular o simple (R) (prandial) Insulina + más protamina = NPH o N (basal) Modernas (análogas): Molécula idéntica a la insulina humana + modificación a la cadena de aminoácidos Ej: insulina aspart, glulisina, lis-pro. De acción ultrarápida (prandial) Ej: Insulina detemir, glargina , degludec De acción ultralenta (basal)

5 Insulina humana regular (R)
Thr Lys Tyr Phe Gly Arg Glu Cys Val Leu Ala His Ser Gln Asn B1 B28 B30 Pro Asn Cys Tyr Glu Leu Gln Ser Ile Thr Val Gly A21 A1 Molécula intacta de insulina humana

6 Insulina análoga aspart
Pro Thr Lys Tyr Phe Gly Arg Glu Cys Val Leu Ala His Ser Gln Asn B1 B28 B30 Pro Asn Cys Tyr Glu Leu Gln Ser Ile Thr Val Gly A21 A1 Molécula de insulina humana con sustitución de 1 aminoácido en la cadena beta. Este cambio no modifica el efecto de unión al receptor de insulina, pero modifica la velocidad de absorción de la misma después de su inyección subcutánea.

7 Porqué modificar una insulina idéntica a la producida normalmente por el páncreas?
Porque la absorción subcutánea de la insulina humana no reproduce adecuadamente el efecto prandial ó basal Al modificar la secuencia de aminoácidos se cambia la velocidad de absorción para simular la secreción de insulina fisiológica En el caso de insulinas análogas prandiales (ej. Aspart, Lispro o Glulisina) se modifica la cadena de aminoácidos para que su absorción y efecto sean ultrarrápidos, intensos y de corta duración. En el caso de insulinas análogas basales (ej. Detemir, Glargina o Degludec) se modifica la cadena para que su absorción sea lenta y prolongada.

8 Absorción de la insulina Insulina de corta duración (soluble)
Capilar Insulinas de larga duración Insulina de corta duración (soluble) Hexámero Cristal o partícula de insulina Dímero Monómero Monómero

9 Candidatos para Tratamiento con Insulina
Diabetes y embarazo. Periodo perioperatorio. Procesos Infecciosos. EVC reciente ( puede limitar el daño neurológico) IAM. Diabetes Tipo 2 sin control adecuado con dosis máxima de Antidiabéticos Orales. Diabetes Tipo 1.

10 Glucosa postprandial mg/dL
CONTROL METABOLICO ADECUADO EN DM Parámetro Sanos AACE3 ADA/ EASD4 IDF5 HbA1c * (%) <6.01 <6.5 <7.0 GPA mg/dL <100 <110 70−130 Glucosa postprandial mg/dL <140 <180 <135 *DCCT aligned; a1–2 hours postprandial 1. American Diabetes Association. Diabetes Care 2006;29(Suppl 1):S4–S42 2. American Diabetes Association. Diabetes Care 2006;29(Suppl 1):S43–S48 3. American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract 2002;8(Suppl 1):40–82 4. Nathan D et al. Diabetologia 2006;49;1711–1721 5. International Diabetes Federation. Global Guideline for Type 2 Diabetes. Brussels: IDF,

11 Nivel promedio de glucosa plasmática (mg/dl)
Los niveles de A1c reflejan las cifras de glucosa en los últimos 3 meses Nivel de A1c (%) Nivel promedio de glucosa plasmática (mg/dl) 6 126 7 154 8 183 9 212 10 240 11 269 12 298 Tanto la glucosa de ayunas como la postprandial contribuyen a la A1c American Diabetes Association. Position Statement Valores ADAG

12 SFU y Glinidas 1.5 a 2.0 % Metformina 1.5 a 2.0 %
EFECTO SOBRE EL CONTROL DE LA GLUCEMIA: REDUCCIÓN DE HBA1C SFU y Glinidas a 2.0 % Metformina a 2.0 % Glitazonas a 2.0 % Acarbosa a 0.8 % Incretinas a 1.3 % Inh. SGLT a 1.0 % Insulina a 4.0 % NEJM 33:41,1995. AJM 103:491, 1997. Diab Care, Jan

13 Características de la insulina
Cómo funciona Unión al receptor de insulina Disminución esperada de la HbA1c 1.5 a 3.5% Sin dosis máxima+++ Eventos adversos Hipoglucemia Efectos en el peso Ganancia de peso de ~ 2–4 kg Efectos CV Efecto benéfico sobre TG y C-HDL Ganancia de peso puede tener efectos adversos en el riesgo CV HDL: lipoproteínas de alta densidad TG: triglicéridos CV: cardiovascular Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32:

14 INSULINAS DISPONIBLES
INSULINA ACCIÓN ULTRÁPIDA Lispro, Aspart, Glulisina INSULINA ACCIÓN RÁPIDA Regular, simple o R INSULINA ACCIÓN INTERMEDIA NPH o Lenta INSULINA ACCIÓN PROLONGADA Glargina, Detemir, Degludec. PREMEZCLAS DE INSULINA NPH + R(70/30) NPL + Aspart 30/ NPL + Lispro 25/ /50.

15 Insulina degludec: liberación lenta después de la inyección
[Zn ] Deposito Subcutáneo Multi-hexámeros de Insulina degludec La difusión lenta de Zinc causa que los hexámeros se desacoplen y se inicia la liberación de monómeros. Los Monómeros son absorbidos del Tejido celular sub-cutáneo a la circulación. Jonassen et al. Pharm Res 2012; 29:2104–14 15

16 Tipos de insulina basal
Acción intermedia (NPH) Acción Ultra-lenta (Detemir o Glargina) Análogos de Acción muy prolongada (Degludec) Inicio 1-3 hr(s) 1.5-3 hrs Pico 5-8 hrs No hay pico con glargina; con detemir el pico es dosis-dependiente No hay pico de acción y la dosis se va acumulando para estabilizarse. Duración Hasta 18 horas 18-24 hrs (detemir); 20-24 hrs (glargina) Hasta 72 horas Rossetti P, et al. Arch Physiol Biochem 2008;114(1): 3 – 10. 16

17 Insulina basales: NPH, glargina y detemir
16 8 24 7 6 5 4 2 3 1 NPH insulina glargina insulina detemir Infusión de glucosa (mg/kg/min) Las insulinas basales análogas tienen una absorción más lenta y prolongada comparado con NPH Time (hours) Heise T et al. Diabetes 2004;53:

18 Hiperglucemia debido a un incremento en glucosa ayuno
Controlar la hiperglucemia de ayuno reduce los niveles de glucemia durante las 24 horas 400 20 T2DM 300 15 Glucosa en plasma (mg/dl) 200 Hiperglucemia debido a un incremento en glucosa ayuno Glucosa en Plasma (mmol/l) 10 100 5 Normal desayuno comida cena 6 10 14 18 22 2 6 Tiempo del dia (horas) Comparación de los niveles de glucosa x 24 horas en sujetos control vs pacientes con diabetes (p<0.001). Adapted from Polonsky K, et al. N Engl J Med 1988;318:1231―9.

19 Meta de Glucemia de ayuno
GPA (mmol/L) GPA (mg/dL) Promedio de GPA Zona Objetivo Zona Hipoglucemia Día Adapted from Kovatchev et al. Diabetes Care 2006;29:2433–8

20 Meta de Glucemia de ayuno
GPA (mmol/L) GPA (mg/dL) Promedio de GPA Zona Objetivo Zona Hipoglucemia Día Adapted from Kovatchev et al. Diabetes Care 2006;29:2433–8 20

21 Meta de Glucemia de ayuno
GPA (mmol/L) GPA (mg/dL) Promedio de GPA Zona Objetivo Zona Hipoglucemia Día Adapted from Kovatchev et al. Diabetes Care 2006;29:2433–8

22 Meta de Glucemia de ayuno
GPA (mmol/L) GPA (mg/dL) Promedio de GPA Zona Objetivo Zona Hipoglucemia Día Adapted from Kovatchev et al. Diabetes Care 2006;29:2433–8 22

23 Forma de Iniciar con una inyección de Insulina
La opción más estudiada para indicar un programa con insulina basal es agregar a los agentes orales insulina NPH o Análogos de larga duración (Detemir, Glargina, Degludec). Son similares en cuanto eficacia, pero Detemir, Glargina y Degludec tienen menor frecuencia de hipoglucemias, en especial nocturnas y sobretodo no severas. Un esquema sencillo con el que el uso de cualquiera de las tres puede implementarse es el siguiente:

24 Forma de Iniciar con una inyección de Insulina
Al escoger un tipo de insulina basal las consideraciones que deben hacerse son: costo, riesgo de hipoglucemia, número de aplicaciones por dia, ganancia de peso. En general bien dosificadas, todas muestran la misma eficacia. NPH (-costo + hipoglucemia) Glargina (+ costo – hipoglucemia) Detemir ( +costo - hipoglucemia,  peso) Degludec ( + costo – hipoglucemia  peso) Insulina premezclada (+ costo, + hipoglucemia) Bell D. Drugs 2007; 67 (13):

25 Una manera sencilla de agregar y ajustar la insulina basal
Iniciar con una inyección única de insulina basal Al acostarse o por la mañana con insulina de acción prolongada o Al acostarse, con insulina de acción intermedia Dosis diaria: 10 unidades o 0.2 unidades/kg INICIAR revisar GPA diario En un evento de hipoglucemia o GPA <70 mg/dL Reduzca la dosis de insulina de la noche en 4 unidades, o un 10% si >60 unidades Incrementar dosis en 2 U c/3 días hasta que la GPA sea (70–130 mg/dL) Si GPA es >180 mg/dL, incremente la dosis en 4 U c/3 días AJUSTAR Continuar regimen y revisar HbA1c cada 3 meses VIGILAR Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32: 25

26 Ajuste cada semana de acuerdo al algoritmo:
Ajuste de la dosis de insulina Glargina conforme a los resultados de Glucosa de Ayuno (GA) + ADO´s Agregar inicial 10U de insulina Glargina por la noche ó el equivalente GA - 50/10 Ajuste cada semana de acuerdo al algoritmo: GA < 80 Mg/l O - 2 UI GA 80 – 110 mg/l SINCAMBIOS GA 110 – 120 mg/l + 1 UI GA 120 – 140 mg/l + 2 UI GA 140 – 180 mg/l + 4 UI GA > 180 mg/l + 6 UI Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;

27 Después de 2-3 meses… Si la HbA1c es <7%
Continuar el regimen y revisar HbA1c cada 3 meses Si la HbA1c es ≥7% Si GPA > rangos de objetivo: Ajustar la insulina basal Si la GPA está en rangos de objetivo: Intensificar la terapia con insulina… Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;

28 Características de la insulina prandial
Acción rápida (aspart, lispro, glulisina) Acción corta (Insulina humana regular) Inicio minutos minutos Pico minutos 2 - 3 horas Duración 4 - 6 horas horas Adaptado de Hirsch IB, N Engl J Med 2005;352:

29 Insulinas prandiales: aspart vs insulina regular
600 Insulina aspart, t = 0 min Insulina regular, t = 0 min Insulina regular, t = –30 min (dosis 0.15 U/kg) 500 400 Insulina plasmática (pmol/l) n = 22 300 200 La insulina análoga aspart tiene un perfil prandial más fisiológico que la insulina humana, su inicio de acción es más rápido, sus niveles pico en sangre son mayores y suefecto es más corto 100 1 2 3 4 5 6 Tiempo (horas) Lindholm et al. Diabetes Care 1999;22:801-5 024

30 Intensificar la insulina si la A1c aún es ≥ 7% o no se encuentra en objetivo.
La ADA/EASD recomienda el ajuste incremental de la insulina prandial, para intensificar el régimen de insulina basal Si la glucosa plasmática en ayuno (GPA) está en rangos de objetivo pero la HbA1c es  7%, revisar la glucosa sanguínea antes de la comida, cena y al acostarse y Si la glucosa sanguínea pre-acostarse está fuera de rango... Si la glucosa sanguínea pre-comida está fuera de rango... o Si la glucosa sanguínea pre-cena está fuera de rango... Agregar Adicionar una insulina de acción corta o rápida en el desayuno Adicionar insulina NPH en el desayuno o una insulina de corta o rápida acción en la comida Adicionar una insulina de corta o rápida acción en la cena Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;

31 Inicio y ajuste de la insulina prandial
Puede iniciarse usualmente con ~4 U Ajustar con 2 U cada 3 días hasta que la glucosa plasmática post- prandial se encuentre en rango Cuando se inicia la insulina prandial, se deben descontinuar los secretagogos de insulina Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;

32 Después de 2-3 meses… Si la HbA1c es <7% Si la HbA1c es ≥7%
Continuar el regimen y revisar el nivel de HbA1c cada 3 meses Si la HbA1c es ≥7% Revisar la glucosa sanguínea pre-alimento Si la glucosa sanguínea pre-alimento está fuera de rango, continuar intensificando la terapia de insulina con la introducción de una segunda inyección de insulina prandial Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;

33 Intensificación adicional de la insulina hasta la terapia Basal Bolo
Volver a verificar la glucosa sanguínea pre-comidas Si está fuera de rango, puede ser necesario adicionar una tercera inyección de insulina prandial Si la HbA1c aún está ≥7% Revisar los niveles postprandiales a las 2 horas Ajustar la insulina de acción rápida preprandial Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;

34 Esquemas de insulinización utilizados comunmente
Esquema 2 veces al día utilizando premezclas fijas o separadas de insulina cristalina o regular e intermedia. Insulina de acción prolongada una ó dos veces al día con insulina de acción corta en cada alimento. Esquema que da la utilización de una bomba de infusión continua subcutanea de insulina

35 Candidatos a insulina premezclada o mezcla manual de lispro, aspart o glulisina con NPH
HbA1c >7.5 Medicamentos: Falla a agentes orales ( dosis máximas útiles, contraindicaciones, costos) Patrón: Glucosas de ayuno elevadas, con elevaciones de glucosa durante el dia. Dieta: Cenas abundantes/comida de mediodia en cantidad moderada Estilo de vida: Rutina diaria consistente, horarios. Rechazo a IMD Monitoreo: Por la mañana en ayuno y antes de cena. Hirsch I. Clinical Diabetes 23(2),

36 Tratamiento Intensivo con Insulina
50% de dosis en insulina Basal (glargina, detemir o NPH) 50% en insulina prandial Distribución: 20 % 10 % Dependiendo de Cantidad de alimentos Cuando una paciente está recibiendo insulina basal y se decide ponerlo en un esquema intensivo el siguiente ajuste puede hacerse : De la dosis total que esté recibiendo puede dejarse el 80%. De ahí 50% dejarlo en forma de insulina basal. El restante 50% tiene una distribución del total de y 10% Por ejemplo: Alguien usa 50 unidades de insulina basal y pasa a intensivo. Se deja 80% (40 unidades, aunque podría dejarse el 100% del que usaba)= 80% de de 50 unidades= 40 unidades insulina total. 50% será basal= 20 unidades de basal al acostarse 20% del total antes del desayuno es: 20% de 40u= 8 unidades antes del desayuno 20% del total antes de comida de mediodia es: 20% de 40u= 8 unidades antes de comida 10% del total antes de la cena es: 10% de 40= 4 unidades antes de cenar Asi que el paciente usaría 20 unidades de insulina basal al acostarse 8 u antes desayuno 8 unidades antes comida 4 unidades antes de cena De ahí empesara ajustes Braithwaite S. Clinical Diabetes 23(1) 39-43, 2005

37 Objetivo de la insulinización
Insulina en el Plasma (μU/mL) 75 50 25 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 Desayuno Almuerzo Cena Horario Secreción fisiológica Insulina prandial Insulina basal

38 TRATAMIENTO INTENSIVO EN DM

39 ADMINISTRACION DE INSULINA MEDIANTE INFUSION SUBCUTANEA CONTINUA DE INSULINA (CSII)
Diapositiva 19 Hora del Día Dosis basal variable (insulina regular o ultrarrápida Bolos (insulina regular o insulina ultrarrápida Secreción de insulina de una persona sin diabetes

40 Ventajas de la terapia con insulina
Medicamento más antiguo, con mayor experiencia clínica El más efectivo en la disminución de la glucemia Puede disminuir cualquier nivel elevado de HbA1c Sin dosis máximas de insulina Efectos benéficos en trigliceridos y C-HDL Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;

41 Desventajas de la terapia con insulina
Ganancia de peso ~ 2-4 kg ± proporcional a la corrección de glucemia Resultado de  glucosuria Hipoglucemia Las tasas de hipoglucemia severa en pacientes con DM2 fueron bajas en los ensayos clínicos de tratamiento-hasta-objetivo (comparado con DM1) : DM Tipo 1: 61 eventos por 100 paciente-años DM Tipo 2: 1 a 3 eventos por 100 paciente-años Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;

42 Las actitudes de los pacientes hacia la insulina
La resistencia psicológica a la insulina hace referencia a la renuencia de un paciente para empezar a aplicarse insulina o su deseo de retardar el tratamiento con insulina1 En UKPDS, 27% de los pacientes seleccionados al azar para tratamiento con insulina se negó al principio2 a esta opción Más de la mitad de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 se preocupan acerca de la posibilidad del tratamiento con insulina3 En una encuesta reciente, 43.8% de los pacientes reportaron indisposición a la aplicación de insulina si ésta era prescrita4 Los motivos para evitar la insulina con frecuencia incluían creencias profundamente sostenidas acerca de la insulina y la naturaleza de la diabetes mellitus 1 1. Polonsky WH, et al. Clin Diabetes 2004;22:147–50 2. UKPDS 13. BMJ 1995;310:83–8 3. Korytkowski M. Int J Obes Relat Metab Disord 2002;26:S18–24 4. Polonsky WH, et al. Diabetes 2003;552:1811P 42

43 El tratamiento con insulina se demora innecesariamente
En promedio los médicos retardan el inicio de administración de insulina 8.1 años después de diagnosticar la diabetes mellitus tipo 2 Casi la mitad de los pacientes (47%) se aplicaría insulina si su médico se lo recomendase y… 91% de los pacientes con medicamentos orales quiere participar más en la toma de decisiones sobre el tratamiento ‘…si mi doctor me dice que debo hacerlo, no dudaré. Él sabe’ Paciente, encuesta SHARED Snoek FJ, et al. Diabetic Medicine 2006;23(s4):Abstract 699 43

44 Conclusión La terapia con insulina basal controla a un grupo de pacientes (al principio) pero puede ser una terapia insuficiente pues no logra el control de la glucosa posprandial Si no se logra un control adecuado de glucosa posprandial, el empleo de insulinas con efecto prandial es indispensable y su implementación no debe retardarse

45 Equilibrio entre buen control glucémico y bajo riesgo de hipoglucemia…

46 Vaya hasta el fin... Para todo hay Solución!!
Gracias ¡ LUCHE !