ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y CÁNCER (II)

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1 ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y CÁNCER (II)
Quimioterapia y Radioterapia. Prevención de toxicidad cardiaca. El tratamiento de los procesos neoplásicos (bien con Quimioterapia, bien con Radioterapia) se relaciona con efectos adversos cardiovasculares. Este será el principal tema que trataremos en esta sesión. Hablaremos también de los métodos de los que disponemos para la prevención de esta toxicidad cardiaca. Gracias a los nuevos avances en el tratamiento del cáncer, cada vez hay más paciente que sobreviven a esta enfermedad. Y, sobre todo, hay más supervivientes tratados en la infancia con quimio y/o radioterapia, que llegan a la edad adulta y sufren los efectos secundarios a este tratamiento. Se predice que en 2010, uno de cada 570 adultos jóvenes será un superviviente de una neoplasia en la infancia. Ana García Campos. MIR III Cardiología Tutor: José Manuel Vázquez Rodríguez

2 QUIMIOTERAPIA Hablaremos de una serie de fármacos antineoplásicos, cuyo manejo por cardiólogos es poco frecuente. Pero sobre todo nos centraremos en las Antraciclinas, que son los quimioterápicos más usados, mejor conocidos, mejor estudiados, y sobre los que hay más literatura publicada en este respeto.

3 FÁRMACO INDICACIÓN FRECUENTE OTRAS INDICACIONES
PRINCIPALES AGENTES QUIMIOTERÁPICOS: FÁRMACO INDICACIÓN FRECUENTE OTRAS INDICACIONES ANTRACICLINAS Ca mama, Linfoma, leucemia Ca genital, Ca tiroides, Ca pulmón, Sarcoma, Neuroblastoma, T. Wilms TRASTUZUMAB Ca mama CICLOFOSFAMIDA Linfoma, Leucemia, Mieloma Múltiple Neuroblastoma, Ca mama. 5-FU Ca Colo-rectal Ca mama, Ca gástrico, Ca páncreas CISPLATINO Ca testículo, Ca ovario Ca vesical TAXANOS Ca mama, Ca ovario INTERFERÓN Melanoma, Ca renal

4 AGENTE QUIMIOTERÁPICO
PRINCIPALES EFECTOS ADVERSOS CARDIOVASCULARES EFECTO ADVERSO AGENTE QUIMIOTERÁPICO INSUFICIENCIA CARDIACA Antraciclinas, Mitomicina, Ciclofosfamida, Cisplatino, Trastuzumab DERRAME PERICÁRDICO Ciclofosfamida, Citarabina, Imatinib, Talidomida, Ac Trans-retinoico, Busulfan, Rx ISQUEMIA MIOCÁRDICA Cisplatino, Alcaloides de la Vinca, IL-2, 5FU, RX MIOCARDITIS Busulfan, Ciclofosfamida, RX BRADICARDIA Talidomida, Paclitaxel PROLONGACIÓN DE QT Arsenicales HTA Cisplatino, Bevacizumab, IFNα HIPOTENSIÓN ARTERIAL Etoposido, Paclitaxel, Rituximab, Ac Trans-retinoico, IL-2, IFNα TROMBOEMBOLIA Paclitaxel Expongo aquí una serie de efectos adversos que es posible encontrar en relación con estos fármacos. Se ha visto que los fármacos pueden producir toxicidad por distintos mecanismos, y “atacando” distintas dianas: endotelio, músculo liso, cardiomiocitos, matriz extracelular….

5 TOXICIDAD CARDIACA: Curso Temporal AGUDO (0-1mes)
Antraciclinas, Ciclofosfamida, 5-FU, Radioterapia TARDÍO (12-48 meses) Antraciclinas, Cisplatino, Radioterapia MUY TARDÍO ( meses) Radioterapia, Antraciclinas La toxicidad relacionada con los distintos agentes quimioterápicos no se expresa con el mismo curso temporal, aunque sí es característico un curso temporal concreto con cada fármaco. Distinguimos así toxicidad aguda (durante la administración del ciclo), precoz (días a meses tras el ciclo), tardía y muy tardía. MODIFICADO DE: Galderisi et al. Cardiovascular Ultrasound 2007; 5: 4

6 ANTRACICLINAS TOXICIDAD AGUDA: TOXICIDAD CRÓNICA
DOXORRUBICINA (Adriamicina), EPIRRUBICINA, IDARRUBICINA, MITOXANTRONA TOXICIDAD AGUDA: * No relacionada con dosis. Suele ser Reversible. Mecanismo desconocido * FORMAS: Arritmias  PCR Disfunción VI  MCDilatada Vasoespasmo  IAM Pericarditis / derrame pericárdico Alteraciones inespecíficas T-ST y QT largo TOXICIDAD CRÓNICA INSUFICIENCIA CARDIACA  IRREVERSIBLE Relación con dosis acumulada: (¡claramente establecida!) 1.6% pacientes con <240 mg/m2 Doxorrubicina 30% pacientes con >500 mg/m2 Doxorrubicina INICIO: desde 3 meses (media), hasta 10 años tras último ciclo. Mortalidad 60% ARRITMIAS: TV, FV, BAV Las Antraciclinas son agentes quimioterápicos de uso muy frecuente, con un riesgo conocido de desarrollo de complicaciones cardiovasculares. Diferenciamos una toxicidad aguda y una toxicidad tardía, con presentación clínica, mecanismo y evolución diferentes. AGUDA: probablemente tan frecuente como la tardía, pero la mayor parte de las veces menos relevante. TARDÍA: puede presentarse en forma de ICC o en forma de arritmia. - Ibrahim et al. Cancer Chemother Pharmacol 43: 471 - Gianni et al. J Clin Oncol 2008; 26:3777

7 ANTRACICLINAS FACTORES DE RIESCO DE CARDIOTOXICIDAD
DOXORRUBICINA (Adriamicina), EPIRRUBICINA, IDARRUBICINA, MITOXANTRONA FACTORES DE RIESCO DE CARDIOTOXICIDAD Dosis acumulada >240mg/m2 Doxorrubicina (¡mejor predictor!) HTA (riesgo 58% mayor) Cardiopatía previa: Enfermedad coronaria Enfermedad valvular DM (riesgo 27% mayor) Contacto previo con Antraciclinas / RX Edades extremas de la vida Tabaquismo Hipotiroidismo Sedentarismo Sobrepeso / Obesidad Se han identificado una serie de factores que se relacionan con mayor riesgo de presentar toxicidad cardiaca en los pacientes tratados con Antraciclinas. La actividad terapéutica de las antraciclinas se debe a su inserción en el ADN de las células replicantes. Puesto que los miocitos no se replican activamente, el mecanismo responsable de su cardiotoxicidad debe ser distinto. Se han barajado varas hipótesis. Varias de estas hipótesis tienen como elemento central la generación o aumento de radicales libres en el tejido cardiaco (bien sea en relación con un mayor estrés oxidativo o con aumento de los metabolitos activos con efecto sobre la regulación del Hierro) que tienen un efecto negativo sobre las membranas celulares. También se ha hablado de una reacción inmune potenciada por el fármaco. MECANISMOS DE TOXICIDAD MECANISMOS DE TOXICIDAD Diferente de su actividad terapéutica Daño de miocitos (varias teorías): -Radicales libres (estrés oxidativo / metabolitos activos) -Alteración de la homeostasis del calcio Hershman et al. J Clin Oncol 2008;26:3159 Gianni et al. J Clin Oncol 2008; 26:3777 Schimmel et al. Cancer treat rev ; 30:

8 ANTRACICLINAS PREVENCIÓN DE TOXICIDAD (I) ¡nada es totalmente eficaz!
LIMITACIÓN DOSIS TOTAL: - < 450 mg/m2 de Doxorrubicina. ¿Aumenta el riesgo de muerte por cáncer? PAUTAS DE ADMINISTRACIÓN ALTERNATIVAS: - Repartir al máx las dosis: infusión continua (48-96 h ó 6h) vs bolos VIGILANCIA FEVI: ECO, SPECT… (identificar toxicidad precozmente) Búsqueda de GENOTIPOS más sensibles MODIFICACIÓN DE LA MOLÉCULA DEL FÁRMACO: - LIPOSOMAS: eficacia similar a dosis libres, menor cardiotoxicidad, dosis acumulada máx >500 mg/m2 - ANÁLOGOS ESTRUCTURALES: Mitoxantrona, Epirrubicina (se continúa documentando toxicidad y son menos eficaces). Se ha buscado algún método para intentar disminuir el riesgo de cardiotoxicidad sin disminuir el poder antineoplásico de las Antraciclinas, pero hasta ahora se ha visto que ningún método es totalmente eficaz. Dado que se ha visto que el mejor predictor de disfunción de VI son las elevadas dosis acumuladas del fármaco, se han desarrollado pautas con menores dosis totales. Pero esta reducción de dosis conlleva una disminución en su acción antitumoral (y esto no se suele tener en cuenta en los estudios a corto plazo). Se están desarrollando una serie de sistemas de evaluación del riesgo individualizado, para así determinar la dosis acumulada segura para cada paciente. Se ha evaluado también la existencia de diferencias entre la administración en bolos o en infusión continua, encontrándose diferentes resultados en los estudios. Como también se ha visto que la cardiotoxicidad se asocia a la dosis máxima por ciclo, se ha intentado desarrollar pautas en las que se reparten más las dosis. Se ha intentado la búsqueda de genotipos más sensibles a caridotoxicidad (como se ha hecho en cuanto a la toxicidad medular), por el momento sin resultados aplicables. Schimmel et al. Cancer treat rev ; 30: Van Dalen et al. Cochrane Database Syst Rev 2006: CD005008 Safra et al. Ann Oncol 2000; 11: 1029

9 ANTRACICLINAS PREVENCIÓN DE TOXICIDAD (II)
QUELANTES DEL HIERRO: Dexrazoxano - Impide la formación de radicales libres - INDICACIÓN: dosis acumuladas de Doxorrubicina >300 mg/m2. - NO INDICADO: en tratamiento adyuvante, en niños. - Protección ante incidencia Cardiotoxicidad: 15% vs 31% - Efecto secundario: leucopenia ANTIOXIDANTES: - ACETILCISTEINA y VITAMINAS A y E : no efecto. - monoHER y FEDERINA: en estudio. HIPOLIPEMIANTES: - PROBUCOL y LOVASTATINA : estudios en ratas no concluyentes. Carvedilol, IECA… ¿? Se ha estudiado el efecto de quelantes del Hierro (mejor resultados con Dexrazoxano). En varios estudios se ha visto una disminución clara de la incidencia de cardiotoxicidad por Doxorrubicina, sin conseguir ninguno una protección total, ni una diferencia significativa en la supervivencia. No se conoce su efecto sobre la cardiotoxicidad tardía. Aparentemente no se relaciona con un menor efecto antitumoral del fármaco. Las guías de la Sociedad Americana de Oncología indican el uso de Dexrazoxano en pac tratados con Doxorrubicina (dosis >300mg/m2) y enf metastásica, y ha sido aprobado por la Agencia Española del Medicamento para este uso. Siguiendo la hipótesis de los radicales libres, se han probado distintos antioxidantes (tocoferol, acetilcisteina), sin éxito. monoHER ha resultado ser un protector total ante la cardiotoxicidad de Doxorubicina en ratones, sin disminución de su efecto antineoplásico, pero dada la elevada dosis necesaria en humanos no es un fármaco factible. Schimmel et al. Cancer treat rev ; 30: Bast et al. Cardiovasc Toxicol 2006; 7:154 El-Demerdash et al. Cancer Chem Pharm Nov;52:411 Siveski-Iliskovic et al. Circulation 1995; 91: 10

10 ANTRACICLINAS SEGUIMIENTO ECOCARDIOGRAFIA
- Preferida en niños. Menos reproducible (Guías de años 80) - Monitorizar función sistólica y diastólica. SPECT: reposo y ejercicio RMN Cardiaca - Monitorizar cambios en estructura y función cardiaca Troponina T - Nivel en suero  correlación con dosis y daño miocárdico BIOPSIA ENDOMIOCÁRDICA - LIMITACIONES: invasiva, difícil interpretación, afectación parcheada - RESTRINGIDA A: alto riesgo / otros test no información Expongo aquí una serie de métodos de seguimiento de los pacientes tratados con Antraciclinas, con objeto de detectar precozmente efectos adversos cardiovasculares. Schwartz et al. Am J Med 1987;82:1109

11 FEVI basal normal ( >50%) FEVI basal anormal (<50%)
ANTRACICLINAS Guías monitorización DOXORRUBICINA SPECT BASAL en reposo (FEVI) previo a 100 mg/m2 Siguientes estudios: >3 sem tras dosis acumulada total indicada y previo a siguiente dosis FEVI basal normal ( >50%) FEVI basal anormal (<50%) - 2º estudio tras mg/m2 - 3º estudio tras: 400 mg/m2 si cardiopatía / Rx / ECG anormal / Ciclofosfamida o  450 mg/m2 si ninguna de las previas - Siguientes antes de cada dosis - Suspender Doxorubicina si cardiotoxicidad: descenso FEVI >10% y FEVI absoluto <50% - FEVI <30%  no iniciar - FEVI >30% PERO <50% estudio previo a cada dosis - Cardiotoxicidad (descenso >10% y FEVI absoluto <30%)  discontinuar Las guías para la monitorización de la Doxorubicina datan de los años 80 y recomiendan para el seguimiento de la función sistólica de VI, la realización de SPECT. Si se siguen las guías, se ha comprobado que se reduce la incidencia de IC clínicamente significativa. Schwartz et al. Am J Med 1987;82:1109

12 ANTRACICLINAS TRATAMIENTO: PRONÓSTICO: IECA
El de la disfunción VI de otras causas (No evidencia de su beneficio en estos casos) IECA - Uso como primera línea en pacientes sintomáticos y asintomáticos con disfunción VI BETABLOQUEANTES (Carvedilol) PRONÓSTICO: No se ha encontrado un tratamiento especialmente eficaz en estos pacientes, fuera del tratamiento habitual de la disfunción VI. Debe valorarse el contexto particular de cada paciente y sopesar los riesgos y beneficios que puede aportarle el tratamiento de forma individualizada, para no denegar un tratamiento que puede salvarle la vida por miedo a su posible cardiotoxicidad. En relación con la gravedad de los síntomas en el momento del diagnóstico. * El potencial anticanceroso de las Antraciclinas supera el riesgo de mortalidad cardiovascular secundario a su uso. Jensen et al. Ann Oncol 2002;13:699

13 TRASTUZUMAB Cardiotoxicidad No relacionada con dosis
Descenso asintomático de FEVI ó clínica de IC (menos frecuente) Reversible al suspender el tratamiento Suelen tolerarse nuevas dosis tras la recuperación Posible sinergismo con toxicidad por Antraciclinas. ¡EVITAR ASOCIACIÓN! 2 tipos de CARDIOTOXICIDAD: Tipo I: por Antraciclinas, muerte miocitos, irreversible. Tipo II: por Trastuzumab, stunning/hibernación miocárdica, reversible. Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une específicamente a un epitopo del receptor HER2 de la superficie celular, impidiendo la transducción de las señales enviadas por los factores de crecimiento que interactúan con este recpetor. Actualmente se usa en el tto del Ca de Mama que sobreexpresa HER2, metastásico o localmente avanzado. El uso de esta sustancia conlleva un aumento potencial del riesgo de cardiotoxicidad. La patogenia de la cardiotoxicidad debida a Trastuzumab permanece todavía mal aclarada. Uso concomitante de Antraciclinas o Taxanos Tratamiento previo con Antraciclinas / Radiación hemitórax izq DM y HTA Cardiopatía valvular Enfermedad coronaria FACTORES DE RIESGO - Seidman et al. J Clin Oncol 2002; 20: 1215 - Ewer et al. J Clin Oncol 2005; 23: 2900

14 TRASTUZUMAB Seguimiento EVALUACIÓN de FS previa a inicio de tto
Iniciar tto sólo si FEVI basal normal y no clínica. NUEVA EVALUACIÓN SI: aumento de la FC con respeto a la basal, aumento >2 kg peso en una semana, nuevos síntomas, cada 3 meses. ESTADO FÍSICO FEVI TTO TRASTUZUMAB MONITORIZAR FEVI MANEJO ASINTOMÁTICOS  pero NORMAL CONTINUAR En 4 semanas >10% pero NORMAL Considerar Betabloq 10-20% y FEVI>40% En 2-4 sem Tto de Disfunción VI Si mejora a >45%: sequir >20% a <40% o FEVI<30% SUSPENDER En 2 sem Si no mejora: retirar SINTOMÁTICOS <10% Buscar otras causas de clínica >10% y FEVI>50% Mejora seguir Trastuz Empeora retirar Tratar IC >30% RETIRAR No existen guías de manejo del tratamiento con Trastuzumab de la ASCO. La Sociedad Británica de Ecocardiografía recomienda evaluación de la función sistólica de VI antes del tto y cada 3 meses durante la terapia. Aquí la propuesta de seguimiento y manejo en 2002. Se ha propuesto que en algunos casos en los que se ha suspendido el tratamiento con Trastuzumab por cardiotoxicidad, puede ser seguro reintroducirlo. La prevención de la toxicidad se basará en una menor duración de la exposición, y en la utilización de regímenes sin Antraciclinas cuando sea posible. MODIFICADO DE: - Keef et al. Trastuzumab-associated cardiotoxicity. Cancer 2002; 95: 1597 - Seidman et al. J Clin Oncol 2002; 20: 1215 - Ewer et al. J Clin Oncol 2005; 23: 2900

15 CICLOFOSFAMIDA MIOPERICARDITIS HEMORRÁGICA:
CARDIOMIOPATÍA AGUDA  EDEMA AGUDO DE PULMÓN: INCIDENCIA: 2-10% Asociada con protocolos de Dosis Altas (TxMO)  menor riesgo si se divide la dosis total No asociado a Dosis Acumulada. Dilatación importante de VI. Descenso asintomático de FEVI o clínica de IC (menos frecuente) Supervivientes frecuentemente recuperan FEVI MECANISMO: mal conocido, posible relación con formación de radicales libres. Linfoma (mayor riesgo que con Ca Mama) Radiación mediastino / hemitórax izquierdo Edad avanzada FEVI deprimida previa FACTORES DE RIESGO La Ciclofosfamida es un agente alquilante usado frecuentemente en el tratamiento de Neoplasias Hematológicas. Se usa a dosis altas el Trasplante de Médula Ósea (TxMO). Se ha visto una Cardiomiopatía Aguda que se presenta bruscamente durante la primiera semana de tratamiento con taquicardia, disnea y edema agudo de pulmón. MIOPERICARDITIS HEMORRÁGICA: Derrame pericárdico; Taponamiento cardiaco… En 1ª sem de tto (sobre todo tras TxMO) TRATAMIENTO: corticoides y analgésicos Schimmel et al. Cancer treat rev 2004 ; 30:

16 FLUOROURACILO (5-FU) INCIDENCIA: 1-19%  2ª causa de Mortalidad Cardiovascular por Quimioterápicos (1º Antraciclinas)) MECANISMO (hipótesis): - Vasoespasmo coronario (más probable) -OTROS: Miocarditis por toxicidad directa. Efecto trombogénico. Efecto radiosensibilizante. DOLOR TORÁCICO (+ frecuente): Anginoso o inespecífico. Puede acompañarse de alteraciones en ECG. IAM poco frecuente * Efecto máximo sobre endotelio: a los 3 días. OTRAS: Pericarditis, Insuficiencia Cardiaca, Arritmias (bradicardia, extrasistolia ventricular), Muerte Súbita. PRESENTACIÓN CLÍNICA: (TOXICIDAD AGUDA) FACTORES DE RIESGO: Enf coronaria, RX , Edad, Infusión continua de 5FU. TRATAMIENTO: Nitratos, Calcioantagonistas (Betabloqueantes e IECA controvertidos) 5FU es un antimetabolito. El síntoma más frecuente relacionado con la cardiotoxicidad por este fármaco es el dolor torácico (en los 3 primeros días tras el ciclo, en el primer ciclo administrado). Dada la malignidad de la enfermedad de base y el alto potencial antineoplásico del fármaco, no existe ninguna contraindicación absoluta para su uso. Pero ha de considerarse con detenimiento su utilización en pacientes con IAM reciente, angina inestable refractaria al tratamiento, arritmias malignas o IC grave. Hay resultados contradictorios con respeto al efecto de los distintos fármacos que se han probado en el tratamiento de la toxicidad cardiaca por FU (nitratos y calcioantagonistas). Otros fármacos como los betabloqueantes y los IECA no se han testado adecuadamente. ¡Mejoría espontánea al suspender el fármaco! *SEGURIDAD DE REINTRODUCCIÓN: Alto riesgo de recaída. Si necesario: - Administrar pauta de bolos - Nitratos ? / Calcioantagonistas? - Ergometría / Coronariografía - Monitorización estrecha Schimmel et al. Cancer treat rev 2004 ; 30: Becker et al. Drugs 1999; 57: 475

17 CISPLATINO CARDIOPATÍA ISQUÉMICA: ARRITMIAS: TOXICIDAD VASCULAR:
Aumento del riesgo cardiovascular. Desde alteraciones inespecíficas del ST-T, hasta Sd Coronario Agudo e IAM. ARRITMIAS: Taquicardia supraventricular Bradicardia BRIHH MECANISMO (hipótesis): alteraciones electrolíticas secundarias a nefropatía. El Cisplatino es un fármaco usado en el tratamiento de múltiples tumores sólidos. Se ha visto relacionado con casos de IAM, arritmias y otros tipos de toxicidad vascular. El mecanismo de toxicidad no se ha aclarado. Actualmente se barajan varias hipótesis que van desde alteraciones electrolíticas hasta alteraciones en la agregación plaquetaria. TOXICIDAD VASCULAR: Fenómeno de Raynaud HTA Eventos Isquémicos cerebrovasculares Schimmel et al. Cancer treat rev 2004 ; 30:

18 TAXANOS (Paclitaxel y Docetaxel) BRADICARDIA ASINTOMÁTICA (29%)
CARDIOTOXICIDAD DE MAYOR GRAVEDAD (<5%): Bloqueo AV completo Taquicardia Ventricular Isquemia miocárdica HIPOTENSIÓN ARTERIAL (¿reacción de hipersensibilidad?) * Potencia la Cardiotoxicidad por Antraciclinas (Paclitaxel, no Docetaxel)  Disminuir dosis máxima acumulada Los taxanos son otros fármacos antineoplásicos ampliamente utilidados. Las anomalías asociadas a su uso son la mayor parte asintomáticas, y se instauran horas tras el inicio de la administración de Paclitaxel, desapareciendo con la suspensión del tratamiento. La potenciación de la Cardiotoxicidad de las Antraciclinas por el Paclitaxel, parece debida a un efecto Farmacocinético, puesto que se disminuye la eliminación hepática de las antraciclinas. Relacionado con el vehículo (no con el fármaco): liberación masiva de Histamina. Afectación de organelas subcelulares: lesión miocárdica Disminuye la eliminación hepática de Antraciclinas (Paclitaxel) MECANISMO (hipótesis): Schimmel et al. Cancer treat rev 2004 ; 30: Roxinsky et al. J Clin Oncol 1991; 9: 1704

19 ÁC. RETINOICO TODO-TRANS:
VARIOS INTERFERÓN alfa: ISQUEMIA MIOCÁRDICA: Relacionada con Enf Coronaria previa ARRITMIAS (auriculares y ventriculares): 20%  2 casos de Muerte Súbita. CARDIOMIOPATÍA: relacionada con Administración prolongada de INF *Mecanismo desconocido INTERLEUCINA 2: SD. PERMEABILIDAD CAPILAR: edema / derrames; síntomas similares a Shock Séptico CARDIOTOXICIDAD DIRECTA (sobre todo si enfermedad coronaria previa)  Isquemia / IAM / Arritmias *Mecanismo desconocido Por último, un par de pinceladas sobre estos tres fármacos: IFN: Efectos Cardiotóxicos no debidos a toxicidad directa del F, si no que reflejan alteraciones de la fisiología celular. INTERLEUCINA 2: Se asocia en casi la totalidad de los pacientes a los que se les administra a altas dosis con un Sd de Permeabilidad Capilar (hipotensión, aumento del gasto cardiaco, disminución de resistencias periféricas). Ac Retinoico Todo-Trans: usado en el tto de la Leucemia Promielocítica Aguda. ÁC. RETINOICO TODO-TRANS: SD. AC. RETINOICO (10-15%): derrames e Isquemia Miocárdica Schimmel et al. Cancer treat rev 2004 ; 30:

20 QUIMIOTERAPIA: ANTRACICLINAS TRASTUZUMAB CICLOFOSFAMIDA 5-FU
Resumen Cardiotoxicidad AGUDA (reversible) ANTRACICLINAS CRÓNICA (irreversible) INSUFICIENCIA CARDIACA TRASTUZUMAB CORTO / MEDIO PLAZO (reversible) INSUFICIENCIA CARDIACA CICLOFOSFAMIDA AGUDA (reversible) EAP (en el TX MO) 5-FU AGUDA (reversible) DOLOR TORÁCICO VASOESPASMO

21 RADIOTERAPIA El Corazón, durante mucho tiempo, fue considerado el prototipo de órgano radioresistente, por su bajo potencial proliferativo. Y esto fue así hasta los estudios de finales de los años 60, en los que se vio que en realidad el corazón es uno de los órganos que limitará más críticamente la dosis administrada de radiación. Hablaremos, pues, de los aspectos relacionados con la Radioterapia y sus efectos cardiovasculares.

22 RADIOTERAPIA EFECTO SOBRE DISTINTAS ESTRUCTURAS CARDIACAS:
PERICARDIO: Pericarditis aguda. Derrame pericárdico. Pericarditis constrictiva. ARTERIAS CORONARIAS VÁLVULAS: Fibrosis. Insuficiencia. MIOCARDIO: Disfunción sistólica. Disfunción diastólica. SISTEMA DE CONDUCCIÓN: Bloqueos de rama. Bloqueo AV completo. Otras arritmias. RIESGO DE TOXICIDAD CARDIACA: Proporcional a dosis. Mayor si asociación de Quimioterapia Se mantiene a largo plazo (hasta 20 años) Volumen de radiación cardiaca (mayor en RX hemitórax izq) Dosis (máx recomendada 40 Gy / fracciones 2 Gy) Fraccionamiento de la dosis RIESGO DE ENF CORONARIA: La radioterapia puede causar efectos nocivos sobre las distintas estructuras cardiacas. Esto ocurre principalmente cuando el corazón se incluye dentro del volumen a radiar. Los efectos cardiacos pueden ser graves y aparecer de forma aguda o retardada (incluso varias décadas tras el tratamiento). El mecanismo por el que se explican los efectos cardiacos objetivados tras la radioterapia se basa en la producción de radicales libres de O2. Éstos lesionan el ADN y producen una reacción inflamatoria, que lleva a la producción de fibrosis y a la lesión vascular (que es el principal sustrato de la cardiopatía debida a radioterapia). Otra hipótesis, basada en los hallazgos objetivados en otros órganos, es que la obstrucción de los linfáticos mediastínicos que drenan el miocardio / pericardio produzcan fibrosis en los tejidos cardiacos. PROPORCIONAL A: PREVENCIÓN: Uso de bloqueo computerizado: Planificación 3D compleja + colocación óptima del paciente + inspiración profunda. Radicales de O2 -> daño ADN -> inflamación -> fibrosis -> LESIÓN VASCULAR. Obstrucción drenaje linfático -> FIBROSIS *ENDOTELIO: estructura diana crítica MECANISMO:

23 RADIOTERAPIA PERICARDIO MIOCARDIO PERICARDITIS AGUDA:
Principal tratamiento antineoplásico que la causa. Si dosis bajas de RX -> riesgo bajo (2-5%) SÍNTOMAS INICIALES: dolor y fiebre; alteraciones en ST; disminución voltaje QRS. TRATAMIENTO: esteroides; pericardiectomía. PERICARDITIS CONSTRICTIVA: no relacionada con pericarditis aguda durante RX. MESOTELIOMA MALIGNO: un caso descrito MIOCARDIO Fibrosis intersticial / Fibroelastosis Interacción con Antraciclinas Disfunción sistólica y / o diastólica PERICARDITIS AGUDA: Se observa con cierta frecuencia. Históricamente fue una de las complicaciones cardiacas más frecuentes de la RX mediastínica. Actualmente, con los nuevos programas de Radioterapia, se ha visto disminuir su incidencia. Suele responder a tto con esteroides (aunque hay riesgo de recurrencia). PERICARDITIS CONSTRICTIVA: Se debe a la fibrosis y engrosamiento progresivo del pericardio debido a la lesión del endotelio capilar, que lleva a la destrucción u obstrucción de los capilares. La Pericardiectomía puede ser una opción, aunque debe evitarse en principio por la muy alta mortalidad debida a la fibrosis subpericárdica asociada. Diagnóstico diferencial difícil con P. Constrictiva Tamaño VI disminuido, Masa VI disminuida, Grosor Paredes normal. Se habla en algunos casos de FISIOLOGÍA MIXTA (peor pronóstico): - combinación de los mecanismos constrictivo y restrictivo MIOCARDIOPATÍA RESTRICTIVA: Small et al. Eur J Cardiothorac Surg 2008; 33: 745 Heidenreich et al. Am Heart J 2005; 150: 977

24 RADIOTERAPIA VÁLVULAS FIBROSIS:
- Afectación más precoz de válvulas izquierdas. - Fibrosis de velos y esclerosis de anillos (lesión celular por radiación asociada a traumatismo por presión). - Asintomáticas mucho tiempo: A los 11.5 años -> Engrosamiento valvular asintomático. A los 16.5 años -> Fibrosis valvular severa sintomática. INSUFICIENCIAS: más precoces. ESTENOSIS: - Más tardías. Progresivas. - Riesgo quirúrgico muy elevado (dificultad técnica por fibrosis mediastínica) - Estenosis Pulmonar Subvalvular: varios casos descritos. La enfermedad valvular post-radioterapia se desarrolla como un continuo. Se inicia con una lesión celular a la que se asocia el daño relacionado con el traumatismo por presión sobre el tejido valvular (de aquí mayor frecuencia de valvulopatía izquiereda). Posteriormente se ve un engrosamiento valvular asintomático (apreciable ya a partir de los 10 años), hasta una fibrosis clínicamente manifiesta (16.5 años). Carlson et al. Chest 1991; 99: 538

25 RADIOTERAPIA ARTERIAS CORONARIAS SISTEMA DE CONDUCCIÓN
 CARDIOPATÍA ISQUÉMICA: Tiempo de latencia: 3-29 años (asintomático algún tiempo) Afectación principalmente ostial Distribución de la afectación: según territorio irradiado Puede verse con coronarias normales: VASOESPASMO Mortalidad CV: % al año CABG (con AMI) mejor que ACTP SISTEMA DE CONDUCCIÓN *Afectación más tardía. FIBROSIS a todos los niveles. BLOQUEOS DE RAMA: Bloqueo de rama dcha (+ frecuente) - Relación con grado de fibrosis. Frecuentemente se ve evolución. BLOQUEO AV COMPLETO: (Hasta 23 años después) - Precedido siempre de Bloqueo de rama o BAV 1º grado OTRAS ARRITMIAS: Taquicardia Ventricular.  En relación con isquemia u obstrucción al tracto de salida de VD asociadas. Se ha visto que la radiación también afecta a las arterias coronarias a largo plazo. En un principio la afectación es asintomática, y puede pasar desapercibida durante años. Se ha visto que la mortalidad CV se ve aumentada un 24%, aún en pacientes asintomáticos y sin otros factores de riesgo. En la coronariografía es típico ver estenosis concéntricas, de bordes lisos y más o menos largas. Se recomienda cuando es necesario administrar Radioterapia mediastínica, proteger las arterias mamarias internas (AMI), por la posible necesidad de su utilización para CABG. Cuando está indicada la revascularización, se prefiere, si es posible, la CABG con AMI. Pero en ocasiones la AMI se ve reducida a un cordón fibrótico, por lo que no es posible utilizarla. En otras ocasiones, se ha tenido que abandonar la Cx planeada, por imposibilidad técnica al encontrar una fibrosis mediastínica muy extensa, o hay problemas con la cicatrización de la herida posterior. Se ha descrito el tratamiento con angioplastia percutánea, sobre todo en lesiones no ostiales, con un mayor índice de reestenosis. Vista la afectación coronaria y del sistema de conducción, ante síncope en pacientes con antecedente de radiación mediastínica, se debería realizar una coronariografía e incluso un estudio de conducción a nivel de NAV y His. Orzan et al. Br Heart J 1993; 69: 496 Veeragandhan et al. Ann Thorac Surg 1998; 65: 1014 Kaplan et al. J Interv Card Electrophysiol 1997; 1: 175

26 en el paciente oncológico
Papel del ECOCARDIOGRAMA en el paciente oncológico Por último, sobresaltaré unos puntos clave de lo que se debe buscar al realizar un ecocardiograma a un paciente oncológico en general, y atendiendo a los principales tratamientos empleados.

27 PUNTOS CLAVE DEL ECOCARDIO en el paciente oncológico
Cuantificar la Geometría de VI: grosor pared, diámetros… Contractilidad Segmentaria Fracción de eyección de VI Índices de función diastólica de VI - Alteración más precoz que función sistólica. TDI del anillo mitral: ¿elevación de presiones de llenado de VI? - La disminución de la amplitud de la onda S es el hallazgo más precoz Índice de funcionamiento miocárdico (TEI) Exploración de válvulas (sobre todo izquierdas) - Búsqueda de esclerosis e insuficiencia Evaluación de pericardio (también en plano subcostal) Derrame pericárdico, Pericarditis constrictiva… * EN EVALUACIÓN: Strain, Strain Rate. Galderisi et al. Cardiovascular Ultrasound 2007; 5: 4

28 SCREENING con ECOCARDIO
RADIACIÓN MEDIASTÍNICA - ETT a los 10 años - Valvulopatías izquierdas. Patología pericárdica. ALTAS DOSIS - ETT basal y seguimiento Disfunción sistólica / diastólica de VI. Patología pericárdica. ANTRACICLINAS - ETT según protocolo (basal y cada 3 meses) - Disfunción sistólica de VI. TRASTUZUMAB Galderisi et al. Cardiovascular Ultrasound 2007; 5: 4