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LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO. Lupus Latín ANTECEDENTES s. XIII – XIV, originalmente como dermatitis recurrente, ulceraciones faciales floridas 1872: Kaposi.

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1 LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO

2 Lupus Latín

3 ANTECEDENTES s. XIII – XIV, originalmente como dermatitis recurrente, ulceraciones faciales floridas 1872: Kaposi. Describe las lesiones dérmicas 1895: Osler. Daño sistémico, exacerbaciones y remisiones. Eritema exudativo: vasculitis 1924: Libman Sacks. Daño cardiaco

4 ANTECEDENTES 1935: Baehr, Klemperer y Schifrin, describen las características clínicas y que el daño sistémico puede presentarse sin lesión dérmica 1948: Hargraves, Richmond y Morton, células LE Posteriormente ANA, antiDNA, complejos inmunes e inmunogenética

5 DEFINICION Enfermedad autoinmune, episódica y multisistémica; caracterizada por inflamación extensa de vasos sanguíneos y tejido conectivo; con la presencia de ANAs específicamente anti dsDNA. Manifestaciones variables e historia natural impredecible. Sin tx progresiva y fatal

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7 CRITERIOS Y CLASIFICACION : Criterios de ACR 1971, revisados en 1982, modificados en 1997 En adultos especificidad y sensibilidad de 96% Lupus incompleto: 50% completan en 5.3 años (media). Sobretodo cuando hay eritema malar y anticardiolipinas positivas

8 Criterios ACR Eritema malar 2.Lupus Discoide 3.Fotosensibilidad 4.Ulceras orales y nasales 5.Artritis no erosiva 6. Nefritis: proteinuria >0.5gr/d cilindros celulares 7.Encefalopatía: psicosis, cc 8.Pleuritis o pericarditis 9.Citopenias 10. ANA positivo 11.Inmunológicos positivos: antiDNA antiSm antifosfolípidos a. anticardiolopinas b. anticoagulante lúpico c. VDRL + por 6 meses

9 EPIDEMIOLOGÍA Incidencia en adultos por por año. Prevalencia por En niños ??? por ; aprox 5, 000 a 10, 000 niños con LES en E.U. 20% inician antes de los 20 años Raza: negros, hispanos, americanos nativos, asiáticos

10 EPIDEMIOLOGÍA En la infancia 4.5 veces más que Relación : años 4: años 4: años 5:1

11 Antecedentes genéticos Multifactorial Cromosoma 1q31, 1q42; 2, 4, 6 y 16 10% familiar con LES Haplotipos susceptibles: DRB1, DR2, DR7 Genes de MHC III (TNF α) > susceptibilidad Deficiencia de C1q, C1r, C1s, C4 y C2 Polimorfismos de citocinas:

12 ETIOLOGIA Y PATOGENIA ??? Fármacos Desorden inmunológico Factores hormonales Factores ambientales

13 Alteraciones inmunológicas : Mediado por anticuerpos: Anemia hemolítica, trombocitopenia, leucopenia y SAAF Complejos Ag-Ab: Nefritis y vasculitis

14 Células B: En LES activo existe elevación de cels B, secretoras de IgG: hipergamaglobulinemia Puede ser secundario a activación por Ag exógenos o anormalidades intrínsecas de cels B Aumento de respuesta de cels B a IL-6

15 Complejos inmunes: Están presentes en suero y dañan tejido: renal, unión dermo-epidérmica, plexos coroides Activan complemento: hipocomplementemia y presencia de productos del complemento

16 Linfocitos T Están disminuidos. Especialmente CD4+ CD8+ elevados o normales Cambio de citocinas Th0 a Th2: IL-10, IL-4, IL-5 e IL-6 Esto mantiene la activación de cels B

17 Hormonas: LES ocurre generalmente entre menarca y menopausia Deficiencia de andrógenos e incremento de estrógenos es característico Prolactina Actividad relacionada con uso de anticonceptivos orales Elevación de FSH, LH y prolactina Sx Klinefelter: hidroxilación 16alfa de estrona

18 Factores Ambientales: Radiaciones UVB: apoptosis de queratinocitos, degradan DNA a nucleosomas que son inmunógenos. UVB aumenta la producción de IL-8 y TNF α en la epidermis Infecciones virales: EBV, parvovirus

19 Factores ambientales: Fármacos: AsociadosProbablemente Alfa-Metildopa Clorpromazina Etosuccimida Hidralazina Isoniazida Minociclina Fenitoína Procainamida Trimetadiona Captopril Carbamazepina L-Canavanina Metoprolol Penicilamina Penicilina Propiltiuracilo Quinidina Sulfonamidas Zafirlukast

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21 MANIFESTACIONES CLÍNICAS

22 DÉRMICAS % de los casos al Dx 85% en el curso de la enfermedad 4 criterios dermatológicos: Eritema malar Fotosensibilidad Lupus discoide Ulceras orales o nasales

23 Manifestaciones en piel: Exposición solar: relación con lesiones cutáneas y recaída sistémica Lesiones ulceradas: actividad de LES Eritema malar anuncia recaída C4: manifestaciones cutáneas severas, resistentes a Tx

24 Eritema malar En 1/3 a 1/2 de niños al inicio de LES NO patognomónico Simétrico, puede ser fotosensible. No cicatriz

25 Lupus discoide En 19% de los pacientes con LES, sólo 2- 3% se presenta en niños 7% progresa a LES en < 5 años Se presentan en cráneo o extremidades, distribución asimétrica, lesiones pápulo - escamosas delimitadas, con atrofia, cicatriz y cambios de pigmentación. Más fx en negros

26 Lupus discoide:

27 Ulceras orales o nasales No dolorosas Pueden ser ulceras o zonas de hiperemia con petequias, superficiales. En paladar duro o tabique nasal

28 Otras: Vasculitis Fenómeno de Raynaud Livedo reticularis Eritema periungueal Alopecia Lesiones en pabellones auriculares son comunes

29 Lesión musculoesquelética: Pequeñas y medianas articulaciones Corta duración, puede ser migratoria No simétrica Mucho dolor con pocas manifestaciones No erosiva, no deformante

30 Mialgias relacionadas con vasculitis sistémica Necrosis isquémica en articulaciones de carga, relacionadas con el Tx Rupus

31 Nefritis lúpica: Proteinuria > 0.5gr/día Cilindros celulares Filtración glomerular < 50% Anormalidades en la biopsia renal IRCT con diálisis o trasplante

32 Nefritis lúpica Determinante de pronóstico 75% de los niños con LES Asintomática Manifestación más fx: hematuria microscópica en 79% Proteinuria 55% TFG e hipertensión ( %) IRA 1.4%

33 Nefritis lúpica… En 75% de los pacientes con LES Hasta 90% en los primeros 2 años Daño renal puede ser: Glomerulonefritis Nefritis intersticial Angiitis necrozante Vasculitis renal sólo en 10%, más fx como microangiopatía trombótica

34 Nefritis lúpica…. CLASETIPODESCRIPCION INormal IIA. Cambios mínimos B. Mesangial A. Depósitos mesangiales por ME. IFM: Ig y complemento B. Hipercelularidad mesangial, mínima enfermedad tubular o intersticial IIIProliferativa focal y segmentaria Proliferación extra e intracapilar en áreas focales. Necrosis, cariorrexis, infiltración PMN en < 50%. Depósitos mesangiales o subendoteliales. Daño tubular o intersticial. IVProliferativa difusa > 50% de los glomérulos. Abundantes depósitos subendoteliales. Engrosamiento de capilares. VMembranosa Proliferación celular epitelial o endotelial, pero no mesangial. Engrosamiento capilar. Mínimo daño intersticial VIEsclerosis Esclerosis segmentaria o focal de los glomérulos, fibrosis.

35 Nefritis lúpica…. Indicadores de Actividad Proliferación celular Necrosis Cariorrexis Semilunas celulares Asas de alambre Trombos hialinos Infiltración de leucocitos a glomérulos Infiltración intersticial Indicadores de Cronicidad Esclerosis glomerular Fibrosis intersticial Semilunas fibrosas Atrofia tubular

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37 Manifestaciones neurológicas: CNS y periférico: en 20 – 90% Mayor causa de morbimortalidad 50% se presenta al inicio de la enfermedad Cefalea (refractaria) y depresión las manifestaciones más fx, pero pueden ser secundarias 1999: ACR 19 manifestaciones de NLES

38 NLES: SNC: 1.Meningitis aséptica 2.Enf. Cerebrovascular 3.Sx desmielinizante 4.Cefalea 5.Migraña 6.Movimientos anormales 7.Mielopatía 8.Crisis convulsivas 9.Estado confusional agudo 10.Trastornos de ansiedad 11.Disfunción cognitiva 12.Trastornos del edo. de ánimo 13.Psicosis SN Periférico: 14. Sx Guillain Barré 15.Trastornos autonómicos 16.Mononeuropatía 17.Neuropatía cranial 18.Sx Miastenia like 19.Plexopatía

39 NLES abordaje: 1.LCR 2.Test neurocognitivo 3.EEG 4.TAC 5.IRM y angioresonancia 6.SPECT

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41 NLES: Psicosis: en 30-50%, característicamente alucinaciones visuales o de tacto IRM normal, SPECT puede ser anormal descartar que sea secundaria a esteroides Trastornos cognitivos: 20-57%, dificultad para concentrarse, rendimiento escolar Menos fx: confusión o coma

42 NLES: EVC: 12-30% de los casos microcirculación: angio puede ser normal Cefalea y CC manifestaciones más comunes de vasculitis en SNC. reactantes de fase aguda Ab. Antifosfolípidos positivos

43 NLES: CC: 10-40%, generalizadas Corea: 5-10% alteración de movimiento más frecuente se relaciona con Ac antifosfolípidos positivos

44 Alteraciones hematológicas : 50 – 75% de los casos Anemia normo-normo es las más fx 30-40% Coombs +, pero puede haber hemólisis con Coombs – Trombocitopenia: manifestación inicial en 15% de los niños PTI con ANA+: mayor riesgo de LES Trombocitopenia en LES: > riesgo de eventos trombóticos

45 Alteraciones hematológicas: Linfopenia: marcador sensible de actividad, no requiere tx específico. > riesgo de infecciones por herpes Alteraciones de coagulación: 20 – 30% Antifosfolípidos, deficiencia de protrombina, def. de factor de Von - Willebrand

46 Manifestaciones cardiacas La más común es pericarditis en 30% Pericarditis Pericarditis responde muy bien a AINE o a esteroide a dosis baja Generalmente asintomática. Dolor precordial, disnea, frote. Miocarditis Miocarditis en 15%, se caracteriza por ICC, cardiomegalia, arritmias FC sin fiebre = daño cardiaco?? = ECC

47 Alteraciones cardiacas: Endocarditis Endocarditis: como enfermedad valvular o endocarditis no infecciosa de Libman-Sacks Relacionada con Ab antifosfolípidos Enfermedad isquémica relacionada con vasculitis

48 Endocarditis de Libman - Sacks

49 Alteraciones cardiacas: Ateroesclerosis prematura: morbilidad asociada, por múltiples factores de riesgo: dislipidemias, daño al endotelio, nefritis, proteinuria e hipertensión arterial El > factor de riesgo: inflamación crónica Factor agregado: esteroides Factor protector: HCLQ

50 Pleuropulmonar 25 – 75% de los casos Asintomático 60%, sólo PFR anormales: patrón restrictivo, CVF Pleuritis más fx Neumonitis aguda y crónica Hemorragia pulmonar 5% Infecciones por: p. jiroveci, herpes, legionella, hongos

51 Pleuritis:

52 Gastrointestinal: 20 – 40% Dolor abdominal por serositis vs vasculitis Pancreatitis por LES, infecciosa o por Tx Pseudobstrucción, ileo, enteritis Enteropatía perdedora de proteínas Esplenomegalia 20-30%. Asplenia funcional: > riesgo de infecciones

53 Hepáticas : Hepatomegalia en 40-50% Secundaria: Infiltración grasa por esteroide Hepatitis granulomatosa Hiperplasia nodular regenerativa Anticoagulante lúpico: Sx Budd Chiari Infecciosas Asociada a LES vs Autoinmune

54 Hepáticas : Dolor, ictericia, fiebre, hepatomegalia Hipertensión portal. Biopsia

55 Otras manifestaciones: Oculares: cuerpos citoides Sx Sjögren Linfadenopatía Endocrinopatías: tiroiditis autoinmune. DM, hipoparatiroidismo, retraso en pubertad, alteraciones menstruales

56 PATOLOGÍA

57 Lesiones básicas: Vasculitis mediada por inmunocomplejos Necrosis fibrinoide Infiltrado celular inflamatorio Esclerosis de colágena

58 Cuerpos hematoxilínicos: En cualquier órgano Unión de Ab a material nuclear degradado y deoxinucleoproteína Células LE

59 Patología…. Lesiones en piel de cebolla Lesiones en piel de cebolla: esclerosis de colágena. Arteritis. Característica en arterias peniciliares de bazo y otros órganos en asociación con necrosis fibrinoide Engrosamiento endotelial Destrucción de tejido conectivo

60 Patología… Por inmunofluorescencia: depósito de IgG y C3 en la membrana basal de epidermis en zonas no expuestas a sol o no comprometidas.

61 EXAMENES DE LABORATORIO

62 Utilidad: Indicadores de inflamación Presencia de autoanticuerpos Valoración a daño a órganos Monitorización de tratamiento Toxicidad relacionada por medicamentos

63 Autoanticuerpos… ANAs: ANAs: inmunofluorescencia en cels HEp-2 1:5120 en actividad. Patrón periférico u homogéneo sugiere antiDNA + AntiDNA : AntiDNA : particularmente altos en nefritis presente en 50%, pero también en otras enf reumáticas e infecciones. Crithidia luciliae. Forma complejos inmunes que se depositan en los tejidos.

64 Autoanticuerpos…. AbMecanismo de AcciónCorrelación clínica Anti - RoInterfiere con transporte de RNALupus neonatal, bloqueo cardiaco, lupus cutáneo subagudo Anti - LaInterfiere con acción de RNA polimerasa III Neonatal, Sjögrens. En asociación con AntiRo Anti - SmInterfiere con procesamiento de RNA, síntesis de RNAm Específico para LES Manifestación en SNC Anti-U1RNPInterfiere con síntesis de RNATítulos bajos: LES Altos: Enfermedad mixta Anti histonaInterfiere con formación de nucleosomas de DNA Lupus inducido por fármacos, LES

65 TRATAMIENTO

66 1. Medidas generales: Educación, asesoramiento Interdisciplinario Descanso, nutrición Bloqueador solar Inmunizaciones: pneumococo Manejo temprano de infecciones y complicaciones

67 AINES: AINES: manifestaciones musculoesqueléticas Anticoagulación HCLQ: HCLQ: manifestaciones cutáneas, en asociación a esteroide Esteroides: PDN 1 – 2 mgkgdía MPS inicialmente y actividad Inmunosupresores: AZA y ciclofosfamida. Otros.

68 Recaídas: SLEDAI SLICC Pronóstico: incierto primeros 2 años Mayor riesgo de infecciones Infección: principal causa de muerte

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