Fármacos que inducen hemorragia

Presentación del tema: "Fármacos que inducen hemorragia"— Transcripción de la presentación:

1 Fármacos que inducen hemorragia
III-5-a Drug-Induced Bleeding (von Heymann) Fármacos que inducen hemorragia C. von Heymann (modificado por F. Zaragozá) Christian von Heymann Dept. of Anaesthesiology and Intensive Care Medicine University Medicine Berlin - Charité Campus Mitte, Germany

2 III-5-a Drug-Induced Bleeding (von Heymann)
Guión Farmacología de: Heparina no fraccionada (HNF) Heparina de bajo peso molecular (HBPM) Hanaparoide Hirudina Fondaparinux Algoritmo para el tratamiento de las hemorragias inducidas por estos fármacos El objetivo de esta presentación es realizar una introducción sobre la farmacología y el mecanismo de acción de los anticoagulantes parenterales nombrados anteriormente. Además, se presenta un algoritmo para el tratamiento de las hemorragias inducidas por estos fármacos. El algoritmo se ha obtenido de la literatura publicada de ensayos controlados o experiencias (por ejemplo casos publicados). Desafortunadamente, existen muy pocos datos en la literatura. Cuando no se han podido obtener estos datos se han utilizado los algoritmos de la institución del autor.

3 Heparina No Fraccionada (HNF) Farmacología
III-5-a Drug-Induced Bleeding (von Heymann) Heparina No Fraccionada (HNF) Farmacología Glucosaminoglucanos sulfatados Peso molecular 3-30 kDa Sitio activo de unión: secuencia de cinco monosacáridos Secuencia pentasacarídica Biodisponibilidad: 60% tras administración i.v. Vida media: 60 minutos Eliminación: no está totalmente esclarecida En parte: unión a la superficie endotelial (fagocitosis por SRE) En parte: eliminación renal y hepática SRE: Sistema Retículoendotelial Algunos datos farmacológicos de la heparina no fraccionada. Estos datos se han obtenido de: Barthels M, von Depka M. Gerinnungskompendium : Schnellorientierung, Befundinterpretation, klinische Konsequenzen Georg Thieme Verlag, Stuttgart. p. 245 Barthels M, von Depka M. Gerinnungskompendium : Schnellorientierung, Befundinterpretation, klinische Konsequenzen 2003, 245

4 Heparina No Fraccionada (HNF) Mecanismo de acción
Sitio activo sitio 1 (fibrinógeno) sitio 2 (heparina) Molécula de heparina Trombina AT III Trombina La heparina se une a la antitrombina Complejo heparina-antitrombina Cataliza la formación de complejos trombina-antitrombina La heparina se une a la trombina por el sitio sitio 2

5 Heparina No Fraccionada (HNF) Mecanismo de acción
III-5-a Drug-Induced Bleeding (von Heymann) Heparina No Fraccionada (HNF) Mecanismo de acción Formación de los complejos heparina-antitrombina  la heparina incrementa en la afinidad de la antitrombina por la trombina  el efecto de la heparina es antitrombina dependiente Los complejos heparina-antitrombina inhiben las proteasas: Trombina (FIIa) y FXa con un cociente 1:1 FIX, XI y XII El efecto anticoagulante del complejo heparina-antitrombina es dosis dependiente Esta diapositiva describe el mecanismo de acción anticoagulante de la HNF. El efecto de la HNF depende de la antitrombina y el efecto anticoagulante del complejo heparina-antitrombina es dosis dependiente. Rosenberg ED, et al. The heparin/anti-thrombin system: a natural anticoagulant mechanism. In Hemostasis and Thrombosis (Colman RW and et al., ed.) Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia; Rosenberg ED, et al. In Hemostasis and Thrombosis 2001

6 Heparina No Fraccionada (HNF) Monitorización
III-5-a Drug-Induced Bleeding (von Heymann) Heparina No Fraccionada (HNF) Monitorización Tiempo parcial de tromboplastina activada (TTPa) Niveles terapéuticos de heparina: 0,5-1,0 IU/ml  prolongación de 2 a 3 veces del TTPa Rango: s (¡dependiendo del reactivo utilizado!) Tiempo de trombina (TT) Punto clave de monitorización: Tiempo de coagulación activado (TCA) La monitorización de la terapia con heparina se realiza principalmente con el TTPq. El rango normal de TTPa depende del reactivo de TTPa utilizado y, por lo tanto, el rango terapéutico puede variar. El objetivo terapéutico debería ser alcanzar un TTPa prolongado de 2 a 3 veces. Un punto clave utilizado habitualmente en la monitorización, en particular en tratamientos con dosis elevadas (ej. durante cirugía cardiaca), es el tiempo de coagulación activado (TCA).

7 Heparina No Fraccionada (HNF) Antagonización del efecto de la Heparina
III-5-a Drug-Induced Bleeding (von Heymann) Heparina No Fraccionada (HNF) Antagonización del efecto de la Heparina Clorhidrato de protamina: Formación de un complejo inactivo protamina-heparina 1 IU de clorhid. de protamina inhibe 1 IU de heparina (1 mg de protamina contiene 100 IU) Riesgo: sobredosis de protamina Inhibición de la formación de fibrina Se traduce en una prolongación del tiempo de coagulación Riesgo de hemorragia incrementado

8 Heparina No Fraccionada (HNF) Algoritmo para el Sangrado probablemente causado por HNF
Monitorización basal de TPTa y/o TCA Administración de protamina según la dosis previa de HNF Monitorización estricta de TPTa y/o TCA Intentar la normalización del TPTa y/o TCA Evitar dosis excesiva de protamina Si persiste el sangrado a pesar de la normalización de los tests, valorar otra causa de sangrado (p. ej., deficiencia de factores) ¡Tener siempre presente que el sangrado puede tener una causa quirúrgica y precisar reintervención!

9 Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM) Farmacología
III-5-a Drug-Induced Bleeding (von Heymann) Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM) Farmacología Glucosaminoglucanos Peso molecular 4-8 kDa Inhibición de FXa y FIIa Cociente 2-4:1 Biodisponibilidad: 100% tras adminitración s.c. Vida media: minutos tras administración i.v. minutos tras administración s.c. Eliminación: Fundamentalmente eliminación renal Weitz JI. Low-molecular-weight heparins. N Engl J Med 1997; 337: Weitz JI N Engl J Med 1997; 337: 688

10 Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM) Mecanismo de acción
III-5-a Drug-Induced Bleeding (von Heymann) Secuencia pentasacarídica Factor Xa Heparina no fraccionada Antitrombina Trombina El sitio activo de la HNF y de la HBPM es la secuencia pentasacarídica. Este se une a la antirombina y permite el llamado cambio conformacional de la molécula de antitrombina que incrementa la afinidad de la misma por los factores Xa y IIa. La antitrombina se une a los FIIa y Fxa e inhibe estos factores activados. Los complejos antitrombina-HBPM muestran una mayor afinidad por FXa (2-4:1) que los complejos HNF-antitrombina que inhiben los FIIa y Fxa en una proporción 1:1. La interacción de la HNF y las HBPM con antitrombina está mediada por la secuencia pentasacarídica de ambas. La unión de cualquiera de ellas a la antitrombina origina un cambio conformacional en su centro activo que acelera su interacción con el factor Xa. Por ello, tanto la HNF como las HBPM catalizan la inactivación del factor Xa por medio de la antitrombina. Contrastando con la inhibición del Xa, la catálisis de la inactivación de la trombina mediada por antitrombina, requiere la formación de un complejo terciario heparina-antitrombina-trombina. Este complejo puede estar formado tan solo por cadenas de al menos 18 monosacáridos. Este hecho explica por qué las HBPM poseen una menor actividad inhibidora de la trombina que la HNF. Weitz JI. Low-molecular-weight heparins. N Engl J Med 1997; 337: Holst J, Lindblad B, Bergqvist D, et al. Protamine neutralization of intravenous and subcutaneous low-molecular-weight heparin (tinzaparin, Logiparin). An experimental investigation in healthy volunteers. Blood Coagul Fibrinolysis 1994; 5: Secuencia pentasacarídica Heparina de bajo peso molecular Factor Xa Antitrombina Weitz JI N Engl J Med 1997; 337: 688; Holst J et al. Blood Coagul Fibrinolysis 1994; 5: 795

11 Heparinas de Bajo Peso Molecular Mecanismo de acción
III-5-a Drug-Induced Bleeding (von Heymann) Heparinas de Bajo Peso Molecular Mecanismo de acción Formación de complejos heparina-antitrombina  HBPM multiplican por la afinidad de la antitrombina por trombina  el efecto de HBPM es antitrombina-dependiente Complejos heparina-antitrombina inhiben las proteasas: FXa y trombina (FIIa) en una proporción 2-4:1 FIX, XI y XII Antagonización El clorhidrato de protamina inhibe la actividad antitrombina de las HBPM ¡No existe un antídoto específico frente a la acitvidad anti-FXa! El sitio activo de la HNF y de la HBPM es la secuencia pentasacarídica. Este se une a la antitrombina y permite el llamado cambio conformacional de la molécula de antitrombina que incrementa la afinidad de la misma por los factores Xa y IIa. La antitrombina se une a los FIIa y FXa e inhibe estos factores activados. Los complejos antitrombina-HBPM muestran una mayor afinidad por FXa (2-4:1) que los complejos HNF-antitrombina que inhiben los FIIa y FXa en una proporción 1:1. ¡La protamina revierte la inhibición del FIIa (trombina) inducida por las HBPM y, por lo tanto, tan solo es adecuada en parte para frenar la hemorragia inducida por HBPM o una sobredosis! Weitz JI. Low-molecular-weight heparins. N Engl J Med 1997; 337: Holst J, Lindblad B, Bergqvist D, et al. Protamine neutralization of intravenous and subcutaneous low-molecular-weight heparin (tinzaparin, Logiparin). An experimental investigation in healthy volunteers. Blood Coagul Fibrinolysis 1994; 5: Weitz JI N Engl J Med 1997; 337: 688; Holst J et al. Blood Coagul Fibrinolysis 1994; 5: 795

12 III-5-a Drug-Induced Bleeding (von Heymann)
Heparinas de Bajo Peso Molecular Algoritmo en sospecha de hemorragias inducidas por HBPM Monitorización basal de la actividad anti-Xa Administración de plasma para restaurar los factores de coagulación necesarios (p. ej. FI, II, VII, VII y IX) Una dosis única de protamina para reducir la hemorragia puede resultar útil ¡No existen datos en la literatura! Monitorizar estrechamente la actividad anti-Xa Objetivo principal: reducción de la pérdida de sangre La normalización de la actividad anti-Xa puede utilizarse como marcador de la monitorización ¡Recordar siempre que la hemorragia puede tener una causa quirúrgica y requerir una intervención quirúrgica! Aunque la protamina revierte tan solo la inhibición del FIIa por la HBPM, una sola dosis en bolo de protamina puede estar justificada. Es necesario destacar que no existen datos contrastados de la literatura que apoyen este planteamiento (teoría).

13 Heparina de Bajo Peso Molecular Algoritmo para el Sangrado probablemente causado por HBPM
Si el algoritmo de tratamiento anterior no es efectivo y persiste el sangrado crítico: Se puede ensayar la administración de una única dosis de factor VII recombinante, aunque los resutados en la literatura son contradictorios ¿Plasmaféresis? (experiencia sólo en un caso clínico) Ng HJ et al. Ann Hematol 2003; 82: 257; Chan S et al. J Thromb Haemost 2003; 1: 760; Sabloff M, Wells PS Blood Coagul Fibrinolysis 2000; 11: 395

14 Danaparoide Farmacología y Monitorización
III-5-a Drug-Induced Bleeding (von Heymann) Danaparoide Farmacología y Monitorización Glucosaminoglucanos 85% heparan sulfato Peso molecular 4-10 kDa Inhibición de FXa y FIIa (proporción 22:1) También inhibe FIXa Biodisponibilidad: 100% tras administración s.c. Vida media: 25 h tras administración i.v. Eliminación: Fundamentalmente vía renal Monitorización: actividad anti-FXa La fuente de estos datos fue: Barthels M, von Depka M. Gerinnungskompendium : Schnellorientierung, Befundinterpretation, klinische Konsequenzen Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 246. Barthels M, von Depka M. Gerinnungskompendium : Schnellorientierung, Befundinterpretation, klinische Konsequenzen 2003, 246

15 III-5-a Drug-Induced Bleeding (von Heymann)
Inhibición de FXa y Trombina por Danaparoide “Cascada” Modelo de Coagulación Sistema intrínseco Sistema extrínseco contacto con superficies extrañas Lesión vascular promueve la Expresión del factor tisular (FIII) FXII FXIIa FX FXI FXIa FVIIa FVII FIX FIXa Ca2+ PL FVIII FVIIIa FXa FXIII FVa FV Ca2+ PL Ca2+ Aunque la secuencia en cascada de la coagulación de MacFarlane* puede que no refleje de manera exacta el proceso de coagulación in vivo, puede resultar útil en este conjunto de diapositivas, para subrayar el mecanismo de acción del daparinoide. El danaparoide inhibe enzimas clave del sistema de coagulación plasmático: fundamentalmente FXa, y en menor proporción FIIa (trombina) y FIXa. *MacFarlane R. An enzyme cascade in the blood clotting mechanism, and its function as a biochemical amplifier. Nature 1964; 202: FII FIIa FXIIIa Protrombina Trombina Ca2+ FI Fibrinógeno Monómero fibrina Polím. fibrina (inestable) Polim. fibrina (estable) MacFarlane R Nature 1964; 202: 498

16 III-5-a Drug-Induced Bleeding (von Heymann)
Danaparoide Algoritmo en sospecha de hemorragia inducida por danaparoide Monitorización de base de la actividad anti-Xa Administración de plasma para restaurar la actividad de los factores de coagulación (p. ej. FI, II, VII, VIII, IX y X) Monitorización estrecha de la actividad anti-Xa Objetivo principal: reducción de la pérdida de sangre La normalización de la actividad anti-Xa puede utilizarse como marcador de monitorización ¡Plasmaféresis en hemorragias muy graves! ¡No existe un antídoto específico! ¡Recordar siempre que la hemorragia puede tener una causa quirúrgica y requerir una intervención quirúrgica! Desafortunadamente, no existen datos o experiencias recogidas de la literatura acerca del éxito del tratamiento de sobredosis o hemorragias inducidas por danaparoide. Para monitorizar el efecto del danaparoide tan solo se puede controlar la anticidad anti-FXa. Esto requiere un laboratorio especializado y pueden existir problemas en laboratorios de hospitales no familiarizados con este método. Debido a que no existe un antídoto específico para el danaparoide, el tratamiento de primera línea es la sustitución por plasma fresco. El clorhidrato de protamina no está indicado ya que el danaparoide tan solo posee un ligero efecto inhibidor de FIIA. El fabricante recomienda la realización de plasmaféresis en caso de hemorragias muy graves.

17 Lepirudina Farmacología
III-5-a Drug-Induced Bleeding (von Heymann) Lepirudina Farmacología Polipéptido de 65 aa Peso molecular 7 kDa Biodisponibilidad: 100% tras administración i.v. Vida media: minutos Eliminación: de forma inalterada por los riñones ¡No existe antídoto! Precaución: La insuficiencia renal prolonga la vida media de eliminación a 60 h Es necesario destacar que la eliminación se prolonga de una forma muy acusada en caso de insuficiencia renal por lo que debe evitarse su administración en este tipo de pacientes. Hafner G, Peetz D, Klingel R, et al. Methoden zur Bestimmung von Hirudin im Plasma. J Lab Med 2000; 24: Vanholder R, Camez A, Veys N, et al. Pharmacokinetics of recombinant hirudin in hemodialyzed end-stage renal failure patients. Thromb Haemost 1997; 77: Hafner G et al. J Lab Med 2000; 24: 172; Vanholder R et al. Thromb Haemost 1997; 77: 650

18 Lepirudina Mecanismo de Acción
III-5-a Drug-Induced Bleeding (von Heymann) Lepirudina Mecanismo de Acción Sitio activo sitio 1 (Fibrinógeno) sitio 2 (heparina) Heparina Trombina AT III HNF 12 kDa Hirudina 7 kDa Fibrinógeno Lepirudina Bloquea el sitio activo y el sitio 2 de trombina Evita la ruptura del fibrinógeno en monómeros de fibrina Inhibe la trombina circulante y la unida al coágulo A diferencia de la heparina su efecto no es antitrombina-dependiente Inhibe la activación plaquetaria mediada por trombina Kaiser B, Koza M, Walenga JM, et al. Flow cytometric evaluation of the effect of various thrombin inhibitors on platelet activation in whole blood. Thromb Res 1996; 82: Kaiser B et al. Thromb Res 1996; 82: 257

19 III-5-a Drug-Induced Bleeding (von Heymann)
Lepirudina: Inhibición de Trombina de acuerdo al modelo de coagulación en “cascada” FIXa Trombina FXa FXII FXIIa FXI FXIa FIX FX FVIIa FVII Sistema Extrínseco Una lesión vascular promueve la expresión del factor tisular (FIII) Sistema Intrínseco contacto con superficies extrañas FVIII FVIIIa Ca2+ PL FII FIIa FXIIIa FXIII Protrombina Monóm. de fibrina Polím. (inestable) (estable) FI Fibrinógeno FVa FV Aunque el modelo “en cascada” de coagualción de MacFarlane puede que no refleje de forma muy precisa el proceso in vivo, puede resultar útil en el conjunto de diapositivas con fines educativos para resaltar el mecanismo de acción de la lepirudina. Lepirudina inhibe selectivamente la trombina circulante y la unida al coágulo (inhibidor directo de trombina). Como consecuencia de su actividad sobre la trombina unida al coágulo, los pacientes pueden comenzar a sangrar espontáneamente (ej. en los puntos de inserción de catéteres). MacFarlane R. An enzyme cascade in the blood clotting mechanism, and its function as a biochemical amplifier. Nature 1964; 202: MacFarlane R Nature 1964; 202: 498

20 Fondaparinux Farmacología
III-5-a Drug-Induced Bleeding (von Heymann) Fondaparinux Farmacología Está formado por cinco monosacáridos sulfatados que poseen el sitio de unión activo de la heparina no fraccionada Pentasacárido Peso molecular 1,728 Da Bloqueo selectivo del FXa (no trombina) Biodisponibilidad: 100% tras administración s.c. Vida media: h Eliminación: de forma inalterada por vía renal Precaución: ¡La insuficiencia renal prolonga la vida media! Bauer KA. New pentasaccharides for prophylaxis of deep vein thrombosis: pharmacology. Chest 2003; 124: 364S-70S. Bauer KA Chest 2003; 124: 364S

21 Lepirudina Algoritmo para el Sangrado probablemente causado por Lepirudina
Monitorización basal de TPTa y/o TCE (tiempo de coagulación con ecarina) Administración de plasma fresco para restaurar la actividad suficiente de trombina Considerar hemodiálisis con hemofiltros de altos flujos para acelerar la eliminación incluso en pacientes sin insuficiencia renal Monitorización estricta de TPTa y/o TCE Puede ser necesaria la monitorización de la función plaquetaria (p. ej.: PFA-100) Valorar la administración de concentrados de plaquetas Objetivo: normalización de TPTa (p. ej. 30”-40”) y/o TCE (p. ej. 40”-60”) según los métodos de laboratorio empleados ¡Tener siempre presente que el sangrado puede tener una causa quirúrgica y precisar reintervención! Willey ML et al. Pharmacotherapy 2002; 22: 492

22 Fondaparinux Mecanismo de acción
III-5-a Drug-Induced Bleeding (von Heymann) Fondaparinux Mecanismo de acción trombina protrombina fibrinógeno coágulo de fibrina Sistema extrínseco Sistema intrínseco 3 AT III Xa 1 2 Fondaparinux Olson ST, Bjork I, Sheffer R, et al. Role of the antithrombin-binding pentasaccharide in heparin acceleration of antithrombin-proteinase reactions. Resolution of the antithrombin conformational change contribution to heparin rate enhancement. J Biol Chem 1992; 267: Olson ST et al. J Biol Chem 1992; 267: 12528

23 Fondaparinux Mecanismo de acción
III-5-a Drug-Induced Bleeding (von Heymann) Fondaparinux Mecanismo de acción Fondaparinux se une a antitrombina e induce un cambio conformacional Aumenta la afinidad de antitrombina por el factor Xa La antitrombina se une al FXa e inhibe la activación de protrombina Fondaparinux se desprende de la antitrombina y se une a otra molécula de antitrombina El efecto de Fondaparinux es antitrombina-dependiente ¡No existe un antidoto específico! Monitorización: ¡actividad anti-Factor Xa! Esta diapositiva explica la diapositiva anterior acerca del mecanimso de acción de fondaparinux.

24 Fondaparinux Algoritmo en sospecha de hemorragia inducida por Fondaparinux
Monitorización basal de la actividad anti-Xa Administración de plasma para restaurar la actividad de los factores de coagualción FI, II, VII, VII y IX Puede que sea necesario concentrados de fibrinógeno Monitorizar la actividad anti-Factor Xa estrechamente Objetivo principal: reducción de la pérdida de sangre la normalización de la actividad anti-Xa puede utilizarse como monitorización ¡Recordar siempre que la hemorragia puede tener una causa quirúrgica y requerir una intervención quirúrgica!

25 III-5-a Drug-Induced Bleeding (von Heymann)
Fondaparinux Algoritmo en sospecha de hemorragia inducida por Fondaparinux Si el tratamiento descrito previamente falla y la hemorragia persiste, podría administrarse factor VIIa recombinante El factor VIIa recombinante (90 µg/kg) revierte la fibrinolisis inducida por fondaparinux y el tiempo incrementado de formación de trombina en voluntarios sanos Bijsterveld NR, Moons AH, Boekholdt SM, et al. Ability of recombinant factor VIIa to reverse the anticoagulant effect of the pentasaccharide fondaparinux in healthy volunteers. Circulation 2002; 106: Lisman T, Bijsterveld NR, Adelmeijer J, et al. Recombinant factor VIIa reverses the in vitro and ex vivo anticoagulant and profibrinolytic effects of fondaparinux. J Thromb Haemost 2003; 1: Bijsterveld NR et al. Circulation 2002; 106: 2550; Lisman T et al. J Thromb Haemost 2003; 1: 2368

26 Conclusión La Protamina debe considerarse para revertir el efecto de la heparina no fraccionada La Protamina podría revertir parcialmente el efecto de la HBPM El rFVIIa podría revertir la anticoagulación inducida por los inhibidores directos de la trombina El rFVIIa fue efectivo para reverir los efectos anticoagulantes de Fondaparinux en voluntarios sanos El sangrado inducido por Danaparoide sigue siendo un problema debido a la ausencia de antídotos en la actualidad

27 MELAGATRÁN Y XIMELAGATRÁN
Inhibidores de trombina Dipéptidos Indicaciones: Isquemia cerebrovascular Trombosis venosas profundas Infarto de miocardio Relación con argatrobán Ventajas: escasez de interacciones