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ABC Advanced Bleeding Care Fármacos que inducen hemorragia C. von Heymann (modificado por F. Zaragozá)

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Presentación del tema: "ABC Advanced Bleeding Care Fármacos que inducen hemorragia C. von Heymann (modificado por F. Zaragozá)"— Transcripción de la presentación:

1 ABC Advanced Bleeding Care Fármacos que inducen hemorragia C. von Heymann (modificado por F. Zaragozá)

2 © TPWG May 2004 ABC Advanced Bleeding Care 2 Guión Farmacología de: - Heparina no fraccionada (HNF) - Heparina de bajo peso molecular (HBPM) - Hanaparoide - Hirudina - Fondaparinux Algoritmo para el tratamiento de las hemorragias inducidas por estos fármacos

3 © TPWG May 2004 ABC Advanced Bleeding Care 3 Heparina No Fraccionada (HNF) Farmacología Glucosaminoglucanos sulfatados -Peso molecular 3-30 kDa Sitio activo de unión: secuencia de cinco monosacáridos -Secuencia pentasacarídica Biodisponibilidad: 60% tras administración i.v. Vida media: 60 minutos Eliminación: no está totalmente esclarecida -En parte: unión a la superficie endotelial (fagocitosis por SRE) -En parte: eliminación renal y hepática Barthels M, von Depka M. Gerinnungskompendium : Schnellorientierung, Befundinterpretation, klinische Konsequenzen 2003, 245

4 © TPWG May 2004 ABC Advanced Bleeding Care 4 Trombina AT III Heparina No Fraccionada (HNF) Mecanismo de acción La heparina se une a la antitrombina -Complejo heparina-antitrombina -Cataliza la formación de complejos trombina-antitrombina La heparina se une a la trombina por el sitio sitio 2 Sitio activo sitio 1 (fibrinógeno) sitio 2 (heparina) Molécula de heparina Trombina

5 © TPWG May 2004 ABC Advanced Bleeding Care 5 Formación de los complejos heparina-antitrombina - la heparina incrementa en la afinidad de la antitrombina por la trombina - el efecto de la heparina es antitrombina dependiente Los complejos heparina-antitrombina inhiben las proteasas: -Trombina (FIIa) y FXa con un cociente 1:1 -FIX, XI y XII El efecto anticoagulante del complejo heparina- antitrombina es dosis dependiente Rosenberg ED, et al. In Hemostasis and Thrombosis 2001 Heparina No Fraccionada (HNF) Mecanismo de acción

6 © TPWG May 2004 ABC Advanced Bleeding Care 6 Heparina No Fraccionada (HNF) Monitorización Tiempo parcial de tromboplastina activada (TTPa) -Niveles terapéuticos de heparina: 0,5-1,0 IU/ml prolongación de 2 a 3 veces del TTPa Rango: s (¡dependiendo del reactivo utilizado!) Tiempo de trombina (TT) Punto clave de monitorización: -Tiempo de coagulación activado (TCA)

7 © TPWG May 2004 ABC Advanced Bleeding Care 7 Heparina No Fraccionada (HNF) Antagonización del efecto de la Heparina Clorhidrato de protamina: -Formación de un complejo inactivo protamina- heparina -1 IU de clorhid. de protamina inhibe 1 IU de heparina (1 mg de protamina contiene 100 IU) -Riesgo: sobredosis de protamina -Inhibición de la formación de fibrina -Se traduce en una prolongación del tiempo de coagulación -Riesgo de hemorragia incrementado

8 © TPWG May 2004 ABC Advanced Bleeding Care 8 Heparina No Fraccionada (HNF) Algoritmo para el Sangrado probablemente causado por HNF Monitorización basal de TPTa y/o TCA Administración de protamina según la dosis previa de HNF Monitorización estricta de TPTa y/o TCA Intentar la normalización del TPTa y/o TCA Evitar dosis excesiva de protamina Si persiste el sangrado a pesar de la normalización de los tests, valorar otra causa de sangrado (p. ej., deficiencia de factores) ¡Tener siempre presente que el sangrado puede tener una causa quirúrgica y precisar reintervención!

9 © TPWG May 2004 ABC Advanced Bleeding Care 9 Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM) Farmacología Glucosaminoglucanos -Peso molecular 4-8 kDa Inhibición de FXa y FIIa -Cociente 2-4:1 Biodisponibilidad: -100% tras adminitración s.c. Vida media: minutos tras administración i.v minutos tras administración s.c. Eliminación: -Fundamentalmente eliminación renal Weitz JI N Engl J Med 1997; 337: 688

10 © TPWG May 2004 ABC Advanced Bleeding Care 10 Weitz JI N Engl J Med 1997; 337: 688; Holst J et al. Blood Coagul Fibrinolysis 1994; 5: 795 Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM) Mecanismo de acción Antitrombina Secuencia pentasacarídica Heparina no fraccionada Factor Xa Trombina Factor Xa Secuencia pentasacarídica Heparina de bajo peso molecular Antitrombina

11 © TPWG May 2004 ABC Advanced Bleeding Care 11 Heparinas de Bajo Peso Molecular Mecanismo de acción Formación de complejos heparina-antitrombina - HBPM multiplican por la afinidad de la antitrombina por trombina - el efecto de HBPM es antitrombina-dependiente Complejos heparina-antitrombina inhiben las proteasas: -FXa y trombina (FIIa) en una proporción 2-4:1 -FIX, XI y XII Antagonización -El clorhidrato de protamina inhibe la actividad antitrombina de las HBPM -¡No existe un antídoto específico frente a la acitvidad anti- FXa! Weitz JI N Engl J Med 1997; 337: 688; Holst J et al. Blood Coagul Fibrinolysis 1994; 5: 795

12 © TPWG May 2004 ABC Advanced Bleeding Care 12 Heparinas de Bajo Peso Molecular Algoritmo en sospecha de hemorragias inducidas por HBPM Monitorización basal de la actividad anti-Xa Administración de plasma para restaurar los factores de coagulación necesarios (p. ej. FI, II, VII, VII y IX) Una dosis única de protamina para reducir la hemorragia puede resultar útil -¡No existen datos en la literatura! Monitorizar estrechamente la actividad anti-Xa Objetivo principal: reducción de la pérdida de sangre -La normalización de la actividad anti-Xa puede utilizarse como marcador de la monitorización ¡Recordar siempre que la hemorragia puede tener una causa quirúrgica y requerir una intervención quirúrgica!

13 © TPWG May 2004 ABC Advanced Bleeding Care 13 Si el algoritmo de tratamiento anterior no es efectivo y persiste el sangrado crítico: -Se puede ensayar la administración de una única dosis de factor VII recombinante, aunque los resutados en la literatura son contradictorios -¿Plasmaféresis? (experiencia sólo en un caso clínico) Ng HJ et al. Ann Hematol 2003; 82: 257; Chan S et al. J Thromb Haemost 2003; 1: 760; Sabloff M, Wells PS Blood Coagul Fibrinolysis 2000; 11: 395 Heparina de Bajo Peso Molecular Algoritmo para el Sangrado probablemente causado por HBPM

14 © TPWG May 2004 ABC Advanced Bleeding Care 14 Danaparoide Farmacología y Monitorización Glucosaminoglucanos -85% heparan sulfato -Peso molecular 4-10 kDa Inhibición de FXa y FIIa (proporción 22:1) -También inhibe FIXa Biodisponibilidad: 100% tras administración s.c. Vida media: 25 h tras administración i.v. Eliminación: -Fundamentalmente vía renal Monitorización: actividad anti-FXa Barthels M, von Depka M. Gerinnungskompendium : Schnellorientierung, Befundinterpretation, klinische Konsequenzen 2003, 246

15 © TPWG May 2004 ABC Advanced Bleeding Care 15 Inhibición de FXa y Trombina por Danaparoide Cascada Modelo de Coagulación FIXa Trombina FXa FXIIFXIIa FXIFXIa FIX FX FVIIaFVII Sistema extrínseco Lesión vascular promueve la Expresión del factor tisular (FIII) Sistema intrínseco contacto con superficies extrañas FVIIIFVIIIa Ca 2+ PL Ca 2+ PL FIIFIIa FXIIIa FXIII Ca 2+ Protrombina Monómero fibrina Polím. fibrina (inestable) Polim. fibrina (estable) FI Fibrinógeno FVa FV MacFarlane R Nature 1964; 202: 498

16 © TPWG May 2004 ABC Advanced Bleeding Care 16 Danaparoide Algoritmo en sospecha de hemorragia inducida por danaparoide Monitorización de base de la actividad anti-Xa Administración de plasma para restaurar la actividad de los factores de coagulación (p. ej. FI, II, VII, VIII, IX y X) Monitorización estrecha de la actividad anti-Xa Objetivo principal: reducción de la pérdida de sangre -La normalización de la actividad anti-Xa puede utilizarse como marcador de monitorización ¡Plasmaféresis en hemorragias muy graves! ¡No existe un antídoto específico! ¡Recordar siempre que la hemorragia puede tener una causa quirúrgica y requerir una intervención quirúrgica!

17 © TPWG May 2004 ABC Advanced Bleeding Care 17 Lepirudina Farmacología Polipéptido de 65 aa -Peso molecular 7 kDa Biodisponibilidad: 100% tras administración i.v. Vida media: minutos Eliminación: de forma inalterada por los riñones ¡No existe antídoto! Precaución: -La insuficiencia renal prolonga la vida media de eliminación a 60 h Hafner G et al. J Lab Med 2000; 24: 172; Vanholder R et al. Thromb Haemost 1997; 77: 650

18 © TPWG May 2004 ABC Advanced Bleeding Care 18 Lepirudina Mecanismo de Acción Bloquea el sitio activo y el sitio 2 de trombina -Evita la ruptura del fibrinógeno en monómeros de fibrina Inhibe la trombina circulante y la unida al coágulo A diferencia de la heparina su efecto no es antitrombina- dependiente Inhibe la activación plaquetaria mediada por trombina Kaiser B et al. Thromb Res 1996; 82: 257 Sitio activo sitio 1 (Fibrinógeno) sitio 2 (heparina) Heparina Trombina AT III HNF 12 kDa Hirudina 7 kDa Fibrinógeno Lepirudina

19 © TPWG May 2004 ABC Advanced Bleeding Care 19 FIXa Trombina FXa FXIIFXIIa FXIFXIa FIX FX FVIIaFVII Sistema Extrínseco Una lesión vascular promueve la expresión del factor tisular (FIII) Sistema Intrínseco contacto con superficies extrañas FVIIIFVIIIa Ca 2+ PL Ca 2+ PL FIIFIIa FXIIIa FXIII Ca 2+ Protrombina Monóm. de fibrina Polím. de fibrina (inestable) Polím. de fibrina (estable) FI Fibrinógeno FVa FV Lepirudina: Inhibición de Trombina de acuerdo al modelo de coagulación en cascada MacFarlane R Nature 1964; 202: 498

20 © TPWG May 2004 ABC Advanced Bleeding Care 20 Fondaparinux Farmacología Está formado por cinco monosacáridos sulfatados que poseen el sitio de unión activo de la heparina no fraccionada -Pentasacárido -Peso molecular 1,728 Da Bloqueo selectivo del FXa (no trombina) Biodisponibilidad: 100% tras administración s.c. Vida media: h Eliminación: de forma inalterada por vía renal Precaución: ¡La insuficiencia renal prolonga la vida media! Bauer KA Chest 2003; 124: 364S

21 © TPWG May 2004 ABC Advanced Bleeding Care 21 Lepirudina Algoritmo para el Sangrado probablemente causado por Lepirudina Monitorización basal de TPTa y/o TCE (tiempo de coagulación con ecarina) Administración de plasma fresco para restaurar la actividad suficiente de trombina Considerar hemodiálisis con hemofiltros de altos flujos para acelerar la eliminación incluso en pacientes sin insuficiencia renal Monitorización estricta de TPTa y/o TCE Puede ser necesaria la monitorización de la función plaquetaria (p. ej.: PFA-100) Valorar la administración de concentrados de plaquetas Objetivo: normalización de TPTa (p. ej ) y/o TCE (p. ej ) según los métodos de laboratorio empleados ¡Tener siempre presente que el sangrado puede tener una causa quirúrgica y precisar reintervención! Willey ML et al. Pharmacotherapy 2002; 22: 492

22 © TPWG May 2004 ABC Advanced Bleeding Care 22 Olson ST et al. J Biol Chem 1992; 267: Fondaparinux Mecanismo de acción trombina protrombina fibrinógeno coágulo de fibrina Sistema extrínseco Sistema intrínseco 3 AT III Xa 1 AT III 2 Fondaparinux Xa

23 © TPWG May 2004 ABC Advanced Bleeding Care 23 Fondaparinux Mecanismo de acción Fondaparinux se une a antitrombina e induce un cambio conformacional -Aumenta la afinidad de antitrombina por el factor Xa -La antitrombina se une al FXa e inhibe la activación de protrombina Fondaparinux se desprende de la antitrombina y se une a otra molécula de antitrombina El efecto de Fondaparinux es antitrombina-dependiente ¡No existe un antidoto específico! Monitorización: ¡actividad anti-Factor Xa!

24 © TPWG May 2004 ABC Advanced Bleeding Care 24 Fondaparinux Algoritmo en sospecha de hemorragia inducida por Fondaparinux Monitorización basal de la actividad anti-Xa Administración de plasma para restaurar la actividad de los factores de coagualción -FI, II, VII, VII y IX -Puede que sea necesario concentrados de fibrinógeno Monitorizar la actividad anti-Factor Xa estrechamente Objetivo principal: reducción de la pérdida de sangre -la normalización de la actividad anti-Xa puede utilizarse como monitorización ¡Recordar siempre que la hemorragia puede tener una causa quirúrgica y requerir una intervención quirúrgica!

25 © TPWG May 2004 ABC Advanced Bleeding Care 25 Fondaparinux Algoritmo en sospecha de hemorragia inducida por Fondaparinux Si el tratamiento descrito previamente falla y la hemorragia persiste, podría administrarse factor VIIa recombinante El factor VIIa recombinante (90 µg/kg) revierte la fibrinolisis inducida por fondaparinux y el tiempo incrementado de formación de trombina en voluntarios sanos Bijsterveld NR et al. Circulation 2002; 106: 2550; Lisman T et al. J Thromb Haemost 2003; 1: 2368

26 © TPWG May 2004 ABC Advanced Bleeding Care 26 Conclusión La Protamina debe considerarse para revertir el efecto de la heparina no fraccionada La Protamina podría revertir parcialmente el efecto de la HBPM El rFVIIa podría revertir la anticoagulación inducida por los inhibidores directos de la trombina El rFVIIa fue efectivo para reverir los efectos anticoagulantes de Fondaparinux en voluntarios sanos El sangrado inducido por Danaparoide sigue siendo un problema debido a la ausencia de antídotos en la actualidad

27 © TPWG May 2004 ABC Advanced Bleeding Care 27 MELAGATRÁN Y XIMELAGATRÁN Inhibidores de trombina Dipéptidos Indicaciones: Isquemia cerebrovascular Trombosis venosas profundas Infarto de miocardio Relación con argatrobán Ventajas: escasez de interacciones


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