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Pasado, Presente y Futuro de los Anticoagulantes.

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Presentación del tema: "Pasado, Presente y Futuro de los Anticoagulantes."— Transcripción de la presentación:

1 Pasado, Presente y Futuro de los Anticoagulantes

2 ANTICOAGULANTE Sustancia endógena o exógena que interfiere o inhibe la coagulación de la sangre. Sustancias endógenas: Antitrombina Inhibidores de factores de coagulación sustancias exógenas: Heparinas no fraccionadas Heparinas de bajo peso molecular Anticoagulantes orales

3 Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPMs) Enoxaparina Nadroparina Dalteparina Bemiparina Tinzaparina Inyectables Inhibidores Indirectos del FXa Orales Antagonistas Vitamina K warfarina Acenocumarol (sintrom) Inhibidores Directos de la Trombina (IDTs) Ximelagatrán Dabigatran Inhibidores Directos del FXa Rivaroxabán Apixaban Anticoagulantes Clasificación de los Anticoagulantes Fondaparinux Idrabiotaparinux

4 ATIII + Xa + IIa Heparina 1930s ATIII + Xa Inhibidor indirecto Xa 2002 IIa Inhibidores directos de trombina orales 2004 ATIII + Xa + IIa Heparina de bajo peso molecular 1980s II, VII, IX, X Antagonistas vitamina K 1940s Xa Inhibidor directo Xa oral La evolución de las drogas anticoagulantes IIa Inhibidores directos de la trombina 1990s

5 …un anticoagulante ideal debe ser aquel que…. Eficacia y seguridad en la coagulación desde la primera dosis hasta la suspensión Predecible Generalmente sin dieta y sin interacción con medicamentos No necesidad de monitoreo de la coagulación, disminuye costos al hospital, no laboratorio, no visitas médicas, no desplazamiento del paciente y su familia Dosis fija para todos los pacientes, sin necesidad de ajustar dosis Margen de seguridad amplio Bajo riesgo de interacción con meicamentos, no ajuste de la dieta No monitoreo Dosis fija Amplia ventana terapéutica Uso adecuado en el paciente hospitalizado y no hospitalizado Administración oral

6 Oral Respuesta predecible Dosis Fija No Monitoreo Coagula- ción No interaccio nes significati vas con alimento/ drogas rápido inico de acción No HIT IDEAL HBPM Heparina Fondaparinux Warfarina Anticoagulante Ideal versus terapia actual

7 McLean – Descubridor de la Heparina 1916 Extracción del hígado Experimentos en perros Inhibición de la coagulación sanguínea 1928 primer uso clínico en humanos

8 Indicaciones principales de la heparina Prevención primaria de TEV en pacientes quirúrgicos y no quirúrgicos Tratamiento inicial de TEV Prevención secundaria prolongada de TEV en pacientes con cáncer Síndromes isquémicos coronarios agudos Hirsh et al. Chest 2004

9 HNF 15 kDa HBPM 4-6 kDa Ultra HBPM 2-4 kDa Pentasacáridos 1-7 kDa Fraccionamiento de las heparinas hasta la síntesis química

10 Administración parenteral Dolor en el sitio de la aplicación, inconveniente para tratamiento prolongado Es necesario el monitoreo de la cuenta de plaquetas Limitaciónconsecuencias clínicas Puede producir osteoporosis en Tx prolongado Influencia negativa en el metabolismo óseo … pero las heparinas tienen sus limitaciones Hirsh et al. Chest 2004

11 Ventajas del Fondaparinux en comparación con las heparinas Desventajas Inyección subcutánea Ventajas Inhibición indirecta del FXa

12 Antagonistas de la Vitamina K mecanismo de acción Antagonistas de la vitamina K dependientes de la - carboxilación: Factores dependientes de la Vitamina K: II, VII, IX y X

13 Inicio de acción lento Requiere la administración inicial con heparinas o fondaparinux Requiere monitoreo de rutina de la coagulación (INR) y ajuste de la dosis individual Ventana terapéutica estrecha Interacción con fármacos y alimentos Fluctuaciones no predecibles del INR Limitaciónconsecuencias clínicas … pero los AVK tienen limitaciones Ansell et al. Chest 2004

14 Nuevos Anticoagulantes, J Thromb Haemost 2005 TFPI (tifacogin) Fondaparinux Idraparinux Idrabiotaparinux Rivaroxaban Apixaban YM150 DU-176b Betrixaban LY Dabigatran Ximelagatran ORAL PARENTERAL DX-9065a Xa IIa TF/VIIa XIX IXa VIIIa Va II FibrinFibrinogen AT APC (drotrecogin alfa) sTM (ART-123) TTP889

15 AT AT ATXa AT AT IIa ATATXa AT AT AT Xa Xa Heparina No Fraccionada Heparina de Bajo Peso Molecular Fondaparinux, Idraparinux Rivaroxabán Anticoagulantes IIa Dabigatrán IIa

16 Xa IIa AT Inhibición Indirecta Fibrina Inhibición Directa Fxa Rivaroxabán Apixabán Inhibición Directa FIIa Iniciación de la Hemostasia Heparinas Fondaparinux HNF > HBPM Dabigatrán

17 Inhibidores Directos de la Trombina Funciones de la Trombina IIa Fibrinógeno Fibrina VIII FvW VIIIaVIIIa V Va plaquetas TAFI TAFIa XIII XIIIa TM PC PCa TM XIXI XIa

18 IDT Características de los IDT VO –Tienen ventaja con los inhibidores indirectos de la trombina (heparina) Los IDT pueden interaccionar con la trombina en su forma libre como en la unida a la fibrina Los IDT no se unen a las proteínas del plasma –Son independientes de la antitrombina –Tienen una respuesta predecible Gross PL y Weitz JI. Thromb Vasc Biol 2008; 28:

19 FármacoVía Administración Inhibición Del F.Xa Frecuencia Administración FondaparinuxSCIndirecta18 – 24 hrs Idrabiotaparinux SCIndirecta7 días RivaroxabánOralDirectaDiaria ApixabánOralDirectaDiaria 2 x día LY OralDirectaDiaria Inhibidores del Factor Xa

20 Comparación de los inhibidores del FXa Indirectos: –Mecanismo Inhibitorio a través de la AT –Mecanismo de Acción Fxa libre –Unión Reversible Directos –Mecanismo Inhibitorio Independiente de la AT, es directo –Mecanismo de Acción Fxa libre y el unido a la fibrina –Unión Reversible Sem Thromb Haemost 2008; 20;39

21 Importancia de inhibir al Factor Xa Una molécula de factor Xa que se inhibe evita la generación de 1,000 moléculas de trombina Xa IIa X X

22 Importancia de inhibir al Factor Xa Una molécula de factor Xa que se inhibe evita la generación de 1,000 moléculas de trombina Xa IIa IIa = Trombina X X IIa R

23 Una vez al día Vía Oral Farmacocinética y farmacodinamia predecible Rápido inicio de acción Bajo potencial interacción con drogas No requiere monitoreo Inhibe la actividad del Factor Xa libre y unido a fibrina y la actividad de la protrombinasa Inhibe la generación de trombina No efecto directo sobre la agregación plaquetaria Rivaroxabán: inhibidor directo del factor Xa por vía oral Roehrig et al. 2005; Perzborn et al., 2005; Kubitza et al., 2005; 2006; 2007 Rivaroxabán unión directa al sitio activo del Factor Xa

24 Enoxaparina Rivaroxabán 10 mg/día RECORD, estudios fase III: diseño de los estudios Venografia bilateral obligatoria R S U R G E R Y F O L L O W U P 6–8 horas post-cirugía Día 1 Doble ciego Ultima dosis, un día antes de la venografía Estudio Rivaroxabán duración Tx (semanas) Enoxaparina duración Tx (mg); (semanas) RTC540 /día RTC540 /día RTR240 /día RTR230 c/12 hrs *RECORD1, 2 and 3, # RECORD horas post-cirugía; seguido de placebo oral por 3 sem Tarde antes de la cirugía* O 12–24 horas post-cirugía #

25 TEV Total Estudios RECORD 1-4 Resultados de Eficacia: TEV Total Estudio Pacientes RivaroxabánEnoxaparina RRR %Valor p RECORD 1 4, <0.001 RECORD 2 2, <0.001 RECORD 3 2, <0.001 RECORD 4 3,

26 Características Farmacológicas de los Anticoagulantes FármacoDosisMonitoreoVM (hrs)Dep Renal (%) AVKAjuste INR VO 1xdía INR HBPM1xdía o 2xdNo Idrabiotaparinux1xsemNo7 d40-70 Inhib D FXa 1xd o 2xd VO No Inhib D FIIa2xdNo7-1480

27 Nuevos anticoagulantes: Eventos adversos Hemorragia Hepatotoxicidad Eventos cardiovasculares

28 Hemorragia mayor con los nuevos anticoagulantes: Resumen No hubo diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de eventos hemorrágicos asociado con el uso de nuevos anticoagulantes, incluso en diferentes indicaciones en investigación Excepto para la prevención de TEV posterior en pacientes que reciben fondaparinux.

29 Rivaroxabán, Eventos Cardiovasculares RECORD 1-4 Número de sujetos en riesgo Rivaroxaban6,1835,9865,8505,8285,5823,3213, Enoxaparin6,2005,9605,8255,7905,5673,3073, Tiempo cirugía (días) Frecuencia de eventos acumulativos (%) Day 1 = day of surgery Enoxaparina 39 eventos Rivaroxaban 30 eventos Safety population, n=12,383

30 Compuesto de muerte, IM, EVC, TEV sintomático y Hemorragia mayor Número de sujetos en riesgo Rivaroxaban6,1835,9595,8135,7885,5453,3043, Enoxaparin6,2005,9155,7745,7355,5123,2773, HR=0.69 (95% CI 0.53–0.89) p=0.004 Duración total del estudio RECORD 1-4 (tratamiento y seguimiento) Frecuencia de eventos acumulativo (%) tiempo posterior cirugía (días) Day 1 = day of surgery Enoxaparina 139 eventos Rivaroxaban 96 eventos

31 Medicina Basada en Evidencias Inhibir Xa versus inhibir IIa ¿Qué es mejor?

32 ¿Porqué inhibir al Factor Xa es un blanco atractivo como anticoagulante? Estrategia anticoagulante –Factor Xa punto clave en la iniciación y sobretodo en la fase de amplificación –Cada molécula de Factor Xa genera aproximadamente 1000 moléculas de trombina Previene la Bomba de Trombina Estudios in vitro demuestran que la inhibición de Xa tiene una ventana terapéutica más amplia que IIa (Esmon y cols) Reduce la generación de trombina La inhibición del factor Xa tiene más potencial antitrombótico No hay estudios que comparan inhibidores directos de Xa vs IIa ¿Porqué es más efectivo Xa versus IIa?

33 Nuevos anticoagulantes El FXa puede ser el mejor blanco para bloquear la coagulación más que la trombina El FXa tiene menos funciones que la trombina Tiene una mayor ventana terapéutica que la trombina (separación de eficacia y hemorragia), in vitro Los inhibidores de la trombina se han asociado con rebote en la generación de trombina- no hay evidencia con los inhibidores del FXa –La eficacia de los anticoagulantes basados en la heparina mejora cuando la selectividad del factor Xa incrementa: HNF < HBPM < fondaparinux

34 –HNF inhibe Xa=IIa HNF < HBPM –HBPMinhibe Xa>IIa (4:1)HBPM HBPM –Dabigatráninhibe dir IIaDabigatrán = HBPM Dabigatrán < HBPM con dosis más altas


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