Diagnóstico y Manejo del Hirsutismo ACHARD Y THIERS-1921 DIABETES DE LA MUJER BARBUDA La mujer barbuda de José de Ribera muestra a una mujer que sufre hirsutismo.1631 DRA MARY VINOCOUR www.ampmd.com ENDOCRINOLOGA

Hipertricosis : aumento en el vello. Hirsutismo El hirsutismo es el crecimiento excesivo de pelo terminal en la mujer siguiendo un patrón masculino de distribución Zonas andrógeno-dependientes: patillas, barbilla, cuello, areolas mamarias, tórax, abdomen superior o inferior, así como en muslos, espalda. Hipertricosis : aumento en el vello.

EFECTO DE ANDROGENOS EN FOLICULO PILOSO Pelo se clasifica en vello (fino, suave, no pigmentado) o terminal (largo, áspero y pigmentado). Nº de folículos pilosos no varia durante la vida pero tamaño folicular y tipo de pelo puede modificarse por efecto de andrógenos. Dependiendo de zona corporal la regulación hormonal participa en el crecimiento del pelo. Cejas, pestañas y vellos son insensibles. Zona axilar y púbica son sensibles a dosis bajas de A. Crecimiento de pelo en cara, pecho, abdomen y espalda requiere niveles más altos de A. Exceso de A produce de crecimiento de pelo en mayoría de zonas sensibles y caída de cuero cabelludo El crecimiento de folículo depende de factores locales (sensibilidad del órgano), factores genéticos y étnicos .2015 Pathogenesis and causes of hirsutism. www.uptodate.com

La A y la DHEA se transforman a testosterona en el tejido adiposo. Cuando la testosterona alcanza el tejido andrógenico dependiente, la enzima 5 alfa reductasa lo convierte en 5 alfa dihidrotestosterona (5DHT), el andrógeno más potente y se une rápidamente al receptor.

Los niveles de SHBG disminuyen en el hiperinsulinismo, y en el hipotiroidismo.

Hirsutismo se considera si es más de 8, para considerar un Hissutismo moderado a severo el puntaje debe ser más de 15.

modificada 9 zonas O-4 <8 ESCALA DE FERRIMAN-GALLWEY modificada 9 zonas Depende de la etnia. En CR se encontró de 45 personas con androgenos nls un 15% con Puntaje >8. Siendo áreas inusuales brazo, espalda y abdomen alto. Vinocour M, Cerdas S ACTA MEDICA.1996;38 (1):10 A nivel mundial se reporta hirsutismo en un 10% de la población. O-4 <8 Endocrinology & and Metabolism. 1961; 21: 1442-1443

VIRILIZACION : Estado que se caracteriza por hiperandrogenemia dando lugar a desarrollo de caracteres sex. masculinos en una mujer (voz ronca, atrofia mamaria, aumento de masa muscular, clitoromegalia (mayor de 1 cm), alopecia de patrón masculino) .2015 Pathogenesis and causes of hirsutism. www.uptodate.com

Aumento del Clitoris

Hirsutismo Afecta entre 5 y 10% de las mujeres en edad reproductiva. Puede ser la primera y posiblemente única señal de exceso de andrógenos. Las manifestaciones cutáneas incluyen acné y un patrón masculino de alopecia. Barbieri RL, Ehrmann DA, Snyder PJ, Crowley WF, Martin KA. 2012. Pathogenesis and causes of hirsutism. www.uptodate.com

Causas de hirsutismo en la mujer 1. Ovarios - Síndrome de poliquistosis ovárica (PCOS) - Resistencia a la insulina - Tumores ováricos 2. Suprarrenales - Síndrome de Cushing-dependiente de ACTH - Tumores productores de andrógenos - Hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) (clásica y de revelación tardía<< Vinocour, MV. 2007. Hirsutismo. Actualizac Méd Per (74). www.ampmd.com

Causas de hirsutismo en la mujer 3. Combinación de causas ováricas y adrenales - Poliquistosis ovárica secundaria a hiperandrogenismo adrenal 4- Idiopática. Vinocour, MV. 2007. Hirsutismo. Actualizac Méd Per (74). www.ampmd.com

Causas de hirsutismo en la mujer 5. Medicamentos a- Andrógenos b- Andrógeno independiente Minoxidil Diazóxido Glucocorticoides Ciclosporina Vinocour, MV. 2007. Hirsutismo. Actualizac Méd Per (74). www.ampmd.com

CAUSAS DE HIPERANDROGENISMO REPORTE DE 100 CASOS CONSECUTIVOS CAUSAS N°DE PACIENTES POLIQUISTOSIS OVARICA (PCOS) HIRSUTISMO IDIOPATICO HIPERPLASIA ADRENAL ENF.CUSHING HIPERPROLACTINEMIA TUMOR OVARICO TUMOR ADRENAL ADMINISTRACION DE ANDROGENOS 78 15 3 1 Clin Obstet Gynecol 1990;33:640.

Diagnóstico Diferencial Ausencia de características que sugieren:- HSC (hiperplasia suprarrenal congénita): historia familiar de infertilidad , pubertad precoz, grado de hirsutismo mayor y algunos signos de virilización) Síndrome de Cushing. ( estrías rojizas, HTA, obesidad centrípeta etc) Tumor secretante de andrógenos: de ovario o suprarrenal (progresión rápida con virilización y marcada hiperandro-genemia) Vinocour, MV. 2007. Hirsutismo. Actualizac Méd Per (74). www.ampmd.com

Hiperplasia suprarrenal a revelación tardía

Curación defectuosa de las heridas Pómulos rojizos SINDROME DE CUSHING Sd de Cushing Cara redondeada Capas de grasa (joroba de búfalo) Equimosis Piel delgada Estrías rojizas Brazos y piernas delgados Abdomen péndulo Curación defectuosa de las heridas OSTEOPOROSIS Venas comprimidas

SD de Cushing

Ausencia de otros signos de virilización. Presentación clínica sugestiva de síndrome de ovario poliquístico en pacientes con hirsutismo Inicio: 15-25 años. Progresión lenta (>1 año entre los síntomas y búsqueda de atención médica) Ausencia de otros signos de virilización. Signos de resistencia a la insulina: obesidad central, acantosis nigricans, historia familiar de diabetes, hipertensión, hipertrigliceridemia, HDL bajo. Trastornos del ciclo menstrual. Vinocour, MV. 2007. Hirsutismo. Actualizac Méd Per (74). www.ampmd.com

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL CLINICA ,INICIO,VELOCIDAD, HISTORIA FAMILIAR NL TESTOSTERONA TOTAL O LIBRE ALTA Realizar estudios Después se realizan exàmenes de andrógenos más específicos: sulfato de DHE, 17 hidroxiprogesterona, androstenediona….cortisol.prolactina,TSH; FSH/LH, estradiol….imàgenes.

Exámenes opcionales en el estudio de hirsutismo DX diferencial Testosterona SHBG Testosterona libre Androstenediona Dehidroandrosterona y su sulfato 17OHP Prolactina Relación LH/FSH US de ovarios

Definición El Sindrome de Ovarios Poliquisticos (PCOS) es una condición heterogénea de etiología desconocida, caracterizada por hiperandrogenismo con anovulación. The polycystic ovary syndrome (PCOS) is a heterogeneous condition of unknown aetiology characterised by hyperandrogenic chronic anovulation. The syndrome was first described in 1935. 27

Criterios Diagnósticos: PCOS Revisados en el 2012 por el Instituto Nacional de Salud. NICHD -1990 Rotterdam - 2003 + Signos clinicos o bioquímicos de hiperandrogenismo Oligo ó anavulación crónica Exclusión de otros desordenes Diagnostic criteria for the syndrome were defined at an NIH/NICHHD conference in 1990. These criteria are: the presence of both hyperandrogenism (clinical and/or biochemical) and chronic anovulation AND exclusion of other androgen excess disorders. PCOS is therefore a diagnosis of exclusion. In 2003, a further expert conference held in Rotterdam included polycystic ovary morphology by ultrasound in the diagnostic criteria. Under these criteria, PCOS is diagnosed after exclusion of other disorders, in the presence at least two of the following three features: Hyperandrogenism chronic anovulation, and/or polycystic ovaries. The slide shows an ultrasound image of a typical polycystic ovary. On ultrasound examination, polycystic ovaries are characterized by the presence of eight or more sub-capsular follicular cysts ≤ 10 mm in diameter, as well as by increased ovarian stroma. However, it is important to note that the ultrasound appearance of polycystic ovaries is not by itself diagnostic of the syndrome, as it does not reveal anything about the function of the ovarian tissue. >ó =12 folículos subcapsulares, 2-9 mmØ,>10 ml volumen ovarico 2 of 3 28

Epidemiología En el mundo se ha establecido la prevalencia de PCOS en 6.5-8% . Es considera la endocrinopatìa màs frecuente en mujeres en edad reproductiva Es un trastorno clínico y bioquímico heterógeneo. PCOS is considered to be the most common endocrinopathy in women of reproductive age. The worldwide prevalence is 6.5-6.8%, as defined by the NIH criteria. Diamanti-Kandarakis E, Kouli CR, Bergiele AT, Filandra FA, Tsianateli TC, Spina GG, Zapanti ED, Bartzis MI. A survey of the polycystic ovary syndrome in the Greek island of Lesbos: hormonal and metabolic profile. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 4006-4011. Asuncion M, Calvo RM, San Millan JL, Sancho J, Avila S, Escobar-Morreale HF. A prospective study of the prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected Caucasian women from Spain. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 2434-2438. Azziz R, Woods KS, Reyna R, Key TJ, Knochenhauer ES, Yildiz BO. The prevalence and features of the polycystic ovary syndrome in an unselected population. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 2745-2749. Diamanti-Kandarakis et al.J. Clin. Endocrinol. Metab.1999 Asuncion et al.J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000 Azziz et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004 Utodate 2013 29

CARACTERISTICAS CLINICAS DE LA PCOS Hirsutismo 60 – 90 % Obesidad 26 – 51 %  tamaño ovario 40 – 60 % Amenorrea 26 – 51 % Acné 24 – 27 % Sangrado uterino disfuncional 29 % Alopecia y seborrea

Características PCO Clínicas Endocrinas Metabólicas Acne Hirsutismo Alopecia Menst.anls Infertilidad Clínicas Androgenos Prolactina Estrogenos LH Endocrinas RI Obesida central Anls. Lipídicas Riesgo IG ó DM Metabólicas ENDOCRINE PRACTICE 2001;7,2:121

Obesidad está presente en 30-75% Obesidad central afecta el 50% - 60% de mujeres conPCOS independiente del IMC Mujeres PCOS obesas tenen tienen más severo hiperandrogenismo. (hirsutismo, anormalidades menstruales y anovulación que mujeres con PCO y peso normal. Studies have shown that 50-60% of women with PCOS have abdominal distribution of body fat (central obesity), regardless of their body mass index. Kirchengast et al reported that lean women with PCOS had a significantly higher amount of body fat and lower amount of lean body mass than healthy women matched for age, weight and BMI. Gynoid fat distribution was seen in all lean controls but in only 30% of lean PCOS patients. Horejsi R, Moller R, Rackl S, Giuliani A, Freytag U, Crailsheim K, Sudi K, Tafeit E. Android subcutaneous adipose tissue topography in lean and obese women suffering from PCOS: comparison with type 2 diabetic women. Am J Phys Anthropol 2004; 124: 275-281. Kirchengast S, Huber J. Body composition characteristics and body fat distribution in lean women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 2001; 16: 1255-60. Kirchengast S, Hum Reprod 2001;16:1255–60. Horejsi, R., American Journal of Physical Anthropology 2004; 124: 275–281. Ehrmann DA. J Engl J Med 2005;352:1223-1236. 32

Prevalencia de Resistencia a la Insulina en PCOS En ~ 65% de mujeres obesas con PCOS En ~ 20% de mujeres delgadas con PCOS Obesity increases insulin resistance and hyperinsulinaemia in women with PCOS. These conditions are present in up to 65% of obese women with PCOS and around 20% of lean women with PCOS. They are thought to have a central role in the development of hyperandrogenism and anovulation. Dale PO, Tanbo T, Vaaler S, Abyholm T. Body weight, hyperinsulinemia, and gonadotropin levels in the polycystic ovarian syndrome: evidence of two distinct populations. Fertil Steril 1992; 58: 487-491. Dale et al., Fertil Steril 1992; 58:487-91 33

¿Por qué se produce RI en la PCO? ¿Cómo lleva la RI a un hiperandrogénismo?

Resistencia a la Insulina SD METABOLICO DM Tipo 2 Enf.CV Hiperinsulinismo SHBG producción Producción Andrógenos ovaricos Salida desordenada de LH/FSH anovulación hiperandrogenismo PCO

Fenotipo PCOS y obesidad Mecanismos por los cuales la obesidad puede determinar con fenotipo PCO. Factores genéticos Dieta  Lípidos  fibra Factores intrauterinos  RI y  insulina  SHBG  andrógenos  estrógenos  B-endorfinos  HPA axis Susceptibilidad a desarrollo PCOS Obesidad (particularmente tipo abdominal) Fenotipo PCOS y obesidad A Gambineri et al, International Journal of Obesity (2002) 26, 883-896

Asociaciones entre hiperisulinemia e hiperandrogenismo en mujer con PCOS Insulina aumenta el número de receptores de LH en ovario y sensibiliza las células hipofisiarias para la secreción de LH ante la estimulación GnRH. Insulina promueve el crecimiento ovárico y la formación de quistes. A Gambineri et al, International Journal of Obesity (2002) 26, 883-896

Asociaciones entre hiperisulinemia e hiperandrogenismo en mujer con PCOS Insulina puede causar una estimulación directa de la secreción de andrógenos adrenales posiblemente a través de efectos estimulatorios de A2 hidroxilasa / A20 – liasa Insulina puede aumentar la respuesta a ACTH de las enzimas A2 – hidroxilasa / A20 – liasa adrenal. A Gambineri et al, International Journal of Obesity (2002) 26, 883-896

Obesity-related hyperinsulinemia may play a key role in favouring hyperandrogenism in these women Polycystic Ovary Insulin Granulosa Cell Hyperinsulinaemia has adverse effects on metabolic parameters. In PCOS, it has an additional detrimental effect on ovulation. Insulin stimulates the production of androgens in the intraovarian tissue. Obesity-related hyperinsulinaemia may therefore play a key role in favouring hyperandrogenism. Human ovaries have specific receptors for insulin and the hormone acts in two key enzyme processes in steroidogenesis: in the ovarian theca cells (one of the two major steroidogenic cells of the developing follicle), insulin activates the side chain cleavage enzyme and the complex of 17-hydroxylase and 17, 20-lyase, key enzymes of androgen production. Insulin therefore has a direct effect in ovarian tissue, aggravating the intraovarian milieu of the woman with PCOS and increasing the anovulatory process. Ehrmann DA. Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2005; 352: 1223-1236. Theca Cell Ehrman D.A. NEJM 2005; 352(12): 1223-6 39

Actualmente la PCO es considerada más que un desorden reproductivo… tiene secuelas sistémicas que pueden colaborar con morbilidad a largo plazo. La PCO aumenta la prevalencia de FR metabólicos y CV

PCOS Hyper- androgenism IGT/ Type 2 diabetes Anovulation Insulin resistance Endothelial dysfunction Menstrual irregularity Within a large, community-based population in Northern California, 11,035 women with PCOS, with mean age 30.7, were investigated. Compared with age-matched controls, they were found to have a significantly higher prevalence of several known cardiovascular risk factors, including hypertension diabetes mellitus dyslipidaemia and elevated triglyceride levels. Lo JC, Feigenbaum SL, Yang J, Pressman AR, Selby JV, Go AS. Epidemiology and adverse cardiovascular risk profile of diagnosed polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 1357-1363. Atherogenic inflammation Cardiovascular dysfunction 41

PCOS CON LA CTG DX 3 VECES MAS DM Y 8 VECES MAS ICHO 400 350 300 PCOS CON LA CTG DX 3 VECES MAS DM Y 8 VECES MAS ICHO 2H Glucosa mg/dl 250 200 150 DM ICHO 100 NL 50 40 60 80 100 120 140 160 180 glucosa ayunas (mg/dL) Glicemia de ayunas y 2h post carga en 254 mujeres con PCO J. Clin Endocrinol Metab 84: 165-169, 1999

Mayor prevalencia de factores de riesgo conocidos para enfermedad CV en mujeres con PQD Epidemiología y perfil de riesgo para enfermedad CV en PQD: The Kaiser Permanente Polycystic Ovarian Syndrome Study Características de PQO y controles de la misma edad PQO N:11.035 Sin PQO N:55.175 Valor de P Años en edad (media±DE) 30.7±7.2 30.8±7.5 <0.001 HTA diagnósticada (%) 12.2 4.9 HTA no diagnósticada (%) 19.0 8.8 DM (%) 9.0 2.1 Dislipidemia (%) 14.6 5.9 Trigliceridos (%) 16.0 4.7 Tabaquismo actual o anterior (%) 21.1 21.3 0.56 Feigenbaum S et al Fertility and Sterility 2005:84 (suppl1):S147

Objetivos del Tratamiento en pacientes con PCO Disminuir el riesgo a Sd.Metabólico, DM y enfermedad CV. Regular las menstruaciones. Infertilidad Hirsutismo y acné.

INTERVENCIONES PARA MEJORAR LA SENSIBILIDAD A LA INSULINA EN PCOS Reducción de peso Ejercicio Dieta ss / fumado Agentes farmacológicos Metformina Tiazolidinedionas Agentes para bajar peso Modificaciones en el estilo de vida

Metaánalisis Evidencia de uso de metformina en pacientes con PCO The Lancet.vol 361,mayo 31,2003 Ovulación: mejora la tasa de ovulación levemente, con un promedio de aumento entre 1 a 2 cada 5 meses. La ovulación se alcanza en un 46%. Esto mejora si se usa en conjunto con clomifeno. Peso: alcanza mejoría leve de hasta el 4% de reducción. Leve mejoría en androgenos. No suficiente evidencia cómo línea de elección en el tx de acné o hirsutismo.

Tratamiento General Cosmético Pérdida de peso Suspensión del fumado Vinocour, MV. 2007. Hirsutismo. Actualizac Méd Per (74). www.ampmd.com

Generalmente se inicia a ver el efecto a los 3 meses, pero la mayoría hasta los 6 meses ,al año para ver el efecto real !! y sólo mientras se toman.

Tratamiento Farmacológico: Anticonceptivos: estrógenos + progesterona no androgénica: 35 ug de etinilestradiol + acetato de ciproterona (Diane®) 30 ug de etinilestradiol + drospirenona (Yazmin®) 35 ug de etinilestradiol + norgistemato 50 ug de etinilestradiol + etinodiol diacetato Vinocour, MV. 2007. Hirsutismo. Actualizac Méd Per (74). www.ampmd.com

Tratamiento Antiandrógenos: siempre darlos con Anticonceptivos por que son teratogénicos. Bloqueadores competitivos del receptor androgénico Acetato de ciproterona: androcur 50 a 100 mg diarios en los primeros 10 días del ciclo con el AO, para asegurarse RM normal. Espironolactona: 100 a 200 mg día. Flutamida -Inhibidores de 5 α reductasa Finasteride: menos potente que los anteriores y menos estudiada- Vinocour, MV. 2007. Hirsutismo. Actualizac Méd Per (74). www.ampmd.com

Tratamiento Supresores adrenales: Sensibilizadores a la insulina Glucocorticoides Sensibilizadores a la insulina Metformina Tiazolidinedionas Agonistas de la secreción de gonadotropinas (GNRH) Lupron® en depósito IM Vinocour, MV. 2007. Hirsutismo. Actualizac Méd Per (74). www.ampmd.com

Lo más importante hacer un diagnóstico adecuado.

Ciclo de crecimiento del cabello Tres fases: Fase de crecimiento (anágena), la cual dura 2 a 3 años Fase involucional (catágena): la cual dura 2 a 3 semanas. Fase de reposo (telógena): la cual dura de 3 a 4 meses. El cabello es liberado desde el tallo capilar y muda al final de esta fase, y se inicia un nuevo ciclo. Los cabellos telógenos se caracterizan por una raíz madura en el extremo proximal. Barbieri RL, Ehrmann DA, Snyder PJ, Crowley WF, Martin KA. 2012. Pathogenesis and causes of hirsutism. www.uptodate.com

Prevalencia (%) de componentes individuales del Sindrome Metabólico en mujeres con PQD Componentes del SM Caucásicas Afro-am Otros¨ Total Cintura >88 cm 79 94 65 80 HDL col >50 mg/dL 67 58 70 66 Triglicéridos ≥150 mg/dL 32 22 52 HTA Sistólica ≥130 mmHg Diastólica ≥85 mmHg 20 15 21 Glicemia ay ≥110mg/dL 4 12 3 5 ¨Hispanos, asiaticps y ancestros chinos Ehmam; ACEM 91:48-83, 2006