Fase 2 de nuevos ARVs  Fostemsavir, prodroga de temsavir (inhibidor de la unión) –Estudio AI438011  TAF (prodroga de TFV) –Estudio 292-0102 –Estudio.

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Comparación de INNTR vs IP/r EFV vs LPV/r vs EFV + LPV/r –ACTG A5142 EFV vs LPV/r –Estudio Mexicano NVP vs ATV/r –ARTEN EFV vs ATV/r –ACTG A5202 (ver arriba)
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Reemplazo por DRV/r en monoterapia
Comparación de combinaciones de INTR
Reemplazo ABC/3TC por TDF/FTC
Cambio a EVG/c/FTC/TDF  Estudio STRATEGY-PI  Estudio STRATEGY-NNRTI.
Diseños sin INTR  SPARTAN  PROGRESS. Reynes J.HIV Clin Trials 2011;12: PROGRESS  Diseño  Objetivo –No inferioridad de LPV/r + RAL en semana.
Comparación de RTV vs Cobi  GS-US Gallant JE. JID 2013;208:32-9 GS-US  Diseño  Objetivo –No inferioridad de COBI comparado con RTV.
Diseños sin INTR  SPARTAN  PROGRESS  NEAT001. Raffi F. Lancet 2014 ; Nov 29 NEAT 001 / ANRS 143  Diseño  Objetivo –No inferioridad de RAL comparado.
Reemplazo por régimen con RAL - Estudio canadiense - CHEER - Estudio de Montreal - EASIER - SWITCHMRK - SPIRAL.
Comparación de inhibidores de la integrasa vs EFV  STARTMRK  GS-US  SINGLE.
Diseños sin INTR  SPARTAN  PROGRESS. Kozal MJ. HIV Clin Trials 2012;13;  Diseño  Punto final de eficacia –Primario : carga viral < 50 copias/mL.
Cambio a EVG/c/FTC/TDF  Estudio STRATEGY-PI  Estudio STRATEGY-NNRTI.
Reemplazo por régimen con RAL - Estudio canadiense - CHEER - Estudio de Montreal - EASIER - SWITCHMRK - SPIRAL.
Comparación de inhibidores de la integrasa vs EFV  STARTMRK  GS-US  SINGLE.
Comparación de INNTR vs INNTR
Comparación de inhibidores de la integrasa vs inhibidores de la integrasa  QDMRK  SPRING-2.
Reemplazo por régimen conteniendo ATV - ARIES - INDUMA - ASSURE.
Reemplazo por régimen conteniendo ATV - ARIES - INDUMA - ASSURE.
Comparación de INNTR vs INNTR  ENCORE  EFV vs RPV –ECHO-THRIVE –STAR  EFV vs ETR –SENSE.
Comparación inhibidores de la integrasa vs IP  FLAMINGO  GS  ACTG A5257.
Comparación de INNTR vs IP/r  EFV vs LPV/r vs EFV + LPV/r –A5142 –Estudio mexicano  NVP vs ATV/r –ARTEN  EFV vs ATV/r –A5202.
Comparación de IP vs IP  ATV vs ATV/r BMS 089  LPV/r mono vs LPV/r + ZDV/3TC MONARK  LPV/r QD vs BID M M A5073  LPV/r + 3TC vs LPV/r +
Comparación de INNTR vs INNTR  ENCORE  EFV vs RPV –ECHO-THRIVE –STAR  EFV vs ETR –SENSE.
Reemplazo por LPV/r en monoterapia - Pilot LPV/r - M LPV/r mono - KalMo - OK - OK04 - KALESOLO - MOST - HIV-NAT 077.
Comparación inhibidores de la integrasa vs IP  FLAMINGO  GS
Comparación de INNTR vs INNTR  ENCORE  EFV vs RPV –ECHO-THRIVE –STAR  EFV vs ETR –SENSE.
Reemplazo por FTC + ddI + EFV - ALIZE.  Diseño  Objetivo ‒ No inferioridad en la proporción de pacientes con HIV-1 RNA < 400 c/mL en S48 (análisis por.
Comparación de IP vs IP  ATV vs ATV/r BMS 089  LPV/r mono vs LPV/r + ZDV/3TC MONARK  LPV/r QD vs BID M M A5073  LPV/r + 3TC vs LPV/r +
Comparación de IP vs IP  ATV vs ATV/r BMS 089  LPV/r mono vs LPV/r + ZDV/3TC MONARK  LPV/r QD vs BID M M A5073  LPV/r + 3TC vs LPV/r +
Phase 2 of new ARVs  TAF (TFV prodrug) – –
Fase 2 de nuevos ARVs  Estudio AI438011: BMS , prodroga de BMS (inhibidor de fijación)  TAF (prodroga de TFV) –Estudio –Estudio.
Fase 2 de nuevos ARVs  Estudio AI438011: BMS , prodroga de BMS (inhibidor accesorio)  TAF (TFV prodroga) –Estudio –Estudio
NRTI-sparing  MODERN. Stellbrink HJ. IAC 2014, Abs. TUAB0101  Diseño  Objetivo –No inferioridad de MVC a S48: % CV < 50 c/mL por intención de tratar,
Comparación combinaciones de INTR  ZDV/3TC vs TDF + FTC –934  ABC/3TC vs TDF/FTC –HEAT –ACTG A5202 –ASSERT  FTC/TDF vs FTC/TAF –Studies GS-US
Comparación de IP vs IP  ATV/r vs DRV/rATADAR. Comparación de IP vs IP  ATV vs ATV/r BMS 089  LPV/r mono vs LPV/r + ZDV/3TCMONARK  LPV/r QD vs BIDM
Fase 2 de nuevos ARVs  Fostemsavir, prodroga de temsavir (inhibidor de la unión) –Estudio AI  TAF (prodroga de TFV) –Estudio –Estudio.
Comparación inhibidores de la integrasa vs IP  FLAMINGO  GS  ACTG A5257  WAVES.
Comparación de INSTI vs IP  FLAMINGO  GS  ACTG A5257  WAVES.
Cambio a régimen con RAL  Canadian Study  CHEER  Montreal Study  EASIER  SWITCHMRK  SPIRAL  Switch ER.
Cambio a DRV/r monoterapia  MONOI  MONET  PROTEA  DRV600.
Switch de IP/R a ETR  Etraswitch. Estudio Etraswitch: cambio de IP/r a ETR Continuación del régimen con IP/R + 2 NRTI N = 21 N = 22 ETR 400 mg QD* +
Estudios de Fase 2 de nuevos ARVs  Fostemsavir, prodroga de temsavir (inhibidor de la unión) –Estudio AI  TAF (prodroga de TFV) –Estudio
Reemplazo por ATV/r en monoterapia  Estudio ATARITMO  Estudio Sueco  Estudio ACTG A5201  Estudio OREY  Estudio MODAt.
Cambio de INNTR a INNTR  Cambio EFV a ETR –Estudio de toxicidad de SNC –Estudio de preferencia del paciente.
Switch a E/C/F/TAF  Estudio GS-US  Diseño  Endpoints –Primario: cambio del basal a S24 del filtrado glomerular por distintas formulas: Cockroft-Gault,
Cambio de TDF a TAF  Estudio GS-US  Diseño  Endpoints –Primario: proporción de pacientes manteniendo CV < 50 c/mL a S48 (ITT, snapshot) ;
Cambio a IP/r monoterapia  Estudio PIVOT. Estudio PIVOT : cambio a IP/r monoterapia  Diseño Paton N, CROI 2014, Abs. 550LB * Pronta reintroducción de.
Switch de TDF a TAF  Estudio GS-US  Estudio GS-US
NRTI-sparing  SPARTAN  PROGRESS  RADAR  NEAT001/ANRS 143  A  VEMAN  MODERN.
Libres de NRTI  SPARTAN  PROGRESS  RADAR  NEAT001/ANRS 143  A  VEMAN  MODERN.
 Estudio LATTE-2 Cambio a CAB LA + RPV LA IM. Estudio LATTE-2: cambio a cabotegravir LA + rilpivirina LA IM  Objetivo –Primario: % CV < 50 c/mL a S32.
Comparación de NNRTI vs IP/r
Comparación de INSTI vs IP
ARV-trial.com Switch a ATV/r + 3TC Estudio SALT 1.
Comparación de INSTI vs INSTI
ARV-trial.com Cambio a DTG/ABC/3TC Estudio STRIIVING 1.
Intensificación con INSTI
Cambio a IP/r + 3TC vs IP/r monoterapia
ARV-trial.com Switch a DTG + RPV Estudios SWORD.
ARV-trial.com Switch a LPV/r + 3TC Estudio OLE 1.
Switch a ATV/r + RAL Estudio HARNESS.
Comparación de INSTI – Fase 2
Comparación de INSTI vs INSTI
Comparación de INNTR vs INNTR
Switch a E/C/F/TAF + DRV
Comparación de combinaciones de NRTI
Comparación de NNRTI vs IP/r
Switch a DRV/r + 3TC Estudio DUAL.
ARV-trial.com Cambio a DRV/r + RPV Estudio PROBE 1.
Switch a DTG + 3TC Estudio ASPIRE.
Transcripción de la presentación:

Fase 2 de nuevos ARVs  Fostemsavir, prodroga de temsavir (inhibidor de la unión) –Estudio AI  TAF (prodroga de TFV) –Estudio –Estudio  Doravirine (inhibidor no nucleosido de la transcriptasa reversa) –Estudio MK  Cabotegravir (inhibidor de la integrasa) –Estudio LATTE

Estudio LATTE: cabotegravir Fase II  Fase IIb Margolis D, CROI 2014, Abs. 91LB S24S48S96 2 NRTI** + CAB 30 mg QD 2 NRTI** + CAB 10 mg QD Inducción oral 2 NRTI** + CAB 60 mg QD Mantenimiento oral (Si CV < 50 c/mL a S20) RPV 25 mg + CAB 10 mg QD 2 INTR** + EFV 600 mg QD RPV 25 mg + CAB 30 mg QD RPV 25 mg + CAB 60 mg QD D1 * Randomización estratificada por CV(≤ o > 100,000 c/mL) al screening y dupla de INTR de soporte ** (TDF/FTC o ABC/3TC si se excluyó el alelo HLA-B*5701) seleccionado por el investigador  Diseño  Objetivo –Endpoint primario: % CV < 50 c/mL a S48 (FDA snapshot) –Intención de tratar expuestos (ITT-E) : recibieron ≥ 1 dosis del producto en estudio –Intención de tratar expuestos a la fase de mantenimiento (ITT-ME) : recibieron ≥ 1 dosis de mantenimiento Randomización* 1 : 1 : 1 : 1 Ciego parcial (dosis de CAB ) Naïve ARV CV > 1,000 c/mL CD4 ≥ 200/mm 3 LATTE Study Margolis DA, Lancet Infect Dis 2015, July 17,Epub ahead of print

CAB 10 mg (N = 60) CAB 30 mg (N = 60) CAB 60 mg (N = 61) EFV 600 mg (N = 62) Edad, años (mediana) Mujer5 %3 %7 %2 % CV (log 10 c/mL), mediana CV > 100,000 c/mL13 %12 %20 %13 % CD4 cell /mm 3, mediana HCV Ac positivo0 %8 %7 %2 % Dupla de INTR en D1 : TDF/FTC ; ABC/3TC62 % ; 38 % 61 % ; 39 % Discontinuación a S4810 (17 %) 7 (11 %)18 (29 %) Por insuficiente respuesta virológica ♯ 3*01**1*** Por fallo virológico2214 Por eventos adversos1148 Pérdida de seguimiento12-3 Retiro de consentimiento/ otros2 / 13 / 10 / 11 / 0 Discontinuación a S9614 (23 %)12 (20 %)9 (15 %)21 (34 %) Por pérdida de eficacia/ por AE0 / 00 / 1 Características basales y disposición de los pacientes ♯ W20 HIV RNA : * : 51, 107, 189 c/mL ; ** : 108 c/mL ; *** : 146 c/mL Margolis DA, Lancet Infect Dis 2015, July 17,Epub ahead of print LATTE Study Estudio LATTE: cabotegravir Fase II

EFV = 74% CAB global 87% InducciónMaintenimiento % CV < 50 c/ml (ITT-E, snapshot) CAB 10 mg (N = 60)CAB 30 mg (N = 60)CAB 60 mg (N = 61)EFV 600 mg (N = 62) semana CAB global 76% EFV = 71% CAB global 82% LATTE Study Estudio LATTE: cabotegravir Fase II Margolis DA, Lancet Infect Dis 2015, July 17,Epub ahead of print

Resultados a S96, ITT-ME, snaphsot CAB 10 mgCAB 30 mgCAB 60 mgEFV 600 mg CV < 50 c/mL79%85%93%83% Fallo virológico definido por protocolo4%2%04% Fallo – evento adverso2%0 4% Fallo – CV ≥ 50 c/mL8%2% 4% Fallo por otras razones* con CV ≥ 50 c/mL2% 0 Fallo por otras razones* con CV < 50 c/mL6%9%2%4% Otras razones : pérdida de datos, desviación de protocolo, incumplimiento, perdida de seguimiento, Retiro de consentimiento, discreción del investigador, cambio de ARV, inelegible para la fase de mantenimiento LATTE Study Estudio LATTE: cabotegravir Fase II Margolis DA, Lancet Infect Dis 2015, July 17,Epub ahead of print

Protocolo definido fallos virológicos CAB 10 mgCAB 30 mgCAB 60 mgEFV 600 mg Fase de inducción1114 Emergencia de resistencia0000 Fase de mantenimiento21**02 Emergencia de resistencia2*000 * CAB 10 mg : emergencia de NNRTI (E138Q) y INI (Q148R) mutaciones a S48; CAB FC = 3, RPV FC = 2 ; CAB 10 mg : emergencia de mutaciones a NNRTI (K101K/E + E138E/A) pero no a INI Un paciente adicional CAB 10 mg : fallo a S48 no confirmado, mutación a NNRTI (K101K/E + E138E/K), ninguna mutación a INI ** CAB 30 mg : PDVF a S36 sin emergencia de mutaciones a NNRTI (No se amplificó la integrasa)  Fallo virológico definido por protocolo: – No respuesta: < 1 log 10 c/mL de descenso de la CV a semana o < 400 c/mL; o CV ≥ 200 c/mL en semana 16 o después – Rebote: CV ≥ 200 c/mL luego de CV confirmada 0.5 log 10 c/mL por encima del nadir (la previa mas baja CV≥ 200 c/mL) – Tanto la no respuesta como el rebote requirieron confirmación LATTE Study Estudio LATTE: cabotegravir Fase II Margolis DA, Lancet Infect Dis 2015, July 17,Epub ahead of print

CAB 10 mg (N = 60) CAB 30 mg (N = 60) CAB 60 mg (N = 61) EFV 600 mg (N = 62) Eventos grado 2-4 relacionados a la droga (> 3% cualquier rama) 5 (8 %)8 (13 %)13 (21 %)12 (19 %) Insomnio1 (2 %)2 (3 %)04 (6 %) Depresión002 (3 %)0 Nauseas02 (3 %)3 (5 %)1 (2 %) Fatiga 02 (3 %)1 (2 %) Cefalea 1 (2 %) 3 (5 %)0 Rash macular 0003 (5 %) EA serios 7 (12 %)5 (8 %)7 (11 %)4 (6 %) Eas que llevaron al retiro (> 1 paciente) 1 (2 %)2 (3 %)4 (7 %)9 (15 %) Mareos 0002 (3 %) Incremento de ALT 002* (3 %)0 * 2 sujetos con esteatohepatitis desarrollaron elevación asintomática de ALT grado 4 (con criterios hepáticos de interrupción) con nivel normal de bilirrubina, a S4 y S8, los cuales resolvieron al discontinuar las drogas de estudio LATTE Study Estudio LATTE: cabotegravir Fase II Eventos adversos Margolis DA, Lancet Infect Dis 2015, July 17,Epub ahead of print

CAB 10 mg (N = 60) CAB 30 mg (N = 60) CAB 60 mg (N = 61) EFV 600 mg (N = 62) Elevaciones grado 1-4 de ALT8 (13 %)12 (20 %)17 (28 %)13 (21 %) Anomalias seleccionadas grado 3-4 de laboratorio Creatin-fosfokinasa7 (12 %) 5 (8 %)9 (15 %) ALT01 (2 %)2* (3 %)1 (2 %) Lipasa 3 (5 %)2 (3 %)6 (10 %)1 (2 %) Bilirrubina total 0000 Neutrofilos totales 1 (2 %) 2 (3 %) Creatinina 0000 LATTE Study Anomalias de laboratorio Estudio LATTE: cabotegravir Fase II * 2 sujetos con esteatohepatitis desarrollaron incremento asintomático grado 4 de ALT elevación (alcanzando los criterios de discontinuación por hepatototoxicidsad definidos por protocolo) con niveles normales de bilirrubina a S8, los cuales resolvieron al discontinuar las drogas de estudio Margolis DA, Lancet Infect Dis 2015, July 17,Epub ahead of print

 Conclusión –Luego de 24 semanas de tratamiento de inducción con 2 NRTIs y CAB, CAB oral + RPV mantuvieron la supresión virológica a tasas similares a EFV + 2 NRTIs a 96 semanas –CAB + RPV fue bien tolerado, con pocos EA relacionados a la droga que llevaron a la discontinuación –CAB a dosis de 30 mg QD fue seleccionado para futuro desarrollo LATTE Study Estudio LATTE: cabotegravir Fase III Margolis DA, Lancet Infect Dis 2015, July 17,Epub ahead of print