Fase 2 de nuevos ARVs  Fostemsavir, prodroga de temsavir (inhibidor de la unión) –Estudio AI  TAF (prodroga de TFV) –Estudio –Estudio  Doravirine (inhibidor no nucleosido de la transcriptasa reversa) –Estudio MK  Cabotegravir (inhibidor de la integrasa) –Estudio LATTE

Estudio LATTE: cabotegravir Fase II  Fase IIb Margolis D, CROI 2014, Abs. 91LB S24S48S96 2 NRTI** + CAB 30 mg QD 2 NRTI** + CAB 10 mg QD Inducción oral 2 NRTI** + CAB 60 mg QD Mantenimiento oral (Si CV < 50 c/mL a S20) RPV 25 mg + CAB 10 mg QD 2 INTR** + EFV 600 mg QD RPV 25 mg + CAB 30 mg QD RPV 25 mg + CAB 60 mg QD D1 * Randomización estratificada por CV(≤ o > 100,000 c/mL) al screening y dupla de INTR de soporte ** (TDF/FTC o ABC/3TC si se excluyó el alelo HLA-B*5701) seleccionado por el investigador  Diseño  Objetivo –Endpoint primario: % CV < 50 c/mL a S48 (FDA snapshot) –Intención de tratar expuestos (ITT-E) : recibieron ≥ 1 dosis del producto en estudio –Intención de tratar expuestos a la fase de mantenimiento (ITT-ME) : recibieron ≥ 1 dosis de mantenimiento Randomización* 1 : 1 : 1 : 1 Ciego parcial (dosis de CAB ) Naïve ARV CV > 1,000 c/mL CD4 ≥ 200/mm 3 LATTE Study Margolis DA, Lancet Infect Dis 2015, July 17,Epub ahead of print

CAB 10 mg (N = 60) CAB 30 mg (N = 60) CAB 60 mg (N = 61) EFV 600 mg (N = 62) Edad, años (mediana) Mujer5 %3 %7 %2 % CV (log 10 c/mL), mediana CV > 100,000 c/mL13 %12 %20 %13 % CD4 cell /mm 3, mediana HCV Ac positivo0 %8 %7 %2 % Dupla de INTR en D1 : TDF/FTC ; ABC/3TC62 % ; 38 % 61 % ; 39 % Discontinuación a S4810 (17 %) 7 (11 %)18 (29 %) Por insuficiente respuesta virológica ♯ 3*01**1*** Por fallo virológico2214 Por eventos adversos1148 Pérdida de seguimiento12-3 Retiro de consentimiento/ otros2 / 13 / 10 / 11 / 0 Discontinuación a S9614 (23 %)12 (20 %)9 (15 %)21 (34 %) Por pérdida de eficacia/ por AE0 / 00 / 1 Características basales y disposición de los pacientes ♯ W20 HIV RNA : * : 51, 107, 189 c/mL ; ** : 108 c/mL ; *** : 146 c/mL Margolis DA, Lancet Infect Dis 2015, July 17,Epub ahead of print LATTE Study Estudio LATTE: cabotegravir Fase II

EFV = 74% CAB global 87% InducciónMaintenimiento % CV < 50 c/ml (ITT-E, snapshot) CAB 10 mg (N = 60)CAB 30 mg (N = 60)CAB 60 mg (N = 61)EFV 600 mg (N = 62) semana CAB global 76% EFV = 71% CAB global 82% LATTE Study Estudio LATTE: cabotegravir Fase II Margolis DA, Lancet Infect Dis 2015, July 17,Epub ahead of print

Resultados a S96, ITT-ME, snaphsot CAB 10 mgCAB 30 mgCAB 60 mgEFV 600 mg CV < 50 c/mL79%85%93%83% Fallo virológico definido por protocolo4%2%04% Fallo – evento adverso2%0 4% Fallo – CV ≥ 50 c/mL8%2% 4% Fallo por otras razones* con CV ≥ 50 c/mL2% 0 Fallo por otras razones* con CV < 50 c/mL6%9%2%4% Otras razones : pérdida de datos, desviación de protocolo, incumplimiento, perdida de seguimiento, Retiro de consentimiento, discreción del investigador, cambio de ARV, inelegible para la fase de mantenimiento LATTE Study Estudio LATTE: cabotegravir Fase II Margolis DA, Lancet Infect Dis 2015, July 17,Epub ahead of print

Protocolo definido fallos virológicos CAB 10 mgCAB 30 mgCAB 60 mgEFV 600 mg Fase de inducción1114 Emergencia de resistencia0000 Fase de mantenimiento21**02 Emergencia de resistencia2*000 * CAB 10 mg : emergencia de NNRTI (E138Q) y INI (Q148R) mutaciones a S48; CAB FC = 3, RPV FC = 2 ; CAB 10 mg : emergencia de mutaciones a NNRTI (K101K/E + E138E/A) pero no a INI Un paciente adicional CAB 10 mg : fallo a S48 no confirmado, mutación a NNRTI (K101K/E + E138E/K), ninguna mutación a INI ** CAB 30 mg : PDVF a S36 sin emergencia de mutaciones a NNRTI (No se amplificó la integrasa)  Fallo virológico definido por protocolo: – No respuesta: < 1 log 10 c/mL de descenso de la CV a semana o < 400 c/mL; o CV ≥ 200 c/mL en semana 16 o después – Rebote: CV ≥ 200 c/mL luego de CV confirmada 0.5 log 10 c/mL por encima del nadir (la previa mas baja CV≥ 200 c/mL) – Tanto la no respuesta como el rebote requirieron confirmación LATTE Study Estudio LATTE: cabotegravir Fase II Margolis DA, Lancet Infect Dis 2015, July 17,Epub ahead of print

CAB 10 mg (N = 60) CAB 30 mg (N = 60) CAB 60 mg (N = 61) EFV 600 mg (N = 62) Eventos grado 2-4 relacionados a la droga (> 3% cualquier rama) 5 (8 %)8 (13 %)13 (21 %)12 (19 %) Insomnio1 (2 %)2 (3 %)04 (6 %) Depresión002 (3 %)0 Nauseas02 (3 %)3 (5 %)1 (2 %) Fatiga 02 (3 %)1 (2 %) Cefalea 1 (2 %) 3 (5 %)0 Rash macular 0003 (5 %) EA serios 7 (12 %)5 (8 %)7 (11 %)4 (6 %) Eas que llevaron al retiro (> 1 paciente) 1 (2 %)2 (3 %)4 (7 %)9 (15 %) Mareos 0002 (3 %) Incremento de ALT 002* (3 %)0 * 2 sujetos con esteatohepatitis desarrollaron elevación asintomática de ALT grado 4 (con criterios hepáticos de interrupción) con nivel normal de bilirrubina, a S4 y S8, los cuales resolvieron al discontinuar las drogas de estudio LATTE Study Estudio LATTE: cabotegravir Fase II Eventos adversos Margolis DA, Lancet Infect Dis 2015, July 17,Epub ahead of print

CAB 10 mg (N = 60) CAB 30 mg (N = 60) CAB 60 mg (N = 61) EFV 600 mg (N = 62) Elevaciones grado 1-4 de ALT8 (13 %)12 (20 %)17 (28 %)13 (21 %) Anomalias seleccionadas grado 3-4 de laboratorio Creatin-fosfokinasa7 (12 %) 5 (8 %)9 (15 %) ALT01 (2 %)2* (3 %)1 (2 %) Lipasa 3 (5 %)2 (3 %)6 (10 %)1 (2 %) Bilirrubina total 0000 Neutrofilos totales 1 (2 %) 2 (3 %) Creatinina 0000 LATTE Study Anomalias de laboratorio Estudio LATTE: cabotegravir Fase II * 2 sujetos con esteatohepatitis desarrollaron incremento asintomático grado 4 de ALT elevación (alcanzando los criterios de discontinuación por hepatototoxicidsad definidos por protocolo) con niveles normales de bilirrubina a S8, los cuales resolvieron al discontinuar las drogas de estudio Margolis DA, Lancet Infect Dis 2015, July 17,Epub ahead of print

 Conclusión –Luego de 24 semanas de tratamiento de inducción con 2 NRTIs y CAB, CAB oral + RPV mantuvieron la supresión virológica a tasas similares a EFV + 2 NRTIs a 96 semanas –CAB + RPV fue bien tolerado, con pocos EA relacionados a la droga que llevaron a la discontinuación –CAB a dosis de 30 mg QD fue seleccionado para futuro desarrollo LATTE Study Estudio LATTE: cabotegravir Fase III Margolis DA, Lancet Infect Dis 2015, July 17,Epub ahead of print