HEPATOTOXICIDAD DE LOS ANTIRRETROVIRALES EN PACIENTES COINFECTADOS HEPATOTOXICIDAD DE LOS ANTIRRETROVIRALES EN PACIENTES COINFECTADOS Esteban Martínez Servicio de Infecciones Hospital Clínic Barcelona Esteban Martínez Servicio de Infecciones Hospital Clínic Barcelona

Factores que afectan al hígado en pacientes VIH Infecciones oportunistas Alcohol/ADVP Tratamiento VHC, suspensión TTO VHB NRTI Lipodistrofia Dislipemia IPs Immune Reconstitution NNRTI VHB VHA VHC

HCV HBV HIV Contacto sexual (HIV & HBV) ADVP (HIV & HCV) Productos sanguíneos Transmisión perinatal >50% <10% <1% VHC & VHB: frecuentemente ligadas a VIH

VACS 3 n=773 (46 muertes) 99% varones 55% Afroamericanos 53% ADVP/hetero n=4946 (280 muertes 91% varones 75% Caucásicos 87% HMX CHORUS 3 Transaminitis Hb Predictores de mortalidad AST y ratio AST/ALT Anemia (Hb <13 g/dL) Combinación de transaminitis y anemia Justice AC et al. XIV IAC July MoOrB1058 Elevación de transaminasas: mal pronóstico de infección VIH

A) Mortalidad general Supervivencia acumulada 1,1,9,7,5,3 P< TARGA TAR Pacientes no tratados 6000 TARGA: TAR: No TTO: ,1,9,7,5,3 A) Mortalidad hepática P<0.018 TARGA TAR Pacientes no tratados Qurishi N et al. XIV Int AIDS Conference, 2002, Poster 7490 Supervivencia acumulada TARGA: TAR: No TTO: TARGA ha disminuido la mortalidad general, pero también la hepática Días

Hepatitis fulminante Hepatitis clínica reversible Transaminitis >5x Transaminitis  5x Cofactores: VHC/VHB/VIH, alcohol, fármacos Espectro de hepatotoxicidad

Casos por pacientes en tratamiento Lamivudine + zidovudine Nevirapine Efavirenz Lamivudine Didanosine Abacavir Zidovudine Zalcitabine Nelfinavir Indinavir Ritonavir Saquinavir mesylate Amprenavir Delavirdine Stavudine NNRTIs NRTIs IPs FDA Database. XIV International AIDS Conference, Barcelona 2002 Tasas de hepatitis declaradas (por fármaco antiretroviral, ) Todos los antirretrovirales pueden asociarse a hepatotoxicidad

Stern JO, et al. XIV International AIDS Conference, Barcelona 2002, #LB15 NVP (n=2545) Control (n=1912) Riesgo de hepatotoxicidad con NVP es mayor al principio del TARGA

Duval X et al. 2nd IAS, Paris 2003, oral 56 N=1142 TARGA con IPs Riesgo de hepatotoxicidad con IPs es contínuo desde inicio de TARGA

ReferenciaNº TAR VHCCD4TasaPredictores Rodríguez 1 132triple-IPs62%32411%VHC, OH Sulkowski 2 211triple-IPs51%10912%VHC,  CD4 Saves NRTIs 44%2346%VHC, VHB den Brinker 4 394triple-IPs 22%15018%VHC, VHB Martínez 5 610triple-NVP51%2799.7%VHC, ALT Núñez 6 222todos40%3379%VHC, edad, OH 1. Rodríguez-Rosado et al. AIDS 1998;12: Sulkowski et al. JAMA 2000;283: Saves et al. AIDS 1999;13:F den Brinker et al. AIDS 2000;14: Martínez et al. AIDS 2001;15: Núñez et al. J AIDS 2001;27:426. Hepatotoxicidad por TARGA: asociada a VHC & VHB

RR (IC95%)p ALT basal1.01 ( )0.003 ADVP1.75 ( )0.407 VHC+0.58 ( )0.464 Nevirapina2.25 ( )0.074 Saquinavir3.16 ( )0.081 Nelfinavir0.67 ( )0.421 HIV RNA basal0.61 ( )0.064 N=221VHC62% Moreno ME et al. Datos de Hospital Ramón y Cajal, Madrid Riesgo de hepatotoxicidad: ALT basal > hepatitis C

Ratio IC95%P de riesgo CV-VIH ≥5 vs <5 log copias/mL Aclaramiento creatinina <70 vs ≥70 ml/min AST basal (por cada 100 UI más) <0.001 Ac VHC+ ó AgVHBs vs no hep B/C <0.001 Indinavir vs otros IPs Riesgo de cualquier toxicidad grave es mayor en pacientes coinfectados Duval X et al. 2nd IAS 2003, oral 56

D’Arminio Monforte A et al. JAIDS 2001 N=1225 P<0.01 Coinfección con VHC o VHB incrementa riesgo de hepatotoxicidad TARGA con IPs

Law WP et al. HIV-NAT cohort. AIDS 2003 Coinfección con VHC o VHB incrementa riesgo de hepatotoxicidad

HCV viral load (copies/µl) ALT (IU/l) AZT/3TC/IDV (n=21) d4T/3TC/IDV (n=11) AZT/3TC/RTV (n=19) copias/µl y IU/l meses post-TARGA Vento et al AIDS 1998 ¿Qué efecto tiene TARGA sobre VHC?

HCV RNA Tiempo TARGA Infección VIH HCV RNA Torre D et al. Clin Infect Dis 2001 Pérez-Olmeda M et al. AIDS 2000 Dinámica del VHC: papel de VIH & TARGA

Law WP et al. HIV-NAT cohort. AIDS 2003 ¿mismo riesgo de hepatotoxicidad para todos los antirretrovirales?

Sulkowski et al JAMA 2000 % Incidencia de hepatotoxicidad en coinfectados tratados con NRTI ± IPs

*Beaune PH, Lecoeur S. immunotoxicology of the liver: adverse reactions to drugs. J Hepatol 1997; 26 (suppl 2): Presentación clínica de la hepatotoxicidad por antirretrovirales

Hepatocyte = Fármaco antiretroviral = Virus (HBV ó HCV) TcTc T ? NNRTI abacavir IPs, NRTI, NNRTI? IPs, NNRTI? Patogenia de la hepatotoxicidad por antirretrovirales

Hipersensibilidad (NNRTI) Normal Daño directo (IP) Esteatosis (NRTI) Histología de la hepatotoxicidad por antirretrovirales

Niveles farmacológicos 1. Adapted from Birkus G et al. Antimic Agents Chemo. 2002: figure Hivid (zalcitabine) Tablets product information. Roche Laboratories. 3. Moyle. AIDS. 2001;15 (3): ZERIT (stavudine) Capsules Prescribing information. Bristol- Myers Squibb Company. 5. Trizivir (abacavir sulfate, lamivudine, and zidovudine) Tablets prescribing information. GlaxoSmithKline. 6. VIDEX (didanosine) Prescribing information. Bristol-Myers Squibb Company. 7. Viread (tenofovir disproval fumarate) Tablets product information. Gilead Sciences. Contenido relativo mtDNA (%)* Concentración NRTI (  M) Umbral por debajo del cual suelen aparecer manifestaciones clínicas 0 d4T ABC TDF 3TC ZDV ddI ddC NRTI pueden disminuir mtDNA in vitro

H2OH2O grasa H2OH2O Resonancia magnética del hígado (T2) VIH+ esteatosis hepática Paciente sano Sutinen J et al. AIDS 2002; 16: Toxicidad mitocondrial en hígado se traduce por esteatosis

P=0,029 P=1,000 P=0,652 P≤0,001 mtDNA - Niveles P=0,064 P=0,347 P=0,042 P=0,019 N= VIHno no sí sí sí VHCno sí sí sí sí TARno no no sí sí dNRTIs no sí N= VIHno no sí sí sí VHCno sí sí sí sí TARno no no sí sí dNRTIs no sí Lactato (mmol/L) Walker U et al. 5th LD Paris 2003 Toxicidad mitocondrial en hígado: interacción VHC & TAR

n <.001 means  SE p r= -0.40, p= 0.007) mtDNA/ nDNA- ratio (no therapy = 100%) Deplección mtDNA está correlacionada con tiempo con dNRTI Walker U et al. 5th LD Paris 2003

Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 n.s No asociación entre: TAR y fibrosis, mtDNA y fibrosis Walker U et al. 5th LD Paris 2003

70 pts con NVP, 2 grupos:  ALT y ALT normal Medición de niveles 12 horas después de última dosis –Pico de AST/ALT a los 6.1 meses de comenzar TAR –NVP (mediana) en  ALT 6.25 ug/ml –NVP (mediana) en ALT normal 5. 2 ug/ml(P=.025) Asociaciones de hepatotoxicidad –Nivel de NVP OR 1.7 (P=.007) –HCV + OR 11.7 (P=.0002) Pacientes coinfectados por VHC con NVP >6 ug/ml tenían 92% más probabilidades de desarrollar hepatotoxicidad Gonzalez de Requena, D et al Buenos Aires 2001: LB P22 Los niveles plasmáticos de NVP se asocian a hepatotoxicidad

Toxicidades laboratorio Grado 3 or 4 Van Leth F et al. 2NN study. 10th CROI 2003 Los niveles plasmáticos de NVP se asocian a hepatotoxicidad

Almond L et al. 4th Intl Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy, Cannes 2003 Los pacientes coinfectados tienen niveles valle de NVP más elevados Los pacientes coinfectados tienen niveles de lopinavir (AUC) más elevados Arribas JR et al. 9th EACS, Varsovia 2003

log CV-VIH CD4 (mm3/50)  ALT (UI/10)  log CV-VHC Chung RT et al. AIDS 2002 Recuperación inmunológica con TARGA en coinfectados con VHC

Serum ALT level * * = Very high baseline level Stone SF et al. J Infect Dis 2002 A = hepatitis clínica B = hepatotoxicidad asintomática C = no hepatotoxicidad Hepatotoxicidad en coinfectados puede estar inmunomediada

Carr A, Cooper DA. Lancet 1997 TARGA puede restaurar la inmunidad a hepatitis B en pacientes VIH

Liaw, 1995 Interrupción de 3TC La interrupción del tratamiento frente a hepatitis B puede ocasionar hepatitis

Hepatotoxicidad en pacientes VIH es multifactorial Diferente riesgo con diferentes antirretrovirales –¿monitorización niveles plasmáticos? Coinfección por VHC & VHB aumenta hepatotoxicidad de TAR –¿cuándo y cómo tratar VHC & VHB? Conclusiones