La comorbilidad como factor limitante del TARGA

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1 La comorbilidad como factor limitante del TARGA
XII Congreso Nacional de la SEIMC. Valencia mayo 2006 Simposio GESIDA La comorbilidad como factor limitante del TARGA M J Galindo Puerto Unidad de Enfermedades Infecciosas Hospital Clínico Universitario de Valencia

2 Mediana de incremento de CD4+
La respuesta al tratamiento al primer año de TARGA ha mejorado con el tiempo 4143 pacientes de 5 cohortes en Europa y Canadá Naïves al tto; inicio de TARGA desde ↓ riesgo de fallo virológico, ↑ mediana de incremento de CD4+ increase en los últimos años 15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 Mediana de incremento de CD4+ 97 119 121 127 125 Mediana de incremento de CD4+ 100 % con > 500 copias/mL 90 80 This slide comes from an analysis of 5 different clinical cohorts in Europe and Canada representing over 4000 subjects who were all treatment-naive and started antiretroviral therapy sometime between 1996 and This slide shows the risk of treatment failure over that 7-year period, which begins in the early part of the highly active antiretroviral therapy (HAART) era and ends much more recently. The graph shows that with time, treatment failure became less common. In addition, the median CD4+ cell-count increase was greater in more recent years. In fact, in more recent years, most antiretroviral failure was not due to virologic failure but to loss to follow-up or treatment discontinuation. This change in the reasons for failure presumably reflects the fact that more recent treatment regimens tend to be easier, more convenient for patients, and more forgiving of decreased adherence, as will be discussed in subsequent studies. For more information, please go online to: 70 60 % con CV > 500 en tto 50 40 30 24.8 23.0 20 17.3 12.4 10 10 8 8.4 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 Lampe S, et al. Abstract CROI Boston 2005

3 Duración del efecto clínico del tratamiento antirretroviral Incidencia de SIDA y muerte 1994-2000
EuroSIDA EuroSIDA November 2000

4 CD4 y riesgo de muerte no relacionado con el VIH (Estudio D:A:D)
RR de muerte de acuerdo con la función inmune y la causa específica Cohorte >23,000 pacientes en Europa, Australia y EEUU 1,248 (5.3%) muertes 2000–2004 (1.6/100 personas-año) 82% en tto Causas principales de muerte : SIDA (30%) enfermedad hepática (14%, de los cuales el 79% se hepatitis víricas), cardiopatía (9%) neoplasias (8%) La mortalidad por VIH y no VIH se relaciona con la depleción de CD4 100 >500 0.1 1.0 10 <50 50–99 100–199 200–349 350–499 CD4+ (cells/mm3) RR total VIH neoplasia cardiopatía hepatopatía Objective: Evaluation of whether deaths generally thought to be unrelated to HIV were more likely to occur in patients with low CD4+ count. Methods: D:A:D is a prospective study of 23,441 patients from 11 existing cohorts in Europe, Australia, and USA. Detailed information regarding deaths occurring between initiation of D:A:D in 2000 and February 2004 were collected. Results: 1248 (5.3%) patients died over a 76,893 person-year (PY) of follow-up (incidence of death 1.6/100 PY). 82% had used ART prior to enrolment for a median of 2.8 years. Leading cause of death was AIDS (30%), followed by liver-related deaths (14% of which 79% were associated with chronic viral hepatitis), 9% CV-related, and 8% non-AIDS malignancies. Proportion of deaths from these causes was stable over time. The adjusted relative rate of death from an AIDS-related cause in patients with a latest CD4+ of <50/mm3 vs >500/mm3 was 96.4% [(95%CI 61–150.7)]. Similarly, causes of liver-related deaths had an adjusted relative rate of death in those with CD4+<50/mm3 of 26.6% (p<0.0001) vs 1% in CD4+>500/mm3. Conclusion: Deaths from causes thought to be non–HIV-related are more likely to occur in persons with lower rather than higher CD4+ count. Weber R, et al. 12th CROI, Boston 2005, #595

5 Mortalidad en la era TARGA: Cohortes francesas de Aquitania y APROCO
2,279 pts que iniciaron tratamiento con IPs (1997–1999) Mortalidad comparada con las tasas de mortalidad de población general usando el ratio de mortalidad estándar (SMR) Tras 5 años de TARGA la mortalidad es mayor en los pacientes con VIH (SMR=7.8) La mayor mortalidad se da en ADVP, HCV+ y mujeres (SMR 14.1 mujeres vs 5.4 hombres) Con buena respuesta a TARGA la mortalidad es similar a población general (SMR=1.1) Se define buena respuesta como: CD4+ >500 cells/mm3 x ≥2 y No CD4+ <500 cells/mm3 y No HIV RNA >10,000 c/mL en el año previo a los últimos datos accesibles Objectives To compare mortality rates in HIV-infected adults 5 years after starting a protease-inhibitor (PI) containing antiretroviral therapy to mortality in the general population, globally and according to CD4+ cell count in the last year of follow-up. Method HIV-infected adults starting for the first time a PI-containing treatment between 1997 and 1999 were selected in the APROCO and Aquitaine cohorts. Person-years of follow-up were calculated until June 30, 2003. Standardized Mortality Ratios (SMR) were estimated in reference to the French 1999 mortality rates. Favorable response to treatment was defined as at least 2 CD4+ cell counts >500/mm3, no CD4+ cell count <500/mm3 and no plasma HIV-RNA >10000 copies/ml in the year preceding the last available data. Results Among the 2,279 adults enrolled, 76% were men, median age was 36 years, HIV transmission group was homo-bisexual (38%), heterosexual (35%) and injecting drug use (20%). Baseline median CD4+ cell count was 270/mm3. Median duration of follow-up was 4.7 years (interquartile range 3.4–5.3). Overall, SMR was 7.8 [(95% confidence interval: 6.7–8.9), 5.4 in men and 14.1 in women. Among the 549 favorable responders to treatment, SMR was 1.1 (95% confidence interval 0.4–2.2). Conclusion Favorable responders to treatment with sustained CD4+ cell counts over 500/mm3 reached same mortality rates than the general population. Lewden C, et al. 10th EACS, Dublin 2005, #PE18.4/8

6 Principales causas de interrupción del TARGA
Fallo virológico Toxicidad No adherencia Otras 312 interrupciones en 862 pts que iniciaron TARGA Adapted from d'Arminio Monforte A et al., AIDS 2000;14:499–507.

7 Efectos adversos que llevan a interrupción de TARV en los primeros 8 meses de tratamiento. Cohorte HOPS 27% 18% 16% 12% 11% 7% 7% 6% 6% 5% 5% 5% 5% O’Brien ME et al. JAIDS. 2003;32:

8 Toxicidad en relación con el momento de inicio de TARGA
Cohorte HOPS: seguimiento prospectivo de >8000 pacientes CD4+ >200 cels/mm3 se asocia con un menor riesgo de toxicidad Factor localización Renal PN LipA Cases/ Total 113/ 2156 301/ 2222 176/ 361 Pre-TARGA CD4+ cels/mm3 OR ajustada (95% CI) vs <200 cels/mm3 200–349 0.5 (0.3, 0.8) 0.6 (0.5, 0.9) 0.4 (0.2, 0.8) 350–499 0.7 (0.4, 1.2) (0.4, 0.9) 0.3 (0.2, 0.6) >500 (0.3, 0.9) Group with >95% exposure PN = neuropatía periférica LipA = lipoatrofia Lichtenstein K, et al. 13th CROI, Denver 2006, #769

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10

11 ¿qué entendemos por comorbilidad?

12 concepto Circunstancia, patología o característica del paciente que va a influir en la elección del TARGA y en su eficacia Interacciones efectos secundarios Incremento de la toxicidad

13 comorbilidades Tuberculosis Hepatopatía
Alteraciones metabólicas y morfológicas Insuficiencia renal Tumores Patología psiquiátrica

14 1.- tuberculosis

15 TBC y VIH Asociación frecuente Cuestiones
¿cuánto debe durar el tratamiento de la TBC? Interacciones ¿cuándo iniciar el TARGA? ¿qué TARGA elegir?

16 Incidencia de IOs EuroSIDA
Raras si CD4 elevados Predictores de aparición si CD4 bajos: última cifra de CD4 , inicio de TARGA Si CD4 altos, único factor predictor de IOs fue el ser ADVP Inicidencia de Ios y última cifra de CD4 CMV/MAC/TOXO PCP/OC TB 100 CMV, cytomegalovirus; MAC, Mycobacterium avium complex; PCP, Pneumocystis carinii pneumonia; OC, oral candidiasis; TB, tuberculosis; TOXO, toxoplasmosis. This next slide reviews the incidence of opportunistic infections in the EuroSIDA cohort. The incidence of opportunistic infections is compared among patients based on their most recent CD4+ cell count. What is interesting and notable is that opportunistic infections can occur at almost any CD4+ cell count. However, for later stage opportunistic infections like cytomegalovirus, Mycobacterium avium complex, and toxoplasmosis, the incidence rate per 1000 person-years of follow-up is much higher in patients with low CD4+ cell counts, as one might expect. Not surprisingly, as the opportunistic infections become more pathogenic in nature, like pneumocystis or oral candidiasis, the more likely it is that the opportunistic infection will occur at a higher CD4+ cell count. The risk of tuberculosis infection, which can occur even in people who are not immunosuppressed, is higher in those patients with lower CD4+ cell counts, but a substantial risk exists for all CD4+ cell count groups. The strongest predictor of opportunistic infections in groups with lower CD4+ cell count thresholds was, not surprisingly, the latest CD4+ cell count and whether HAART had been initiated. For patients with higher baseline CD4+ cell counts, the only predictor of opportunistic infections was injection drug use. 10 1 Incidence per 1000 PYFU (95% CI) 0.1 0.01 0.001 < 100 ≥ 500 < 100 ≥ 500 < 100 ≥ 500 Latest CD4+ Cell Count Dintel de CD4 por encima del cual es poco frecuente que aparezcan las IOs Podlekareva D, et al. CROI Abstract 783.

17 Impacto del TARGA en la incidencia de TBC en pacientes con VIH
Reducción inicial de la incidencia de 11% a 3% Permanece baja a lo largo de 5 años pero es de 1% por año de TARGA La respuesta al TARGA es buena pero menor que en pacientes sin TBC Incidencia de TBC durante TARGA 5.5 4.5 P trend = .02 3.5 TB Incidence Rate (Cases/100 PYs) 2.5 TB, tuberculosis. One study found that the initial reduction in tuberculosis incidence in HIV-infected adults dropped from 11% down to 3% following the start of HAART. The incidence remained low during 5 years of treatment, but it was still about 1% per year in those patients on HAART. Hence, HAART did not completely protect patients from developing tuberculosis in this study. Patients with tuberculosis did respond to HAART, but they did not respond as well as patients who did not have tuberculosis. Each additional year on HAART appears to lower the incidence of tuberculosis, although the incidence seems to level off at around 1% per year. This trend was statistically significant with a P value of .02. For more information see the Capsule Summary at 1.5 0.5 -0.5 1 2 3 4 5 Years of HAART Lawn S, et al. CROI Abstract 68.

18 9 meses ó hasta por lo menos 6 meses tras la negativización de los cultivos, sobre todo si CD4 inferiores a 200 cel/mcl

19 Duración óptima del tratamiento
Pacientes HIV+ en India, naïves aleatorizado; detectar un descenso en las respuestas desfavorables* de un 20% a un 10% Isoniazida (INH) + rifampicina (RIF) + pirazinamida + etambutol x 2 m, y luego INH + RIF durante 4 o 7 m Respuesta similar en 4 y 7 meses 4 m (n=81) 7 m (n=77) varón 84% 71% Edad media (años) 35 CD4+ <200 cels/mm3 69% Sensible a todos los tuberculostáticos 88% Res desfavorable:* 14 21 recaida 7 9 Respuesta Favorable: 67 56 BAAR negativo 93% 98% Cultivo negativo 99% 95% Dosages given TIW. Treatment fully supervised in intensive phase, then once a week after. All patients with CD4+ <250 were given co-trimoxazole. Favorable response: all 6 sputum cultures negative during the last 2 months of treatment. Unfavorable response: Failure 7/7 Relapse 7/9 Default 2/4 Death 4/9. Optimal duration of TB treatment in India with RIPE for 2 months, then 4 or 7 months of RIF + INH. Similar response rates found in the 4- or 7-month arms. p=NS for all outcomes *Unfavorable response = failure, relapse, default, death Swaminathan S, et al. 12th CROI, Boston 2005, #141

20 Interacciones RIFAMPICINA: Contraindicados: No restricciones:
Todos los IPs excepto RTN DLV No restricciones: Efavirenz ¿dar 800 mg? Nevirapina (Control función hepática) Zidovudina, Estavudina y Abacavir RIFABUTINA: Contraindicados: SQV No contraindicaciones pero sí ajuste de dosis: IDV, NFV, APV, LPV EFV No ajuste dosis RFB: NVP ¿600 mg/día?

21 Niveles de efavirenz en pacientes con VIH y rifampicina
20 pacientes (15 mujeres) de ascendencia africana que inician tto con EFV y tuberculostático con RFM 17 completan tto, 19 se curan 16/20 (80%) alcanzan RNA de VIH <50 c/mL; mediana de incremento de CD4+= 148 cells/mm3 Niveles de EFV con (n=58) y sin rifampicina (n=14) Nivel valle = 1510 ng/mL sin rifampicina (n=14) Nivel valle = 1377 ng/mL con rifampicina (n=58) Gran variabilidad intersujeto Niveles intrasujeto estables con el tiempo Methods Consenting patients with smear-positive pulmonary TB received EFV 600 mg, ddI/3TC all QD, and rifampin-containing regimen via DOT. Mean baseline weight was 59 kg (range 45–97), VL 5.75 log copies, CD cells/mm3. EFV levels obtained approximately 24 hours after previous dose measured by HPLC at BL, 1, 2, 4, and 6 while on RIF, then at mean of 15 months (1–21) after stopping RIF. Clinical Results 17/20 patients completed combined RIF + EFV therapy, 80% achieved UD VL with a CD4+ increase of 148 cells/mm3, 19 (95%) cured of TB, 3 patients remaining viremic, 2 with 3TC and EFV resistance, 7 (35%) had neuropsychiatric symptoms, Grade 1 LFT elevations in 5 patients. After 15 months of sel-administration (after 6 months of DOT with both HIV and TB meds), 82% remained on ART, 65% had UD VL. PK Results Substantial intersubject variation in EFV levels (CV of 171%), consistent intrasubject concentrations. 58 EFV levels during RIF therapy: median levels 1510 ng/mL (range 453–27,179). 14 EFV levels off of RIF therapy: median levels 1377 ng/mL (range 672–3,975). Conclusions TB and HIV treatment with EFV 600 mg/ddI/3TC with RIF effective Wide intersubject variability in EFV levels EFV at 600 mg coadministered with RIF is a reasonable alternative in this population. p=NS Friedland G, et al. 12th CROI, Boston 2005, #891

22 Momento de inicio de TARGA y de TBC
SI CD4>300 cel/mcl: Iniciar TBC y vigilar Si CD4 entre 200 y 350 cel/mcl: Decisión individualizada ¿retrasar TARGA hasta fin TBC? Si CD4<200 cel/mcl: Inicio TARGA lo antes posible Si CD4 >100 cel/mcl ¿esperar a fin fase inducción? Si CD4 <100 cel/mcl durante la fase de inducción una vez asegurada la tolerancia de TARGA Methods Historical, multicenter, cohort study with HIV infection and culture-positive TB infection between January 1996 and January 2000. 344 chart reviews performed. Average age 34.7 ± 6.6 y, 83% male, 79% IVDU. Mean CD4+ cell count 155 cells/mm3. Mean VL about 280K. 74% initiated ART therapy, 88% initiated ART and TB treatment simultaneously. 38% progressed to either CDC B or C disease or died. Results Using MV regression analysis, risk for clinical HIV disease progression to CDC B or C or death were CD4+ count <200 cells/mm3, previous AIDS-defining illness, and delaying ART until after TB treatment. Among patients with CD4+ <200, study supports concurrent use of ART and TB treatment. Trend towards more progression in those who delayed initiation of HAART.

23 Momento de inicio de TARGA y de TBC
Estudio retrospectivo de 344 pacientes con VIH y cultivos positivos para TBC 1996–2000 79% ADVP Media CD4+ = 97 cels/mm3 20% diagnóstico previo de SIDA 74% con TARGA, de los cuales el 88% iniciaron TARGA y tto para TBC simultáneamente Progresión a CDC B ó C ó muerte en un 38% Factores de riesgo de progresión (análisis multivariante): CD4 bajos en el momento de diagnóstico de TBC Diagnóstico previo de SIDA No ventajas en retrasar el TARGA tras completar tratamiento para TBC Methods Historical, multicenter, cohort study with HIV infection and culture-positive TB infection between January 1996 and January 2000. 344 chart reviews performed. Average age 34.7 ± 6.6 y, 83% male, 79% IVDU. Mean CD4+ cell count 155 cells/mm3. Mean VL about 280K. 74% initiated ART therapy, 88% initiated ART and TB treatment simultaneously. 38% progressed to either CDC B or C disease or died. Results Using MV regression analysis, risk for clinical HIV disease progression to CDC B or C or death were CD4+ count <200 cells/mm3, previous AIDS-defining illness, and delaying ART until after TB treatment. Among patients with CD4+ <200, study supports concurrent use of ART and TB treatment. Trend towards more progression in those who delayed initiation of HAART. Moreno S, et al. 12th CROI, Boston 2005, #890

24 ¿qué TARGA elegir? Naïves: Estable: TARGA y fracaso virológico
2ANTRs+EFV (elección) AZT+3TC+ABC Estable: TARGA compatible con RFM: mantener el tto TARGA 1 línea no compatible: Adaptar TARGA al tto tuberculostático con RFM Pautar rifabutina TARGA eficaz pero con fracasos previos Mantener TARGA eficaz y ajustar tuberculostático TARGA y fracaso virológico Suspensión de TARGA

25 2.- Hepatopatía

26 Mortalidad relacionada con hepatopatía: Estudio D:A:D
Estudio prospectivo de pacientes de 11 cohortes de Europa, Australia y Estados Unidos, 1,248 (5.3%) pacientes murieron de (1.6/100 por año) : SIDA (31%) Hepatopatía (15%) Enfermedad cardiovascular (9%) Neoplasias no SIDA (9%) Factores independientes predictores de muerte por hepatopatía: Edad (RR: 1.3 por 5 años más) ADVP (RR: 2 vs homosexual) CD4+ (RR: 1.23 per halving of latest CD4+) Anti-HCV+ (RR: 6.7) HBsAg+ (RR: 3.7) Objective To assess the predictors of liver-related deaths (LRD). Methods D:A:D is a prospective study of 23,441 patients (pts) from 11 cohorts in Europe, Australia and the US. Information on deaths occurring between the initiation of D:A:D in 2000 and February 2004 was collected; causes of death were coded centrally. Relative rates (RR) of factors associated with LRD were calculated using Poisson regression. Results 1248 (5.3%) pts died (incidence: 1.6 deaths/100 person-years). The leading causes of death were AIDS (31%), LRD (15%), cardiovascular disease (9%), and non-AIDS malignancies (9%). The proportion of deaths from these causes remained stable over time. Clinical reports showed that 79% of LRD were associated with viral hepatitis, 9% occurred in the context of hepatocellular carcinoma, and alcohol abuse were reported in 14% of cases. Predictors of LRD were adjusted for HIV RNA, gender, race, smoking, family history of cardiovascular disease, calendar year, cohort. Exposure to cART was borderline significant (1.09 [1.0–1.19] per year of exposure). Conclusion Rates of liver-related deaths were stable over follow-up in the D:A:D Study. Risks for LRD included age, transmission group, HCV and HBV infection. Furthermore, immunodeficiency was a key contributor. The possible association with time on cART warrants further investigation in order to delineate whether this risk is found to be robust. Weber R, et al. 10th EACS, Dublin 2005, #PE18.4/7

27 Mortalidad relacionada con el hígado
Impacto del TARGA sobre la mortalidad por hepatopatía en los pacientes coinfectados por VIH y VHC días Mortalidad global Cumulative Survival No TARGA TARGA* Días Mortalidad relacionada con el hígado Sin tto No tto *P=0.018 *P<0.001 Cohorte de Bonn ( ) 285 pacientes VIH/VHC Mortalidad hepática por 100 personas-año TARGA: 0,45 TAR: 0,69 No tratados: 1,70 Predictores de la muerte por fallo hepático: No TARGA  Recuento de células CD4+  Edad Qurishi N, et al. Lancet 2003:362:

28 Mortalidad por enfermedad hepática terminal y TARGA
Mocroft. AIDS 2005

29 Definición de hepatotoxicidad por TAR
ALT/AST (x ULN) PROBLEMAS1 Criterios de toxicidad hepática: Relación temporal razonable. Exclusión de otras causas de elevación de enzimas hepáticas (EEH). Pocos episodios de EEH cumplen los criterios por: Fármacos combinados. Alcohol. Virus de las hepatitis. Toxicidad Grado 4 10 (400 U/L) Toxicidad Grado 3 Hepatotoxicidad grave 5 (200 U/L) Toxicidad Grado 1 o 2 1 (40 U/L) Normal (<35 U/L) 1. Sabin C. Clin Infect Dis 2004; 38 (Suppl 2): S56-S64.

30 Incidencia de elevación de ALT grado 3-4 con distintos antirretrovirales
Martínez E. AIDS 2001; 15: Núñez M. AIDS Res Hum Retroviruses 2003; 19: Savés M. AIDS 1999; 13: F115–F121. Sulkowski M. JAMA 2000; 283: 74–80. Sulkowski M. AIDS 2004; 18: Aceti A. J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 29:41–48. Sulkowski M. Hepatology 2002; 35: 182–188. van Leth F. Lancet 2004; 363:1253–1263. DeJesus E. 3rd IAS Pérez-Elías MJ. 3rd IAS 2005.

31 Incidencia de hepatotoxicidad grave durante los tratamientos basados en IP. Cohorte de Baltimore.
Nelfinavir n=605 (1250 mg bid) VIH VIH/Virus de la hepatitis 6.5% Incidencia (%) 15.8% 6.0% 12.8% 14.8% 11.4% 26.2% 10.0% Lopinavir/r n=89 (400/100 mg bid) Indinavir + RTV n=94 ( /200 mg bid) Saquinavir + RTV n=273 (400/400 mg bid) Sulkowski M, et al. AIDS. 2004;18:1-8.

32 Hepato-tolerancia de ATV, NFV y EFV 1
Pacientes con elevaciones ALT grado 3–4 (%) entre población co-infectada por VHB/VHC y población no infectada 20 19% n=53 17% n=12 ATV 15 14% NFV 12% n=58 n=49 EFV 10 6% 5 n=79 3% 2% <1% n=316 n=330 n=346 BMS-008 BMS-034 BMS-008 BMS-034 BMS-008 BMS-034 BMS-008 BMS-034 Co-infección VHB/VHC Sin infección VHB/VHC Las elevaciones grado 3–4 en la bilirrubina total son comparables entre ambas poblaciones de pacientes 1. Cahn P et al. 6th ICDT 2002:Póster 281 Nota: El uso de REYATAZ sin ritonavir, así como su aplicación en el tratamiento de inicio, no está aprobado en Europa. Estos datos expresan, únicamente, valoraciones en términos de seguridad.

33 Storfer S. 10th EACS. Dublin 2005. PE9.6/2
Análisis de eventos hepáticos en el estudio 2NN: centros no tailandeses. Storfer S. 10th EACS. Dublin PE9.6/2

34 Hipertransaminasemia en pacientes que reciben NNRTI: Estudios de cohortes (Cohorte John Hopkins)
Sulkowski M, et al. Hepatology 2002;35:

35 Efecto del recuento basal de células CD4+ sobre la hepatotoxicidad grado 3/4 de los NNRTI
< 25 n= n=239 25-199 n= n=295 > 200 Van Leth F, et al. AIDS 2005;19:463–471

36 Hepatotoxicidad por TAR: Factores de riesgo
Coinfección por virus de la hepatitis (VHB y VHC) Niveles basales de ALT elevados Recuperación de células CD4+, CD4 basales Alcohol Ser mujer Fármacos: RTV dosis plena combinación de IP+NVP NVP Martínez E. AIDS 2001; 15: Núñez M. AIDS Res Hum Retroviruses 2003; 19: Savés M. AIDS 1999; 13: F115–F121. Sulkowski M. JAMA 2000; 283: 74–80. Sulkowski M. AIDS 2004; 18: Aceti A. J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 29:41–48. Sulkowski M. Hepatology 2002; 35: 182–188. van Leth F. Lancet 2004; 363:1253–1263. DeJesus E. 3rd IAS Pérez-Elías MJ. 3rd IAS 2005.

37 Mecanismos de hepatotoxicidad por TAR
Toxicidad mitocondrial Hipersensibilidad Reconstitución inmune Toxicidad directa Reacciones idiosincráticas

38 Hepatotoxicidad por ANTRs
Toxicidad mitocondrial Alto riesgo: d4T, ddI, ddC. Síntomas: Dolor abdominal, anorexia, vómitos, pérdida de peso. Signos: Hepatomegalia. Colestasis e ALT. Signos extrahepáticos: Amilasa, CPK, lactato, acidosis metabólica. Hipersensibilidad ABC Asociada a individuos con HLA-B*5701. Frecuencia EEH: 20% Mediana de 9 días (máximo 6 semanas) tras inicio. Datos de hipersensibilidad sistémica: Fiebre, rash y alteraciones digestivas. Spengler U. J Hepatol 2002; 36: Cossarizza A. AIDS 2004; 18:

39 Tipos de toxicidad hepática aguda por no análogos de nucleósido
Precoz: Hepatitis por hipersensibilidad Puede coexistir con rash, fiebre y eosinofilia Especialmente relacionada con nevirapina Factores de riesgo definidos para nevirapina Excepcionalmente puede cursar como insuficiencia hepática aguda grave Ocurre en las primeras semanas de tratamiento Tardía: Mecanismo desconocido Habitualmente asintomática Más frecuentes en pacientes coinfectados por VHB y VHC

40 Impacto de la carga viral VIH y del recuento de células CD4 sobre la progresión de la fibrosis hepática P=0.004 P=0.005 Tiempo estimado de desarrollo de cirrosis desde la infección por VHC (años) La progresión a fibrosis es mayor cuanto mayor es la CV, menor el recuento de CD4 o la combinación de ambos. P=0.05 P=0.04 <400 (n=141) 400-99K (n=117) >100k (n=16) >350 (n=124) <350 (n=150) RNA VIH (copias/mL) CD4 (cel/mm3) Brau N, et al. J Hepatol 2006; 44: 47-55

41 Relación entre grado de fibrosis y hepatotoxicidad asociada al TARGA
107 pacientes biopsiados Globalmente, 27 enfermos (25%) con hepatotoxicidad, más en F3-F4 38% vs F1-F2 15% La hepatotoxicidad (>5 ULN o >3,5 BL) se asoció a: fibrosis avanzada en los tratados con ITINN ALT basal elevada en los F1-F2 No diferencias entre tipo TARGA en fibrosis leve-moderada Grados F1-F2 Grados F3-F4 Aranzabal L, et al. CID 2005; 40:

42 Impacto del TARV en la progresión rápida de la fibrosis en pacientes con VIH - VHC
0,8 3,8 0,4 Progresión rápida Progresión lenta EFV NVP IP OR ajustada Progresión rápida: tasas > 0,2 Estudio transversal 152 pacientes coinfectados VIH-VHC con biopsia y duración infección por VHC conocida o estimada. Tasa de progresión a fibrosis (media): 0,143 (rango: 0,059-0,250) Más de un año de tratamiento con nevirapina implica: una mayor probabilidad de fibrosis hepática una progresión a fibrosis más rápida Macias J, et al. AIDS 2004; 18:

43 IPs y fibrosis en pacientes coinfectados
Estudio transversal, retrospectivo de 683 pacientes coinfectados HIV/HCV a los que se practicó biopsia hepática y no se les dio tratamiento para VHC (1991–2005) Factores asociados con fibrosis avanzada (F3–F4) Los pacientes con IPs presentaron menos fibrosis y progresión más lenta que los pacientes sin TARGA La combinación de ANTRs acompañante puede modificar esta asociación d4T+ 3TC se relaciona con más fibrosis Odds ratio (IC 95%) SIDA (p=0.08) CD4+ <300 (p=0.5) Methods 683 HIV/HCV-co-infected patients from ten Spanish hospitals, who underwent liver biopsy and who had not received previously anti-HCV treatment, were included. Liver fibrosis progression rate (FPR) was estimated as the fibrosis stage (Scheuer staging, 0–4) by the duration of HCV infection in years. Results FPR could be estimated in 573 patients. Median (Q1–Q3) FPR of patients without HAART was (0.068–0.275)/year. Compared with them, patients only exposed to protease inhibitors (PI)-based HAART showed lower FPR [0.102 (0–0.195)/year, p<0.001]. FPR of patients without HAART was similar to FPR of patients only exposed to nevirapine-based HAART [0.155 (0.067–0.260)/year, p=0.9] and of those only exposed to efavirenz-based HAART [0.146 (0.044–0.200), p=0.2]. Age at HCV infection <23 years [Adjusted odds ratio (AOR) 0.3, 95% confidence interval (95%CI) 0.2–0.5; p<0.001], CD4+ counts at liver biopsy 500/ml (AOR 0.6, 95%CI 0.4–0.9, p=0.03), and PI-based HAART vs no use of HAART (AOR 0.4, 95% CI 0.3–0.7; p=0.001) were independently associated with FPR 0.2 units/year. Conclusion The use of PI-based HAART in HIV/HCV-coinfected patients is associated with lower progression of liver fibrosis. Liver fibrosis progression is similar among patients without HAART and patients exposed to non-nucleoside analogs. Alcohol >50 g/d (p=0.1) Edad en que se produjo la infección <23 años (p=0.05) TARGA con IPs (p=0.009) 0.5 0.5 1 1 1.5 1.5 2 2 2.5 2.5 3 3 3.5 3.5 Macias J, et al. 10th EACS, Dublin 2005 #PS7/5

44 Ensayos clínicos con PegITF+RBV realizados en pacientes infectados por VIH/VHC
Características APRICOT RIBAVIC ACTG Laguno et al. Pacientes incluidos en ensayo, n Tipo de PEG-IFN Pacientes con PEG-IFN, n Pacientes con TARGA, % RVS global, % RVS en genotipo 1-4, % RVS en genotipo 2-3, % 868 α-2a 289 84 40 29 62 412 α-2b 205 83 27 17 44 133 66 85 14 73 95 52 94 38 53 Torriani FJ. N Engl J Med 2004; 351: Carrat F. JAMA 2004; 292: Chung RT. N Engl J Med 2004; 351: Laguno M. AIDS 2004; 18: F27-F36.

45 Riesgo de toxicidad mitocondrial
Riesgo de toxicidad mitocondrial: NRTI + Ribavirina en pacientes coinfectados por VIH/VHC. Riesgo de toxicidad mitocondrial Ribavirina + 12.4 Didanosina Didanosina + estavudina Estavudina Abacavir Lamivudina Zidovudina 8.0 3.3 1.1 0.2 0.06 Odds Ratio (IC 95%) Fleischer R, et al. Clin Infect Dis 2004;38:e79-e80.

46 Primera Conferencia de Consenso Europea (2005)*
Didanosina Evitar por el elevado riesgo de toxicidad mitocondrial (EII). Contraindicada en los cirróticos por el riesgo de descompensación (EI). Estavudina Evitar (especialmente asociada a didanosina) por el elevado riesgo de acidosis láctica (EII). Zidovudina Evitar por el riesgo de anemia y neutropenia (DII). El potencial efecto negativo de los IPs sobre la RVS requiere clarificación (CIII). En pacientes con recuentos de CD4 que están ligeramente por encima del nivel de inicio del TAR y que son candidatos a Peg-ITF+RBV, debe considerarse empezar TAR antes del tratamiento de la hepatitis C (BIII). La reacción de hipersensibilidad a Abacavir podría ser difícil de distinguir del síndrome pseudogripal por interferón. *Alberti A, et al. J Hepatol 2005;42:

47 Ajuste dosis TARGA

48

49 3.- Alteraciones metabólicas y morfológicas

50 Consecuencias

51 Países en vías de desarrollo
Evaluación clínica de 141 pacientes, 115 con Triomune (d4T/3TC/NVP), in Ruanda Factores de riesgo: sexo femenino, d4T No predictivo: estadio OMS; CD4, edad, tiempo con TARGA Implicaciones: Toxicidad predecible con el uso de d4T/3TC/NVP Necesidad creciente de ANTRs alternativos y fármacos de segunda línea Prevalencia de lipodistrofia Severe 23.4% 52% 14% 33% 10 20 30 40 50 60 Overall Lipoatrophy Mixed Lipohypertrophy van Griensen J, et al. 13th CROI, Denver 2006, #560a

52 Clasificación redistribución grasa

53 Etiopatogenia de la lipodistrofia

54 Wasting. concepto - pérdida de peso no intencionada>10 % en 12 meses - pérdida de peso no intencionada > 7,5 % en 6 meses - pérdida de masa celular corporal >5% en 6 meses - en hombres: masa celular corporal< 35% del peso corporal total e IMC<27 Kg/m2 -en mujeres: masa celular corporal< 23% del peso corporal total e IMC<27 Kg/m2 - IMC<20 Kg/m2, independientemente del sexo

55 Problemas que tienden a agregarse en pacientes con VIH y en tratamiento
media 21 meses con IPs 74% 61% 50% Dislipemia TG>177 mg/dL TC>212 mg/dL TG or TC Overall Moderada /severa 83% Diabetes mellitus Alteraciones glucosa 7% 41% The metabolic complications of HIV and its treatment appear to be interlinked. For example, in a group of 113 HIV-infected patients taking PI-containing HAART for a mean of 21 months, dyslipidemia, glucose abnormalities and lipodystrophy were all frequently observed as shown in this slide (Carr et al, 1999) In this study, patients taking PI-treatment were prescribed the following at baseline: 7% (n=76) indinavir; 21% (n=24) ritonavir-saquinavir; 7% (n=8) nelfinavir-saquinavir; 4% (n=4) nelfinavir and 1% (n=1) saquinavir Carr A et al. Lancet 1999; 353: 2093–2099 16% Intolerancia hidrocarbonada Lipodistrofia Síndrome metabólico IP: inhibidores de proteasa TG: triglicéridos TC: colesterol total Carr et al. Lancet 1999; 353: 2093

56 Efecto de la seroconversión y del TARGA en los lípidos séricos
Cohorte MACS La seroconversión indujo ↓ CT, C-LDL y C-HDL El TARGA ↑ CT por encima de los valores normales ↑ C-LDL hasta valores normales El C-HDL se mantuvo por debajo de los valores normales Los cambios lipídicos iniciales pueden representar, en parte, la recuperación de un estado saludable más que un efecto tóxico Seroconversión Inicio del TARGA 240 CT C no HDL C-LDL C-HDL 210 180 150 Nivel medio de los lípidos (mg/dl) 120 90 60 Antes de la introducción del TARGA, la infección por el VIH se asociaba a hipocolesterolemia con/sin hipertrigliceridemia (Shor-Posner y cols., 1993, resumen; Grunfeld y cols., 1991, resumen). Los pacientes en fases avanzadas de la infección tenían niveles más bajos de C-HDL y C-LDL, así como una menor depuración de TG que los controles (Dubé y cols., 2000) En el estudio MACS (Multicenter AIDS Cohort Study), que ha puesto de manifiesto los cambios del colesterol sérico asociados a la infección por el VIH y los observados después de la introducción del TARGA, se evaluaron los cambios de los parámetros lipídicos detectados en 50 sujetos con seroconversión al VIH comenzaban a recibir TARGA (Riddler y cols., 2003,Tabla 2, pág ) Las modificaciones de CT, C-HDL y C-LDL se evaluaron en seis ocasiones durante un período medio de 12 años Antes del TARGA, la infección por el VIH reducía los niveles séricos de CT, C-HDL y C-LDL El inicio posterior del TARGA se asoció a un aumento del CT y del C-LDL con escasas variaciones del C-HDL El aumento de los niveles de CT y C-LDL observado después de recibir TARGA durante aproximadamente 3 años puede representar, al menos en parte, una recuperación de los niveles séricos de lípidos previos a la infección, indicando más una recuperación de la salud y no sólo un efecto tóxico La hipertrigliceridemia también se observa con frecuencia en sujetos infectados por el VIH y el tratamiento con IP es uno de los factores que más contribuye a su aparición (Thiebaut y cols., 2000) Dubé MP y cols. Clin Infect Dis 2000; 31: Grunfeld C y cols. Am J Med 1991; 90: Riddler SA y cols. JAMA 2003; 289: 2978–2982 Shor-Posner G y cols. Am J Med 1993; 94: Thiebaut R y cols. JAIDS 2000; 23: 30 2 4 6 8 10 12 14 Años desde la seroconversión (media) N.º de visita: 2 (n=50) 3 (n=49) 4 (n=49) 5 (n=43) 6 (n=38) 1 (n=50) Riddler SA y cols. JAMA 2003 1

57 Los IPs se asocian con un perfil lipídico aterogénico
plasma concentration, mmol/L p=NS Units given are SI [mmol/L]. To convert to Conventional Unit [mg/dL] divide by the following conversion factors: Total cholesterol, HDL-C, non-HDL-C: Triglycerides: PIs used (n=22): APV=1, IDV=11, NFV=6, RTV=2, SQV=6 Adapted from Stein JH et al. Circulation 2001; 104:

58 Pacientes con IPs: variaciones en TG y CT
350 Pacientes naïve con un primer tratamiento con IPs % change from baseline Todas las determinaciones tras 4 semanas de tto APV 1 NFV 2 ATV 2 SQV 3 RTV 4 IDV 5 LPV/r 6 1Drug Facts and Comparisons, April 2001; 2 Cahn P et al. IAS July 2001; 3 Moyle, Baldwin 1999; 4 Danner et al. 1995; 5 Rockstroh et al. 2000; 6 MicroMedEx-DrugDex

59 al inicio del tratamiento
Atlantic 2NN Estudio aleatorizado / prospectivo / multicéntrico Tratamiento de base: d4T / ddI Ramas de tratamiento: NVP / 3TC / IDV Pacientes naïve (n = 114) Seguimiento 24 semanas Estudio aleatorizado / prospectivo / multicéntrico Tratamiento de base: d4T / 3TC Ramas de tratamiento: NVP BID / NVP QD / EFV / NVP + EFV Pacientes naïve previa a los antirretrovirales (n = 1.216) Subestudio lipídico (n = 833) Seguimiento 48 semanas -5 5 15 25 35 45 HDL Apo-AI Apo-AII Grupo NVP Grupo 3TC Grupo IDV p = 0,001 p < 0,001 * % cambio a las 24 semanas de tratamiento 10 20 30 40 50 Colesterol total LDL HDL Cambios absolutos al inicio del tratamiento Grupo NVP Grupo EFV Grupo NVP + EFV Van der Valk et al. AIDS 2001. F. van Leth et al. CROI 2003

60 Estudio 903: Cambio de Triglicéridos en ayunas en semana 96
sem 96, p < 0.001 TDF+3TC+EFV 120 d4T+3TC+EFV 110 100 90 80 103 mg/dL 70 Cambio desde el basal (mg/dL) 60 50 40 5 mg/dL 30 20 10 -10 -20 4 12 24 36 48 72 96 Semanas : Staszewski S. 10th CROI, Boston, MA, Feb 10-14, 2003, Abstract # 564b

61 Estudio 903: Cambio de Colesterol en ayunas en semana 96
Semana 96, p < 0.001 TDF+3TC+EFV 70 d4T+3TC+EFV 51 mg/dL 60 50 Cambio desde las cifras basales (mg/dL) 40 30 20 30 mg/dL 10 4 12 24 36 48 72 96 Semanas Staszewski S. 10th CROI, Boston, MA, Feb 10-14, 2003, Abstract # 564b

62 GS934: Efecto de los ANTRs sobre los lípidos
10 20 30 40 4 16 24 32 48 Semanas de estudio Cambio medio desde basal (mg/dL) P < .001 +21 +35 FTC + TDF + EFV ZDV/3TC + EFV Colesterol total -10 10 20 30 40 4 16 24 32 48 semanas de estudio Mean Change from BL (mg/dL) P = .384 +3 +31 FTC + TDF + EFV ZDV/3TC + EFV triglicéridos At this conference, changes in lipids during treatment in the GS934 trial were reported. The GS934 trial randomized patients to emtricitabine plus tenofovir or zidovudine plus lamivudine in addition to efavirenz in both arms of the study. There was a significantly higher rise in total cholesterol in patients who were randomized to the zidovudine/lamivudine arm vs the emtricitabine/tenofovir arm (+35 mg/dL vs +21 mg/dL; P < .001). Changes in triglycerides were not significantly different, though there was a higher rise in serum triglycerides, in patients who were randomized to the zidovudine/lamivudine arm. The take-home message is that there are differences in terms of the antiretroviral effect on lipid levels depending not only on PIs or NNRTIs, but also depending on the nucleoside analogue regimen that a patient is placed on. For more information, please go online to: Pozniak A, et al. IAS Abstract WeOa0202.

63 Diabetes Mellitus y VIH. Prevalencia

64 HTA basal7% HTAs a 48 semanas 26% HTAd a 48 semanas 18%

65 Palacios R, et al. HIV Med 06

66 Prevalencia de FRCV en una cohorte de pacientes VIH. D:A:D

67 Incidencia de IAM por 1000 Personas-año Exposición a TARGA en años
D:A:D— IAM y TARGA RR 10 RR por año de TARGA Overall Men Women Todos los pacientes 8 6 Incidencia de IAM por 1000 Personas-año 4 2 The reason for increasing concern about dyslipidemia and other metabolic complications of HIV is the potential that these complications may be associated with increased risk of cardiovascular disease and, in particular, myocardial infarction. This increased risk was first strongly suggested in a study published a few years ago, the Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (D:A:D) study, which indicated potential for increased risk of cardiovascular disease and myocardial infarction with increasing exposure to antiretroviral therapy. Updated data from this large cohort were presented at CROI, and continue to show evidence of increased risk of myocardial infarction per year of exposure to antiretroviral therapy. For more information, please go online to: None < 1 1-2 2-3 3-4 4-5 5-6 > 6 Exposición a TARGA en años Eventos 14 16 22 34 56 55 39 41 PYFU 10103 6324 8165 10846 13060 12254 9073 6751 El-Sadr W, et al. Abstract 42.

68 HOPS y RCV >8000 pacientes
1807 seleccionados desde 3/1/96 a 9/30/05 con cifras basales determinación de colesterol, TG y glucosa Resultados – 84 eventos CV en 57 pacientes: No asociación con CD4+ pre TARGA, % tiempo con TARGA, IMC >30, CV más alta, TC, LDL, TG, TARGA específico, o cambio de fármacos (IP a ATV o ANNTRs) Reducción de riesgo con tratamiento hipolipemiante MV logistic regression analysis of risk factors for CVD (n=1807; CVD pts = 57) 1.0 2.0 3.0 4.0 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 Incidence/1,000 pt-yrs MI incidence by year p< p< p= p= p=0.004 ** 0.97 1.73 1.95 3.24 3.31 0.1 1 10 Age >40 Diabetes Hyper- lipidemia HTN Nadir HDL* Adjusted Odds Ratio 57 MIs peaked in 2000 84 CVD in study population 13 MIs, 2 PVD, 57 CAD, 12 stroke Year *Continuous variable **Vertical bars = 95% CI Lichtenstein K, et al. 13th CROI, Denver 2006, #735

69 Intervenciones cardiovasculares
Si el riesgo cardiovascular estimado (ecuación de Framingham) es significativamente superior al reisgo de SIDA (ecuación ACC ) Stop fumar,  ejercicio, peso, control PA, control diabetes  triglicéridos Fibrato  colesterol Estatina (pravastatina, rosuvastatina, fluvastatina, atorvastatina) cambio TARGA  HDL-C ? Fibrato Adapted from Grinspoon and Carr. N Engl J Med. 2005;352:48-62.

70 Sustitución de fármacos

71 Impacto de cambiar d4T sobre los lípidos y la grasa periférica
Estudio 903: fase abierta de extensión 96 semanas Datos del subrupo de pacientes que toman d4T 144 semanas y cambian a tenofovir a las 48 semanas Mean Change in Fasting Lipids at Week 48 (mg/dL) TGs TC LDL HDL -80 -60 -40 -20 -72 -38 -16 -1 Mean Total Limb Fat (kg) 4.2 4.4 Wk 96 Wk 144 Wk 48 post-switch P < .001 4.6 4.8 5.0 5.02 (n = 74) 4.60 d4T TDF DEXA, dual energy x-ray absorptiometry; d4T, stavudine; HDL, high density lipoprotein cholesterol; LDL, low density lipoprotein cholesterol; TC, total cholesterol; TDF, tenofovir; TGs, triglycerides. The GS903 study was the phase III registrational trial for tenofovir, which compared tenofovir-based treatment with stavudine-based treatment. Data were presented at the European AIDS Clinical Society conference from the 96-week, open-label extension phase of this study for patients who elected to switch to tenofovir after 144 weeks (3 years) on a stavudine regimen. Switching to tenofovir was associated with significant improvement in triglycerides and total cholesterol (left-hand figure), along with an increase in total limb fat as measured by dual energy x-ray absorptiometry scanning (right-hand figure). Indeed, the amount of fat that was lost in the final year of stavudine treatment was regained in the subsequent year of tenofovir treatment. These data continue to demonstrate that the adverse effects of thymidine analogue nucleosides on limb fat and metabolic parameters are reversible when these drugs are discontinued. For more information, please go online to: Zhong L, et al. EACS Abstract PE9.3/5.

72 SWAN: sustitución de IP por ATV
Pts aleatorizados a cambiar a ATV (n = 253) o ATV/r si toma TDF (n = 25), o continuar con el mismo tto Cambio IP BID o con ≥ 3 cápsulas Tto estable en 1 línea ó una 2 línea, CV < 50 durante ≥ 3 months, no fracasos previos a IPs Pacientes que cambian a ATV Mantienen supresión viral Rebote: 7% vs 16% en no cambio(P < .01) Mejor perfil lipídico Continuar Cambio a ATV TC LDL HDL Non- HDL TGs 15 9 10 5 -1 -3 -3 -3 -5 -5 P = NS -10 ATV, atazanavir; ATV/r, ritonavir-boosted atazanavir; HDL, high density lipoprotein cholesterol; LDL, low density lipoprotein cholesterol; NS, not significant; TC, total cholesterol; TDF, tenofovir; TGs, triglycerides. In the SWAN study, stable patients on a boosted or unboosted PI-based regimen were randomized to either stay on their current regimen or switch their PI to once daily atazanavir. Baseline regimens included PIs that were either given twice daily and/or administered as at least 3 pills/day. Only patients on their first or second HAART regimen who had never failed a PI-based regimen were included in the study. Of 278 patients randomized to receive atazanavir, 25 were taking tenofovir and were therefore given ritonavir-boosted atazanavir because of the known tenofovir-atazanavir interaction. Patients who switched to atazanavir maintained virologic suppression and had a more favorable lipid profile in terms of both total cholesterol and triglyceride levels. In fact, viral rebound to > 50 copies/mL at Week 48 was reduced in the atazanavir group compared with the comparator PI group at 7% vs 16%, respectively. For more information, please go online to: Mean Change From Baseline to Week 48 (%) -12 -15 -15 P = NS -18 -20 P < .0001 P < .0001 -25 -30 -33 -35 P < .0001 -40 Gatell J, et al. EACS Abstract PS1/1.

73 ACTG A5125S: cambio a un tratamiento sin ANTRs
Pacientes con CV indetectable en tto con IDV + 2 ANTRs ± NFV o EFV en ACTG 388 62 pts aleatorizados: EFV + LPV/r, ó EFV + 2 ANTRs (78% ZDV/3TC, 20% d4T/3TC, 2% otros) Incremento de grasa periférica en pacientes sin ANTRs en la semana 48; descenso en la rama con ANTRs No cambios significativos en grasa troncular, metabolismo de la glucosa, HOMA-IR, DMO EFV + NRTIs EFV + LPV/r 1250 1000 †P = .002 †P = .085 750 *P = .07 500 *P = .05 250 Cambio de grasa (g) -250 The AIDS Clinical Trials Group (ACTG) investigated a strategy of switching to a nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI)-sparing regimen in the substudy of a larger study that examined NRTI-sparing regimens in patients who were fully suppressed with indinavir plus 2 NRTIs. In the substudy, patients were randomized to receive either efavirenz and 2 NRTIs, or efavirenz and boosted lopinavir. From a biological perspective, the results of the study, presented separately at the meeting suggested that the NRTI-sparing regimen was biologically less effective. However, from a morphologic perspective, this approach was associated with a gain in fat, in contrast to a continued fat loss in patients remaining on NRTIs with efavirenz. There were no other major metabolic differences between the 2 regimens. For more information, please go online to: -500 Basal = 6 kg -750 -1000 *P = .007 -1250 48 Final Tiempo (semana) † entre ramas * en la misma rama Tebas P, et al. Abstract 40.

74 Ezetimiba más pravastatina
Estudio abierto, prospectivo en el que se añade ezetimiba (10 mg/day) a pacientes infectados en tto con 20 mg de pravastatina N = 22 con TARGA LDL ≥ 130 mg/dL TGs < 350 mg/dL Mejoría discreta pero significativa en las cifras de colesterol total y LDL con ezetimiba TC LDL HDL 280 240 200 160 Median Lipid Levels (mg/dL) 120 HAART, highly active antiretroviral therapy; HDL, high density lipoprotein cholesterol; LDL, low density lipoprotein cholesterol; TC, total cholesterol; TGs, triglycerides. For more information, please go online to: 80 40 P < .05 vs baseline at all time points 6 12 24 Weeks Negredo E, et al. ICAAC Abstract H-336.

75 Impacto de Pravastatina sobre los lípidos y la grasa en extremidades
33 varones infectados aleatorizados a pravastatin 40 mg ( ) o placebo ( ) tras 4 semanas de consejo dietético TC HDL Non-HDL TGs 0.2 0.8 0.06 0.72 - 0.03 0.7 P = .04 - 0.03 0.6 -0.2 P = .09 0.5 Change in Lipids* (mmol/L) -0.4 - 0.34 DEXA, dual energy x-ray absorptiometry; HDL, high density lipoprotein cholesterol; NS, not significant; TC, total cholesterol; TGs, triglycerides. An interesting study from Mallon and colleagues in Sydney, Australia, examined the effectiveness of pravastatin as a lipid-lowering agent in HIV-infected patients. Individuals were randomized to receive pravastatin (40 mg) or placebo after 4 weeks of dietary advice. The effects of pravastatin were quite modest over 12 weeks of treatment. Although there were reductions in total cholesterol, non–high density lipoprotein cholesterol, and triglycerides with pravastatin, the reductions were quite small compared with both baseline and the placebo group. The more interesting finding came from a subanalysis of limb fat changes in this trial. Unexpectedly, the investigators observed a significantly greater increase in limb fat, measured by dual energy x-ray absorptiometry, in the pravastatin group compared with the placebo group. There is currently no obvious explanation for this, but it clearly warrants further investigation given that current therapeutic options for lipoatrophy are limited to switching off thymidine analogue nucleosides. - 0.4 Change in Limb Fat* (kg) - 0.42 0.4 -0.6 P = NS 0.3 0.19 -0.8 0.2 - 0.82 -1.0 0.1 P = .04 -1.02 -1.2 P = .01 Limb Fat *Change from Week 4 of dietary advice to Week 12 of treatment. Mallon P, et al. Lipodystrophy Workshop Abstract 23.

76 Uridina como tratamiento para la lipoatrofia
Placebo Uridine supplement P < .01 P < .05 2000 300 1918* 1600 200 +205* 1200 Mean Change From Baseline to Month 3 (g) 100 Mean Change From Baseline to Month 3 (cm3) 800 DEXA, dual energy x-ray absorptiometry. Jussi Sutinen, MD, presented data from a clinical trial evaluating the effects of uridine supplementation as treatment for lipoatrophy in HIV-infected patients who continued thymidine analogues. Laboratory and preclinical data have suggested that depletion of uridine pools may contribute to mitochondrial dysfunction and that supplementation may overcome this problem. In this small, randomized, controlled trial, use of uridine supplementation resulted in a significant increase in limb fat as measured by 2 parameters: dual energy x-ray absorptiometry and computed tomography scan. These results strongly support the hypothesis that depletion of uridine pools may be relevant in the pathogenesis of thymidine analogue–induced lipoatrophy. However, it is still unclear whether uridine supplementation would be effective in patients who are no longer receiving thymidine analogues. Furthermore, the tolerability, particularly with regard to taste, was quite difficult. The long-term benefit of uridine supplementation as a treatment for lipoatrophy remains unknown. Further studies are currently underway with larger patient groups, and additional data will undoubtedly emerge. 534* 350* -81 400 239 111 119 -100 Intra-abdominal Fat Leg Fat Arm Fat Total Body Fat -200 *P < .05 from baseline. Sutinen J, et al. Lipodystrophy Workshop Abstract 7.

77

78 4.- Insuficiencia renal

79 Insuficiencia renal y VIH ¿Un nuevo problema?
Aumento del número de pacientes con infección por VIH Descenso de la mortalidad de los pacientes con IR: 50% era preTARGA → 30% era TARGA Factores que influyen en la supervivencia: Insuficiencia renal terminal ↓ Creatinina y proteinuria ↑ CD4 y Hb Tratamiento con corticoides Diálisis: ↑ CD4 ↓ cifras de presión arterial

80 Centros de diálisis 4962 pacientes en diálisis 2004
Prevalencia VIH 1,15% (IC95% 0,85-1,45) 58% exUDVP Etiología ERT: glomerulonefritis 44% Tiempo medio en diálisis 46 meses 60% coinfección VHC TARGA 86%; CV indetectable 68% De los 40 pacientes que llenan un cuestionario, 9 (22,5%) criterios de transplante Barril G, 2005

81 Insuficiencia renal aguda. causas
Nefrotoxicidad relacionada con fármacos (foscarnet, anfotericina B, aminoglucósidos) Síndrome hemolítico urémico Necrosis tubular aguda (tóxica/isquémica) Glomerulonefritis aguda posinfecciosa Rabdomiolisis Nefropatía obstructiva intra ó extrarrenal (en ocasiones relacionada con fármacos como sulfadiazina ó indinavir) Nefropatía VIH (HIVAN) Nefritis intersticial aguda, normalmente en el contexto de un cuadro de hipersensibilidad a fármacos ó de infecciones como salmonella, legionella ó S pneumoniae Glomerulonefritis membranoproliferativa (relacionada habitualmente con infección por VHB ó VHC) Glomerulonefritis lupus-likeNefropatía IgA

82 Insuficiencia renal crónica. Diagnóstico y estadios
Se define enfermedad renal crónica como cualquier daño renal ó tasa de filtrado glomerular (GFR)<60 ml/min por 1,73 m2 durante 3 ó más meses, incluyendo alteraciones en las analíticas de orina ó en las pruebas de imagen Gupta CID 2005

83 Fórmulas diagnóstico insuficiencia renal
Cockcroft-Gault: ClCr (ml/min)=[140-edad (años)] x peso (Kg) [x 0,85 si mujer] / 72x creatinina sérica (mg/dl) MDRD simplificada: GFR (ml/min/1,73 m2)=186 x [creatinina sérica (mg/dl)] -1,154 x [edad (años)]-0,203 x [0,742 si mujer] x [1,212 si raza negra]

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85

86 Antirretrovirales. Toxicidad renal

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88 VIH e IRC. Recomendaciones
Realizar a todos los pacientes con infección por VIH en el momento del diagnóstico un estudio de función renal con: valoración de proteinuria cálculo estimado del aclaramiento de creatinina ó del filtrado glomerular Si no hay evidencia inicial de proteinuria y el paciente es de alto riesgo Afroamericano CD4 bajos< 200 cel/mcl CV>4000 cp/ml patologías acompañantes como Diabetes Mellitus, HTA ó coinfección por VHC se debe realizar un control anual, valorando los cambios que se producen en el tiempo En caso de proteinuria grado ≥1 obtenida en el análisis de una muestra de orina ó de un filtrado glomerular<60 ml/min por 1,73 m2 se debe realizar un estudio más exhaustivo: cuantificación de proteinuria ecografía renal biopsia si es necesario remitir al nefrólogo Guias IDSA 2005

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90 VIH e IRC. Recomendaciones (II)
Si evidencia de nefropatía, se recomienda que la presión arterial sea inferior a 125/75. Los fármacos de elección para los pacientes con proteinuria serían los IECAS y los ARA II. Los calcioantagonistas no deberían administrarse en pacientes en tratamiento con Inhibidores de Proteasa No dejar de dializar a un paciente o de realizar una fístula arteriovenosa por ser VIH Considerar la posibilidad de transplante en pacientes con enfermedad renal terminal El tratamiento inicial del HIVAN: la administración de TARGA, ajustando las dosis si no responde se debería considerar además pautar tratamiento con IECAs, ARA II ó corticoides. Guias IDSA 2005

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92 5.- tumores

93 Neoplasias SIDA y no SIDA
Estudios HOPS/ASD1 Incidencia de cáncer en HIV+ vs SEER 59,101 pts - 181,201 personas-año’ de seguimiento Tasas de neoplasia SIDA y no SIDA 3 y 7 veces superior respectivamente en la población VIH Incidencias menores de cáncer de mama y próstata en VIH No diferencias en cáncer colorrectal ó renal Estudio ALIVE2 n=3681; 22,000 personas-año de seguimiento 3 veces más cáncer de pulmón en VIH + Adjusted RH 3.24 (1.44–7.29) (adjustado por edad, sexo y hábito tabáquico) Rates of non-AIDS malignancies Incidence per 100,000 pt-yrs 20 40 60 80 100 Anal Hodgkin's lymphoma Liver Testicular Melanoma Oropharyngeal Lung Colorectal Renal Standardized rate in HIV+ General population SEER = The Surveillance and End Results Project 1. Patel P, et al. 13th CROI, Denver 2006, #813; 2. Kirk G, et al. ibid, #811

94 Importancia Más frecuentes: Relación con: Problemas:
Linfoma no Hodgkin Sarcoma de Kaposi Carcinomas de cervix y canal anal Relación con: nivel de inmunodepresión Virus oncogénicos Problemas: Toxicidad quimioterapia y TARGA interacciones

95 ¿cuándo tratar? Si en TARGA estable: Si no TARGA previo:
Mantener tratamiento Cambiar fármacos si misma toxicidad que los citostáticos ó interacciones Cuidado: toxicidad hematológica, neuropática, nefropatía y hepatotoxicidad Si no TARGA previo: Elegir el tratamiento más adecuado Empezar después del primer ciclo Profilaxis IOs: Frecuentes linfopenias y neutropenias

96 6.- patología psiquiátrica

97 Los pacientes con VIH presentan múltiples complicaciones neurológicas
Relacionadas directamente con la infección por VIH del SNC (poco frecuentes) Enfermedades oportunistas Activación hiperinmune crónica y sobreexpresión de citokinas en respuesta a infección por el VIH del SNC. Disfunción tisular y celular incluyendo daño de la BHE y tejidos adyacentes.

98 Cambios en la prevalencia de la demencia VIH (cohorte MACS)

99 TARGA y VIH Superposición de efectos secundarios del tratamiento y de complicaciones del VIH Diagnóstico diferencial Problemas neurológicos: neuropatía, alteraciones cognitivas, demencia, mielopatía Problemas psiquiátricos: transtornos neurocognitivos, depresión, ansiedad, abuso y dependencia de sustancias y otras Ejemplo: EFAVIRENZ

100 Manejo de los pacientes
Interacciones farmacológicas: TARGA y tratamiento psiquiátrico METADONA Adherencia Conciencia de enfermedad

101 Otros aspectos

102 Las mujeres constituyen un porcentaje creciente de casos de SIDA
Incidencia de SIDA* en mujeres y % de casos de SIDA, enero 1986 – Junio 2000, EEUU 8000 30 25 6000 *Adjusted for reporting delays 20 %casos Número de casos 4000 15 10 2000 5 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 Half-year of diagnosis HIV/AIDS surveillance in women L264 slide series:

103 Probabilidad acumulada
Mayor riesgo de aparición de lipodistrofia en mujeres en tratamiento con ANTRs Probabilidad acumulada tiempo-dependiente de aparición de alteraciones de grasa corporal durante el tratamiento con 2ANTRs únicamente 1.0 0.9 mujeres (n = 153) 0.8 hombres (n = 182) Probabilidad acumulada 0.7 0.6 P = 0.5 0.4 200 400 600 800 1000 1200 1400 días Galli et al. JAIDS 2002; 29:21–31

104 Algunos efectos adversos pueden ser más frecuentes en mujeres que en hombres
Rash severo (grado 3 o 4) en hombres (n = 263) y mujeres (n = 95) en tratamiento con Nevirapina durante  30 días 16 P = 0.001 12 9.5% % con rash severo 8 4 1.1% Men Women Bersoff-Matcha et al. Clin Infect Dis 2001; 32:124–129

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106 Personas mayores Incidencia creciente Diagnóstico tardía Vía sexual
Comorbilidad ¿supervivencia? Pocos datos Butt J. South Med J 94(4): , 2001

107 conclusiones

108 Hepatopatía Cumplimiento Efectos adversos Interacciones CD4+ Sexo Posibilidad embarazo Metadona Riesgo CV Trastorno Mental IFN RBV tumores Insuficiencia renal Factores a considerar para elegir el régimen de inicio … y cómo continuar… tuberculosis ¡¡ Individualizar !!

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