Estrategias de tratamiento antirretroviral en el año 2004

Presentación del tema: "Estrategias de tratamiento antirretroviral en el año 2004"— Transcripción de la presentación:

1 Estrategias de tratamiento antirretroviral en el año 2004
Rafael Rubio García Unidad Infección VIH Hospital 12 de Octubre.

2 Índice Terapia de inicio Terapia de rescate Terapia de simplificación

3 Beneficios del TAR ¯ Disminución de Casos de SIDA y Muertes en España
HAART 8000 7000 6000 Muertes/Año 5000 4000 3000 2000 1000 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 Año

4 Antirretrovirales aprobados
NNRTI 1987 1991 1992 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 1988 1989 1990 NRTI Fusion Inhibitors Ziagen Combivir Videx Retrovir Zerit Hivid Epivir Trizivir Viramune Rescriptor Sustiva Norvir Invirase Agenerase Crixivan Fortovase Kaletra Viracept 2001 Viread 2002 2003 Reyataz PI FUZEON Emtriva

5 Tratamiento Antirretroviral
de Inicio

6 Objetivo Principal del Tratamiento Antirretroviral
Mejorar la supervivencia y calidad de vida de los pacientes con infección por VIH La infección por el VIH es una infección subclínica en gran parte de su historia natural. El riesgo de morbimortalidad va asociado al grado de deterioro del sistema inmunológico (especialmente a la linfocitopenia CD4+). La infección por el VIH no es posible erradicarla mediante la supresión de la replicación viral con los antirretrovirales disponibles. Todos los fármacos antirretrovirales presentan en mayor o menor grado efectos secundarios que interfieren en la calidad de vida de los pacientes infectados por el VIH Con estas premisas el objetivo PRINCIPAL del tratamiento antirretroviral será mantener o devolver al paciente a etapas subclínicas de la infección por el VIH al menor coste posible, principalmente en cuanto a efectos secundarios al tratamiento se refiere. Es decir mantener a los pacientes con infección VIH en etapas de la historia natural compatibles con expectativas de vida prolongada y buena calidad de vida. El objetivo principal del tratamiento antirretroviral se conseguirá en mayor o menor medida en función de la consecución de los objetivos secundarios de éste. Stein JID 1992; 165: Wong et al. Science 1997;278: Zhang et al. NEJM 1999;340: Finzi et al. Nature Med 1999;5:512-7) Department of Health and Human Services and Henry J. Kaiser Family Foundation. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents. Available at: Carpenter C, Cooper D, Fischl M, et al. Antiretroviral therapy in adults: updated recommendations of the International AIDS Society-USA Panel. JAMA. 2000;283:

7 Objetivos Secundarios del Tratamiento Antirretroviral
Clínico Evitar la morbimortalidad asociada al VIH Inmunológico Incremento de linfocitos CD4 Recuperación respuesta inmune específica. Virológico Control completo de replicación viral (CV indetectable) Resistencias: Mantener opciones futuras de tratamiento Evitar efectos secundarios Epidemiológico: reducir la transmisión del VIH Todos los objetivos secundarios del tratamiento antirretroviral son primordiales para la obtención del objetivo principal y están relacionados entre sí. Las infecciones oportunistas y otras complicaciones asociadas a la infección por el VIH son las principales causas de morbimortalidad en los pacientes infectados por el VIH. La mayoría de estas complicaciones están asociadas al deterioro inmunológico. Por tanto el tratamiento antirretroviral sólo será efectivo en la medida en que recupere o preserve la función inmunológica del paciente, incluso aunque no se consiga controlar la replicación viral. Sin embargo el control de la replicación viral debe ser un objetivo prioritario del tratamiento antirretroviral ya que de ello depende la probabilidad de mantener en el tiempo el beneficio inmunológico y clínico, en resumen la durabilidad. Este concepto es si cabe más importante en el tratamiento de inicio. Entre los objetivos terapéuticos hemos de considerar aspectos tan importantes como la posible secuenciación de los antivirales que nos permitan prolongar los beneficios de éstos y la prevención de efectos secundarios que comprometan poder lograr un objetivo principal aceptable (mejorar o mantener la calidad de vida del paciente). Los pacientes con buen control de la replicación del VIH tienen menor capacidad para transmitir la infección. Este concepto es especialmente claro y beneficioso en la prevención de la transmisión vertical. Sperling et al. NEJM 1996;335: Mofenson et al. NEJM 1999;341: García et al. NEJM ; 341: )

8 Cuestiones Básicas en el Inicio del Tratamiento Antirretroviral
¿Cuándo se debe recomendar el inicio del tratamiento antirretroviral? ¿Qué estrategia antiviral es la más adecuada como terapia de inicio? En toda la historia de la infección por el VIH, y especialmente en la época en que disponemos de tratamientos antirretrovirales de alta eficacia, nunca ha existido un consenso unánime en la respuestas a estas dos preguntas. Las recomendaciones de expertos en base a las evidencias disponibles han ido cambiando de forma pendular, especialmente debido a la evolución en el tiempo de conceptos como “erradicación de la infección por el VIH”, “seguridad de los fármacos antirretrovirales”, “generación de resistencias e implicaciones de éstas” y, recientemente, el concepto de “durabilidad de la respuesta al tratamiento”.

9 ¿Cuándo Recomendar el Inicio del Tratamiento Antirretroviral?
Diferentes Consensos Recomendaciones de GESIDA/Plan Nacional sobre el SIDA en España. Department of Health and Human Services (DHHS) expert committee International AIDS Society-USA (IAS-USA) British HIV Association (BHIVA) guidelines Recomendaciones del tratamiento antirretroviral francesas La cuestión de cuando comenzar el tratamiento antirretroviral dentro de un escenario concreto (ej infección por VIH crónica) no siempre es contestada de la misma manera por diferentes Comités de Expertos, o por el mismo comité en diferentes momentos, revelando el carácter rápidamente cambiante del conocimiento básico de la infección por el VIH, de las evidencias terapéuticas generadas en los estudios clínicos y la diferente ponderación que los expertos realizan de aspectos como eficacia, toxicidad, resistencia, etc. Rubio R, Berenguer J, Miró JM, y cols. Recomendaciones de GESIDA/Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento antirretroviral en pacientes adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana en el año Enferm Infecc Microbiol Clin 2002;20(6): Department of Health and Human Services and Henry J. Kaiser Family Foundation. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents. Feb Carpenter C, Cooper D, Fischl M, et al. Antiretroviral therapy in adults: updated recommendations of the International AIDS Society-USA Panel. JAMA. 2000;283: BHIVA Writing Committee on behalf of the BHIVA Executive Committee. British HIV Association (BHIVA) guidelines for the treatment of HIV-infected adults with antiretroviral therapy. HIV Med 2001; 2: Recomendaciones del tratamiento antirretroviral francesas. Disponible en

10 Guías de Terapia Antirretroviral. Gesida-PNS.

11 ¿Cuándo Recomendar el Inicio del Tratamiento Antirretroviral?
Diferentes Escenarios Infección VIH Aguda (primoinfección) Infección VIH Crónica Sintomática Asintomática La cuestión clave de cuando indicar el inicio del tratamiento antirretroviral en un paciente con infección por el VIH no tiene una contestación única. Dependerá de sí la cuestión atañe a un paciente recientemente infectado, a un paciente con una infección VIH crónica ( a su vez del grado de progresión de ésta), o de si el paciente presenta una situación especial (que se tratan en otras unidades docentes) que modifique los criterios generales en un sentido más intervencionista (ej el embarazo al existir un nuevo objetivo del tratamiento, la prevención de la transmisión vertical) o más restrictivo (ej situaciones altamente predictivas de una baja adherencia al tratamiento o de interacciones medicamentosas). Por ejemplo en un paciente con tuberculosis activa puede considerarse diferir el inicio del tratamiento antirretroviral indicado por situación clínica, inmunológica y virológica, para evitar interacciones o favorecer el cumplimiento). Por último, aunque no se refiere a pacientes con infección por el VIH, la profilaxis postexposición, (profesional o no), es un escenario en el que debemos plantearnos la indicación de inicio de tratamiento ARV dentro de unos criterios basados en la evidencia y/o en las recomendaciones de expertos.

12 Infección Aguda por VIH
Recomendaciones No recomendar tratamiento de forma sistemática: No existen suficientes evidencias científicas. En los pacientes no tratados revaluar los criterios de TAR a partir 6 meses. Recomendar tratamiento si: manifestaciones clínicas graves o una duración prolongada el paciente desea el TAR una vez se le hayan explicado sus ventajas e inconvenientes y no se haya producido la seroconversión (nivel C). En el caso de que un paciente inicie TAR, se recomiendan las mismas pautas que en la infección crónica por el VIH (nivel C). Realizar previamente un test de resistencias. La recomendación de inicio de tratamiento en pacientes con infección VIH aguda o seroconversión reciente no está totalmente consensuada, aunque las diferencias entre los distintos consensos de expertos son menos de las que a simple vista parece. Las recomendaciones más conservadoras son las Europeas quienes estiman que sólo se debe tratar en situaciones de beneficio clínico evidente (síndrome retroviral agudo con manifestaciones graves) o con un nivel de aceptación/deseo del paciente alto (una de las consideraciones previas a todo inicio de tratamiento antirretroviral). El resto de situaciones deben ser indicaciones en contexto de generación de nuevas evidencias científicas. Las recomendaciones de la IAS son más proclives al tratamiento pero también marcan la prioridad en obtener nuevas evidencias. Por último, las recomendaciones de la DHSS y Fundación Kaiser, aunque redactadas de una forma más inductora para los clínicos a recomendar el tratamiento, dejan claro que la recomendación de iniciar tratamiento en fase de infección aguda está basada en ensayos clínicos con criterios de valoración de laboratorio (AII) y que la recomendación de tratar seroconvertores de menos de seis meses es opcional y basada sólo en opinión de expertos (CIII) Rubio R, Berenguer J, Miró JM, y cols. Recomendaciones de GESIDA/Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento antirretroviral en pacientes adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana en el año Enferm Infecc Microbiol Clin 2002;20(6): Department of Health and Human Services and Henry J. Kaiser Family Foundation. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents. Feb Carpenter C, Cooper D, Fischl M, et al. Antiretroviral therapy in adults: updated recommendations of the International AIDS Society-USA Panel. JAMA. 2000;283: BHIVA Writing Committee on behalf of the BHIVA Executive Committee. British HIV Association (BHIVA) guidelines for the treatment of HIV-infected adults with antiretroviral therapy. HIV Med 2001; 2: Recomendaciones del tratamiento antirretroviral francesas. n

13 Infección crónica por VIH
Tratamiento de Inicio ¿Cuándo iniciar el TAR? Sintomatología Valor del Recuento de CD4 Valor de la Carga Viral del VIH ¿Con qué iniciar el TAR? ¿AN? Pautas con 3 AN ¿I.P. o NN? ¿nevirapina o efavirenz? I.P.: ¿potenciado o no potenciado?

14 Infección crónica por VIH
Tratamiento de Inicio ¿Cuándo iniciar el TAR? Sintomatología Valor del Recuento de CD4 Valor de la Carga Viral del VIH ¿Con qué iniciar el TAR? ¿AN? Pautas con 3 AN ¿I.P. o NN? ¿nevirapina o efavirenz? I.P.: ¿potenciado o no potenciado?

15 Infección por VIH Crónica Sintomática
¿Cuándo Recomendar el Inicio del Tratamiento ARV? Siempre Salvo Contraindicación Consenso unánime Evidencias de beneficio claras (nivel A) Los pacientes con infección VIH sintomática tienen un beneficio clínico evidente (disminución de nuevas complicaciones y tiempo de supervivencia) cuando reciben tratamiento antirretroviral, demostrado incluso con pautas subóptimas. Por tanto existe un consenso unánime en tratar a estos pacientes independientemente de su viremia. Aún en estas situaciones el inicio del tratamiento antirretroviral no suele ser urgente. Ciertas limitaciones pueden hacernos diferir dicho inicio de tratamiento, como hemos comentado anteriormente. Palella et al. NEJM 1998;351:1328. Hoggs et al. JAMA 1998;279:450-4. Mocrofot et al Lancet 1998; 352: Gulick et al. NEJM 1997;337:734-9 Hammer et al. NEJM 1997; 337: Cameron et al. Lancet 1998; 351: Fischl et al NEJM 1987; 317:

16 Infección Crónica Asintomática por VIH: ¿Cuándo Recomendar el Inicio del Tratamiento ARV?
Fundamento Relación de riesgo de progresión de la enfermedad frente riesgo de efectos secundarios del tratamiento antirretroviral inaceptable Cuestión Como hemos visto los argumentos a favor y en contra del tratamiento antirretroviral iniciado de forma precoz o de forma diferida en pacientes con infección VIH crónica asintomática giran en torno al balance entre el riesgo de deterioro por la progresión de la infección VIH y el deterioro por los efectos secundarios (incluido la génesis de resistencia) del tratamiento. La pregunta ¿Hasta cuando es lícito permitir la progresión de la infección VIH crónica sin comprometer la evolución del paciente ni las opciones terapéuticas? No tiene una respuesta definida y esta se mueve en función de opiniones entre el inicio precoz y el inicio tardío ¿Cuánto de tarde es demasiado tarde? ¿Hasta cuándo es adecuado permitir la progresión de la infección crónica por VIH sin comprometer la vida del paciente ni sus opciones terapéuticas?

17

18 Probabilidad de desarrollar sida a 3 años Era Pre-HAART
CD4 Carga viral DHHS, enero 2000 (sobre datos de Mellors et al. Ann Intern Med 1997)

19 Progresión en la Era HAART
Diseño del Estudio Cohortes prospectivas de pacientes adultos Pacientes naïve que iniciaban HAART y seguidos durante al menos 1 año Se evalúa: Progresión a SIDA o muerte Muerte solo Se incluyen pacientes M Egger. Lancet 2002;360:

20 Probabilidad de desarrollar sida a 3 años Era HAART
SLIDE PRESENTED HERE BY PERMISSION OF SUSAN LITTLE: NOT FOR PUBLICATION OR DISTRIBUTION Recuento CD4 Carga Viral N = 32 106 88 71 15 M Egger. Lancet 2002;360:

21 ¿ Cuándo iniciar TAR? Conclusiones
En el inicio del tratamiento se debe poner más énfasis en la cifra de linfocitos CD4+ que en la CVP. La depleción de linfocitos CD4+ es más rápida con niveles más altos de CVP por lo que debería controlarse más estrechamente a los pacientes con CVP elevadas. La CVP puede ayudar a decidir en determinadas situaciones, especialmente cuando los linfocitos CD4+ están entre 200 y 350 De los datos actuales, sin la evidencia generada por el ensayo clínico, parece lógico concluir que el recuento de linfocitos CD4+ predice mejor la progresión de la infección por VIH y que por tanto, como sugieren Sterling y colaboradores, deben tener prioridad a la hora de indicar el inicio del tratamiento antirretroviral. Quizás el valor de la viremia VIH en pacientes sin tratamiento antirretroviral asintomáticos haya que buscarlo más como indicador de la frecuencia con que debemos monitorizar la situación clínica e inmunológica del paciente que como la variable indicadora de la recomendación de inicio del tratamiento antirretroviral. Sterling TR, AIDS 2001; 15:

22 ¿ Cuándo iniciar TAR? Conclusiones
Linfocitos CD4 < 200: beneficio clínico de iniciar TAR. - Esperar hasta CD4 < 200: riesgo de enf. oportunistas Linfocitos CD : no clara diferencia en la respuesta inmunológica y/o virológica ni clínica entre los pacientes que inician el TAR entre estos límites que cuando los CD4 > 350. De los datos actuales, sin la evidencia generada por el ensayo clínico, parece lógico concluir que el recuento de linfocitos CD4+ predice mejor la progresión de la infección por VIH y que por tanto, como sugieren Sterling y colaboradores, deben tener prioridad a la hora de indicar el inicio del tratamiento antirretroviral. Quizás el valor de la viremia VIH en pacientes sin tratamiento antirretroviral asintomáticos haya que buscarlo más como indicador de la frecuencia con que debemos monitorizar la situación clínica e inmunológica del paciente que como la variable indicadora de la recomendación de inicio del tratamiento antirretroviral. Sterling TR, AIDS 2001; 15:

23 Recomendaciones GESIDA/PNS 2004.
CD4/µL Pacientes asintomáticos <200 Recomendar siempre Recomendar en la mayoría de las ocasiones* >350 Diferir En general a los pacientes con CD4+ entre 200 y 350 células/µL se debe recomendar el inicio de TAR. Sin embargo en determinadas circunstancias se podría diferir el mismo: cuando los CD4 se mantienen de manera estable en una cifra más próxima a 350 células/µL y tienen una carga viral baja (aproximadamente < copias/ml por la técnica b-DNA o < copias/ml por PCR.). En los pacientes con una infección por VIH sintomática (eventos B y C de la clasificación de los CDC) se recomienda iniciar el TAR en todos los casos.

24 Infección crónica por VIH
Tratamiento de Inicio ¿Cuándo iniciar el TAR? Sintomatología Valor del Recuento de CD4 Valor de la Carga Viral del VIH ¿Con qué iniciar el TAR? ¿AN? Pautas con 3 AN ¿I.P. o NN? ¿nevirapina o efavirenz? I.P.: ¿potenciado o no potenciado?

25 Antirretrovirales aprobados
NNRTI 1987 1991 1992 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 1988 1989 1990 NRTI Fusion Inhibitors Ziagen Combivir Videx Retrovir Zerit Hivid Epivir Trizivir Viramune Rescriptor Sustiva Norvir Invirase Agenerase Crixivan Fortovase Kaletra Viracept 2001 Viread 2002 2003 Reyataz PI FUZEON Emtriva

26 Fármacos Antirretrovirales
ANÁLOGOS DE NUCLEÓSIDOS Zidovudina Didanosina Zalcitabina Lamivudina Estavudina Abacavir NO-NUCLEOSIDOS Efavirenz Nevirapina INHIBIDORES PROTEASA Saquinavir Ritonavir Indinavir Nelfinavir Amprenavir Lopinavir/ritonavir En la actualidad contamos con tres familias de fármacos antirretrovirales aprobados para su uso en el tratamiento de la infección por VIH: 1-Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (AN). 2- Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NN). La delavirdina no está aprobada para su uso en Europa, pero sí en los EEUU. 3-Inhibidores de la proteasa (IP). La existencia de resistencias cruzadas dentro de las mismas familias hace necesario que se desarrollen nuevos fármacos que complementen la acción de los previos (p.ej.: los inhibidores de la fusión). El hecho de que la complejidad del TAR haya ido creciendo con el paso de los años hace necesaria la presencia de personal especializado en el manejo del paciente con infección por VIH. Rubio R, Berenguer J, Miró JM, y cols. Recomendaciones de GESIDA/Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento antirretroviral en pacientes adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana en el año Enferm Infecc Microbiol Clin 2002;20(6): ANÁLOGOS DE NUCLEÓTIDOS Tenofovir INHIBIDORES DE LA FUSIÓN Enfuvirtide

27 Conceptos en la Elección de la Pauta de Inicio
Potencia del tratamiento Durabilidad de la eficacia Toxicidad Adherencia (necesidad de pautas sencillas) Interacciones farmacológicas Resistencias: Preservación de futuras opciones terapéuticas Coste.

28 Combinaciones de TAR de inicio
Pautas preferentes 2 AN + 1 NN 2 AN + 1 ó 2 IP Pautas alternativas 3 AN

29 ¿Qué combinación de antirretrovirales debe utilizarse?
Justificación Las pautas de 3 AN son menos eficaces que las pautas de 2 AN + 1 NN (ACTG 5095). Las pautas de 3 AN son menos eficaces que 2 AN + 1 IP cuando los pacientes tienen CVP muy elevadas (CNA3005).

30 Combinaciones de TAR en pacientes sin terapia previa
COMBINACIONES POSIBLES PAUTAS PAUTAS PREFERENTES PAUTAS ALTERNATIVAS PAUTAS EN CASO DE NO PODER UTILIZAR IP O NN EFV* + 3TC+ (ZDV o TDF o d4T o ABC)** LPV/r +3TC+ ZDV o d4T* Nevirapina* + 2 AN ** Saquinavir/r + 2 AN** Nelfinavir + 2 AN** Indinavir + 2 AN** Indinavir/r + 2AN** Amprenavir/r + 2 AN** Abacavir + 3TC + ZDV PAUTAS CONTRAINDICADAS Pautas con Saquinavir- CGD no potenciado Pautas con algunas combinaciones de AN*** ABC + TDF + 3TC ddI + TDF+3TC * Los datos de estudios clínicos sugieren mayor eficacia de pautas que incluyen efavirenz, aunque la comparación entre los dos fármacos no permite obtener conclusiones definitivas. En base a estos datos, este comité considera al EFV como NN de primera elección (nivel C). En todo caso, en la elección de un fármaco u otro se debe tener en cuenta los riesgos asociados a las toxicidades específicas (nivel C). ** Las combinaciones de AN de elección para formar parte de regímenes triples son AZT + 3TC, TDF + 3TC, d4T + 3TC y ABC + 3TC. La elección de cada una de estas combinaciones dependerá del tercer fármaco elegido y del perfil de seguridad. Otras alternativas son AZT + ddI, ddI + 3TC. *** AZT + d4T, ddC + ddI, ddC + d4T y ddC + 3TC.

31 ¿Qué combinación de antirretrovirales debe utilizarse?
Elección de 2 análogos de nucleósidos 3 análogos de nucleósidos Pautas con No- Nucleósidos Pautas con IPs

32 Elección de 2 análogos de nucleósidos
Recomendaciones: Las combinaciones de AN y/o ANt de elección para formar parte de regímenes triples de inicio son: AZT + 3TC TDF + 3TC d4T + 3TC ABC + 3TC La elección de cada una de estas combinaciones dependerá del tercer fármaco elegido y del perfil de seguridad (nivel A). Otras alternativas son AZT + ddI, ddI + 3TC.

33 Elección de 2 análogos de nucleósidos
Recomendaciones: Las combinaciones d4T + ddI, AZT + ddC pueden ser más tóxicas y deben utilizarse en caso de no poder usar alguna combinación de las descritas previamente. No se recomiendan las siguientes combinaciones: AZT + d4T ddC + ddI ddC + d4T ddC + 3TC. Se recomienda mucha prudencia con combinaciones de AN y/o ANt no estudiadas en ensayos clínicos.

34 Elección de 2 análogos de nucleósidos
Justificación Combinaciones de elección que han demostrado su eficacia y tolerancia aceptable en varios ensayos clínicos. - AZT + 3TC (ACTG 384, DP-006, Merck 035, BMS 034) - TDF + 3TC (Gilead 903) - d4T + 3TC (Gilead 903, DuPont 043, 2NN, START I, Abbott 863, Abbott 720, BMS 008/044) - ABC + 3TC (CNA30024, CNA30021, ABCD, CLASS, ) Alternativas AZT + ddI (INCAS) ddI + 3TC Nuevas combinaciones: FTC+ ddI (FTC-301 )

35 BRAZOS DEL ESTUDIO/SECUENCIAS
ACTG 384 Preguntas: 1º) ¿Es mejor empezar con ddI + d4T o AZT + 3TC 2º) ¿ Es mejor empezar con un IP (Nelfinavir) o un NN (Efavirenz)? 3º) ¿Es mejor utilizar combinaciones secuenciales de tres fármacos o una combinación de cuatro fármacos?. N= 980 pacientes sin TAR previo, CD4: 278 c./mm3 y CV: 4.9 log BRAZOS DEL ESTUDIO/SECUENCIAS ddI/d4T/EFV  AZT/3TC/NFV (n=155) ddI/d4T/NFV  AZT/3TC/EFV (n=155) AZT/3TC/EFV  ddI/d4T/NFV (n=155) AZT/3TC/NFV  ddI/d4T/EFV (n=155) ddI/d4T/EFV/NFV  no cambio (n=178) AZT/3TC/EFV/NFV no cambio (n=182) El punto de valoración final primario fue el tiempo hasta el fracaso de dos regímenes secuenciales de tres fármacos o el primer fracaso de regímenes de 4 fármacos.

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37 ACTG 384 Conclusiones 1º) En relación con el tiempo hasta el primer fracaso o primer fracaso virológico, es significativamente mejor iniciar la terapia con AZT + 3TC + EFV que con d4T + ddI + EFV o AZT + 3TC + NFV. 2º) Si la terapia se inicia con AZT + 3TC + EFV, no existe beneficio significativo al añadir NFV como cuarto fármaco; 3º) d4T + ddI producen más efectos tóxicos que AZT + 3TC. 4º) Los resultados de este estudio avalarían la combinación de AZT + 3TC + EFV como terapia de inicio. Robbins GK, N Eng J Med 2003; 349: 2304.

38 Tenofovir frente a estavudina (Estudio 903. Diseño del estudio)
144 sem. Pacientes naïve (N=600) aleatorizado 1:1 Plasma VIH RNA >5000 copias/mL Ningún criterio de recuento células CD4 144 sem. Staszewski S. XIV IAC; Barcelona, Spain. Abstract LbOr17.

39 Estudio 903 % Pacientes < 50 Copias/mL ( 96 semanas)
ITT (M=F) 100 78% 74% 80 60 % pcientes con ARN VIH-1 < 50 c/mL 40 TDF+3TC+EFV 20 d4T+3TC+EFV 4 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 Semanas Staszewski S. 10th CROI Boston. Poster 564b

40 Estudio 903 Cambio medio de CD4 desde valor basal Semana 96
ITT 320 280 261 266 240 200 Cambio en recuento de CD4 160 120 TDF+3TC+EFV 80 d4T+3TC+EFV 40 4 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 Semanas Staszewski S. 10th CROI Boston. Poster 564b

41 Supresión virológica en ensayos clínicos (48 semanas)
d4T + ddI + EMV (MKC-302) AZT + 3TC + APV (PROAB 3301) AZT + 3TC + IDV (START II) AZT + 3TC + ABC (CNA3005) % con ARN VIH <50 copias/mL en 48 Semanas (ITT) d4T + ddI + IDV (START II) AZT + 3TC + IDV (DMP-006) AZT + 3TC + IDV (AVANTI 2) AZT + ddI + NVP (INCAS) AZT + 3TC + NFV (AVANTI 3) AZT + 3TC + IDV (CNA3005) Régimen (ensayo clínico) AZT + 3TC + IDV (START I) d4T + 3TC + EMV (MKC-302) d4T + ddI + 3TC (Atlantic) d4T + 3TC + IDV (START I) d4T + ddI + NVP (Atlantic) Adding these results to the earlier slide, both arms in Study 903 surpassed the success rates of earlier studies The 4 studies at the bottom — in red and green — all include efavirenz plus 2 nucleosides The green bar — representing TDF/3TC/EFV — is also a TAM-sparing regimen 2 NRTIs + SQV-SGC (NV-15355) d4T + 3TC + NFV (M98-863) AZT + 3TC + ABC (CNAB3003) d4T + ddI + IDV (Atlantic) AZT + 3TC + EFV (DMP-006) d4T + 3TC + LPV/RTV (M98-863) d4T + 3TC + EFV (DMP-043) d4T + 3TC + EFV (GS-903) TDF + 3TC + EFV (GS-903) 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Basado en: Bartlett. Presented at: 7th CROI; 2000; San Francisco, Calif. Poster 519.

42 Estudio 903 Perfil lipídico en ayunas Cambio medio (95% IC) en semana 96
140 d4T+3TC+EFV 130 120 TDF+3TC+EFV 110 * * p < 0.001 100 **p = 0.03 90 80 Cambio medio (mg/dL) 70 60 * 50 40 30 * 20 * 10 TRIGLICÉRIDOS COLESTEROL LDL HDL Staszewski S. 10th CROI Boston. Poster 564b

43 Estudio 903 Toxicidad asociada a disfunción mitocondrial Semana 96
TDF+3TC+EFV (n=299) d4T+3TC+EFV (n=301) (Todos los grados) Pacientes (%) con eventos ( 3%)* (23%)* Neuritis periférica/neuropatía ( 3%)* (10%)* Lipodistrofia ( 1%)* 35 (12%)* Acidosis láctica ( 1%) Pancreatitis Riesgo relativo (95% IC) de toxicidad d4T/TDF : 5,5 (3,0-10,3) + definida por el investigador * p < 0,001 Staszewski S. 10th CROI Boston. Poster 564b

44 Estudio 903 Subestudio de lactato venoso en semana 48*
TDF+3TC+EFV d4T+3TC+EFV valor p en mmol/L (n=128) (n=129)  % % < > 2.22** % % *Recogida de muestras según recomendaciones de AACTG para acidosis láctica 6/00 ** Límite superior de la normalidad These are the first lactate values that are available since the lactate substudy was initiated at week 48. Gallant JE, et al. 42nd ICAAC San Diego, CA. Abstract LB-2.

45 Abacavir (ABC) vs Zidovudina (AZT) CNA30024
649 pacientes sin TAR previo CD4: 264 cel/mcL CV: 4.7 log10 copiass/mL Tratamiento: EFV 600 mg qd + 3TC 150 mg bid Más ABC 300 mg bid o AZT 300 mg bid Doble ciego, controlado con placebo Resultados (seman 48): ABC AZT P CV < 50 copias/ml (ITT) % % NS CV < 50 copias/ml (OT) 88% % NS CD4 aumento de células/mcL Mayor frecuencia de anemia, náuseas y fatiga en el grupo de AZT. Reacciones de hipersensibilidad: 7% Conclusión: ABC es no inferior a AZT en esta pauta ITT, intención de tratar; OT, en tratamiento ICCAC 2003 Abstract H-446

46 ¿Qué combinación de antirretrovirales debe utilizarse?
Elección de 2 análogos de nucleósidos 3 análogos de nucleósidos Pautas con No- Nucleósidos Pautas con IPs

47 3 análogos de nucleósidos
Recomendación: Un régimen con ABC + 3TC + AZT debería ser usado solamente cuando no pueda ser utilizada una pauta con NN o IP como terapia inicial (nivel A). No se recomienda utilizar ABC + d4T + ddI como terapia de inicio (nivel A). No utilizar en ningún momento: abacavir + lamivudina + tenofovir didanosina + lamivudina + tenofovir No existe experiencia para dar recomendaciones con otras combinaciones de 3 AN y/o ANt.

48 3 análogos de nucleósidos
Justificación La pauta AZT + 3TC + ABC es equivalente a AZT + 3TC + IDV ( CVP <400 copias/ml). En el grupo con CVP > copias/mL el régimen basado en ABC era menos eficaz que el de IDV (CNA3005. JAMA, 2001) La pauta de AZT+ 3TC+ ABC (Trizivir®) presenta un fracaso virológico más temprano y más frecuente que la pauta con AZT + 3TC+ EFV o AZT+ 3TC+ ABC+ EFV. (ACTG A5095) La pauta d4T + 3TC + ABC es menos eficaz que ABC + 3TC + EFV (estudio CLASS) La pauta TDF + ABC + 3TC es menos eficaz que la pauta EFV + ABC + 3TC. ( ESS ICAAC 2003) La pauta TDF + ddI + 3TC presenta un alta frecuencia de fracaso virológico. (Gilead, Octubre, 2003).

49 Resultados a las 48 semanas Porcentaje de pacientes
Estudio CNA3005 Resultados a las 48 semanas Ensayo aleatorizado, doble ciego, de equivalencia 562 pacientes naive: CBV + ABC vs. CBV + IDV Análisis por IT - 6% - 14% ABC IDV Porcentaje de pacientes con CV<50 cop/ml n=262 n=265 n=96 n=100 Todos los pacientes CV basal >105 Staszewski S y cols. JAMA 2001;285:

50 ACTG 5095 Seguimiento de 32 semanas
Ensayo aleatorizado, doble ciego, en pacientes naive Regímenes de TAR: TZV vs. CBV+EFV vs. TZV+EFV *El fallo virológico se definió como la presencia de > 200 cop/ml de ARN del VIH al menos 16 sem después de la aleatorización. 50 El tiempo hasta el primer fallo virológico fue significativamente más corto en la rama de TZV (p<0,001) p<0,001 Porcentaje de pacientes con fallo virológico* 25 21% 11% Rama de TZV (N=82/382) Las dos ramas con EFV (n=85/765) Gulick RM y cols. N Engl J Med 2004;350:

51 ACTG 5095 Proporción de pacientes con CV<200 cop/ml
1,0 IC 95% 89% (85, 93%) 74% (65, 83%) 0,5 Proporción de pacientes 2 ramas con EFV TZV 0,0 2 4 8 12 16 20 24 32 40 48 Semanas desde la aleatorización TZV 382 349 314 293 270 250 238 195 159 127 EFV (x2) 765 699 638 583 543 508 481 396 319 256 Gulick RM y cols. N Engl J Med 2004;350:

52 Estudio CLASS Resultados intermedios a 48 semanas
Ensayo aleatorizado y abierto, en 292 pacientes naive Regímenes con 3TC+ABC, junto con EFV, APV/r ó d4T p=0,008 p=0,047 Fallos virológicos EFV 1 % de pac con CV < 50 cop/ml APV/r 5 d4T 8 Análisis por IT Análisis en tratamiento Bartlett JA y cols. XIV IAC. Barcelona, Resumen oral TuOrB1190

53 Estudio ATLANTIC Seguimiento de 96 semanas
Ensayo aleatorizado y abierto: 298 pacientes naive - Tratamiento de fondo con ddI + d4T - No diferencias significativas entre IDV y NVP - Repuesta virológica significativamente inferior en la rama de 3TC P<0,001 Análisis por IT p=0,353 Porcentaje de pacientes con ARN del VIH<50 cop/ml Van Leeuwen R y cols. AIDS 2003;17:987-99

54 ABC + 3TC + TDF en pacientes naive
No comparativos: Farthing y cols. (2nd IAS, 2003) Estudio Tonus (Landman y cols. 11th CROI, 2004) Comparativos ESS30009: 3TC+ABC+TDF vs. 3TC+ABC+EFV (Gallant y cols. 43rd ICAAC, 2003)

55 Estudio ESS30009 Resultados del análisis intermedio
Ensayo aleatorizado y abierto, 194 pacientes naive 3TC+ABC+EFV QD (n=92) Mutaciones de resistencia 3TC+ABC+TDF QD (n=102) 36% n=13/36 64% n=23/36 48% n= 50/102 Porcentaje de pac con criterios de NO respuesta viral P<0,001 K65R y M184V 5% n=5/92 M184V/I sola En TAR > 8 sem Fallo virológico si descenso de la CV <2 log a 8 sem, o rebote viral. Gallant JE y cols. 43rd ICAAC. Chicago, Presentation oral H-1722a

56 Mutaciones de resistencia Buen control virológico
Farthing y cols. Estudio preliminar en 19 pacientes naive 3TC + ABC + TDF (régimen QD) seguimiento hasta 16 sem Fallo virológico (11/19 pac) Mutaciones de resistencia Buen control virológico (5/19 pac) “Wild-type” 18% K65R sola 0% Fallo virológico si NO descenso de la CV > 2 log a 8 sem, o rebote viral. M184V sola 45% M184V + K65R 36% Farthing C y cols. 2nd IAS, París, Resumen 43

57 Estudio Tonus Estudio preliminar, 36 pacientes naive
3TC + ABC + TDF, seguimiento hasta 12 meses Fallo virológico*: 12/36 pacientes 11/12: mutac K65R+M184V 1/12: mutac M184V, sola Porcentaje de pacientes con CV<50 cop/ml 1 mes: Niveles plasmáticos de los 3 fármacos (37 pacientes) 32/37 niveles valle adecuados *Se definió el FALLO VIROLÓGICO cuando nunca se alcanzaba CV < 400 cop/ml, o se producía rebote viral en el seguimiento. Landman R y cols. 11th CROI. San Francisco, Resumen 52

58 Jemsek y cols. Estudio piloto, 22 pacientes naive
ddI + 3TC + TDF, seguimiento hasta 24 sem Resp subóptima*/12 sem: 21 pac M184V/I sola (n=10) Porcentaje de pacientes K65R y M184V (n=10) Estudio fenotípico (19 pac): Todos sensibles a TDF (<1,4 x WT) 5/10 pac con K65R, sensibilidad disminuida a ddI (>1,7 x WT) *Descenso de la CV < 2 log cop/ml. Jemsek J y cols. 11th CROI. San Francisco, Resumen 51

59 ¿Qué combinación de antirretrovirales debe utilizarse?
Elección de 2 análogos de nucleósidos 3 análogos de nucleósidos Pautas con No- Nucleósidos Pautas con IPs

60 Pautas con No- Nucleósidos
NN frente a 3 AN Pautas con EFV más eficaces que pautas con 3 AN La pautas de EFV + AZT + 3TC o de EFV + AZT + 3TC + ABC son más eficaces que la combinación AZT+ 3TC+ ABC (ACTG-A5095) . La pauta EFV + ABC + 3TC es superior a pauta ABC + 3TC + d4T (estudio Class). Pautas con NVP más eficaces que pautas con 3 AN d4T+ddI+NVP es más eficaz que d4T+ddI+3TC (Atlantis)

61 Pautas con No- Nucleósidos
NN frente a IP La pauta de EFV con 2 AN es más eficaz que una pauta con algunos IP: IDV (DMP-006) NFV (ACTG 384) SQV/r (FOCUS) - APV/r (CLASS) No se ha demostrado la superioridad de EFV frente a ATV (BMS AI ) No se ha realizado ningún estudio que compare la eficacia de EFV frente a LPV/r ni fosamprenavir. En ningún ensayo clínico se ha demostrado que pautas con NVP sean más eficaces que un IP (Atlantic, Combine)

62 Estudio 006: Supresión Virológica a Largo Plazo
ITT:NC=F (Cohorte Inicial a las 144 Semanas) EFV + AZT + 3TC 100 EFV + IDV 100 IDV + AZT + 3TC 80 * * * * * 80 * * * * * * * * * Pacientes con ARN VIH <400 (%) 60 * 60 55% 40 * 40 34% 34% Need reference 20 20 4 8 12 16 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 EFV + AZT + 3TC N = N = N = EFV + IDV IDV + AZT + 3TC *Diferencia estadísticamente significativa entre EFV + AZT + 3TC y IDV + AZT + 3TC, P,05. Tashima. 1st IAS; Buenos Aires; Abstract 810.

63 Estudio CLASS: CV Basal 100.000 a la Sem 48
ABC + 3TC + N=291 EFV APV/RTV d4T 100 * 90 * 80 70 60 Porcentaje 50 40 30 20 10 <400 <400 <50 <50 * * ITT: M = F Observado ITT: M = F Observado Bartlett, XIV IAC. 2002, TuOrB1189

64 Respuesta virológica en la semana 48 (ITT)
Atazanavir frente a efavirenz BMS AI Respuesta virológica en la semana 48 (ITT) 100 ATV (n=404) EFV (n=401) 80 70 64 60 Pacientes que responden al tratamiento (PQRT) (%) ‡ LDC=400 c/mL 40 37 Mediana  CD4 células/mm3 32 Diferencia estimada ATV-EFV (IC del 95 %): LDC = 400 c/ml: 5,2 (-1,2, 11,7) LDC = 50 c/ml: - 4,9 (-11,4, 1,5) LDC=50 c/mL 20 176 160 B/L B/L 4 4 8 8 12 12 16 16 24 24 32 32 40 40 48 48 Semanas Diferencia estimada ATV-EFV (IC del 95 %): LDC = 400 c/ml: 5,2 (-1,2, 11,7) LDC = 50 c/ml: - 4,9 (-11,4, 1,5) Análisis: TLOVR: Tiempo hasta la pérdida de respuesta virológica (ITT: NC=F) ‡Los pacientes que responden al tratamiento (PQRT) en cada visita son pacientes que habían logrado y mantenido ARN de VIH-1<400 copias/mL (<50 copias/mL) sin interrupción en esa visita. Adaptado de: Squires K et al. 42º ICAAC, San Diego, Sep Presentación Oral H-1076

65 Pautas con No- Nucleósidos
Recomendación Tanto el EFV como la NVP pueden ser una buena opción en el TAR de inicio. Los datos de estudios clínicos sugieren mayor eficacia de pautas que incluyen efavirenz, aunque la comparación entre los dos fármacos no permite obtener conclusiones definitivas. En base a estos datos, este comité considera al EFV como NN de primera elección (nivel C). En todo caso, en la elección de un fármaco u otro se debe tener en cuenta los riesgos asociados a las toxicidades específicas (nivel C).

66 Pautas con No- Nucleósidos
NN frente a NN: EFV frente a NVP No se ha demostrado la no inferioridad de NPV frente a EFV (estudio 2NN).

67 Estudio 2NN: NVP vs EFV vs NVP+EFV
Componente del fracaso N=1216 29,1 11,4 56,4 56,3 62,3 46,9 18,9 15,3 16,3 22,0 20,0 34,5 100 75 Cambio de terapia Progresión de la enfermedad Virológica Exito % pacientes 50 25 Exito: única diferencia significativa EFV vs NVP+EFV (p<0,001) NVP QD NVP BID EFV NVP+EFV Treatment success and failure NVP-QD (n=220) NVP-BID (n=387) EFV (n=400) NVP+EFV (n=209) % Change Therapy % Disease progression % Virologic Failure % Success Overall RX -failure was similar among the single nNRTI arms, but higher in the NVP + EFV arm (p<0.001), mainly due to more RX discontinuations in this arm. The immunologic efficacy was comparable among all 4 arms. Virologic (62.3% EFV vs 56,3%). The incidence of clinical adverse events did not differ significantly between the single nNRTI arms. Only the incidence in liver associated laboratory AEs was significantly different between the single nNRTI arms, with the highest incidence in the NVP qd arm. There was statistically significant increase in clinical adverse events between the NVP+EFV vs EFV alone arm, hence co administration of NVP and EFV is not advisable due to enhanced toxicity. 2 deaths attributed to NVP (toxic hepatitis, Stevens-Johnson leading to MRSA sepsis); 1 death attributed to d4t (lactic acidosis). Note: More RCT with reported efficacy with EFV vs NVP Aunque no hay diferencias significativas, no se demuestra equivalen-cia entre NVP y EFV: dif. 5.9 % (IC – 12.8%) en éxito de tto. 2 muertes atribuidas a NVP (hepatitis tóxica, Stevens-Johnson que llevó a sepsis por MRSA) 1 muerte atribuida a d4T (acidosis láctica) van Leth H, et al. 10th CROI, Boston 2003, #176

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70 ¿Qué combinación de antirretrovirales debe utilizarse?
Elección de 2 análogos de nucleósidos 3 análogos de nucleósidos Pautas con No- Nucleósidos Pautas con IPs

71 Pautas con IPs Recomendaciones
El IP de primera elección es lopinavir/ ritonavir. Como alternativa se pueden utilizar un IP potenciado, preferentemente saquinavir/ritonavir, o nelfinavir.

72 Pautas con IPs Justificación Comparaciones entre IP.
LPV/r es más eficaz que nelfinavir. (estudio M98-863) RTV+ SQV (400/400 mg) es más eficaz que IDV y RTV (estudio danés) SQV + RTV (1000/100 mg BID) más eficaz y mejor tolerado que Indinavir/ritonavir (800mg/100 mg BID) (estudio MaxCmin 1).

73 Pacientes con ARN VIH <400 copias/mL (Semana 48)
Nelfinavir frente a Lopinavir M98-863: Pacientes con ARN VIH <400 copias/mL (Semana 48) OT IT # # # # # 100 100 # # # # # 79% 71% 93% 82% 80 80 75% 63% % de pacientes 60 % de pacientes 60 # p<0.05 40 40 LPV/r NFV LPV/r NFV 20 20 8 16 24 32 40 48 8 16 24 32 40 48 Semanas Semanas Tamaño de la muestra LPV/r 326 NFV Tamaño de la muestra LPV/r NFV

74 Terapia de rescate

75 Régimen previo Régimen nuevo Pautas de Terapia de Rescate
Las tasas de éxito son mucho mayores en el tratamiento de un paciente “naive” que en el tratamiento de un fracaso virológico. Si el motivo del cambio de medicación es la intolerancia o la toxicidad, se intentará el cambio a un fármaco de la misma familia pero de diferente perfil de tolerancia o toxicidad. A la hora de un cambio de tratamiento por fracaso, es fundamental la historia de exposición a antirretrovirales del paciente. Se recomienda confirmar el fracaso virológico con una segunda carga viral y, una vez confirmado, utilizar al menos dos o tres fármacos nuevos para el paciente, cambiando completamente el régimen cuando sea posible. Lo ideal es contar con un test de resistencias para optimizar al máximo posible la terapia de rescate. No se deben cambiar NN por otros fármacos de la misma familia, dado el alto índice de resistencias cruzadas. No existe una pauta estándar para los pacientes que fracasan a un primer TAR con IP. La elección del nuevo tratamiento dependerá por un lado de los factores que han condicionado el fracaso (problemas de farmacocinética, de baja potencia, de mala adherencia) y por otro lado del resultado de las pruebas de resistencia. Una de las opciones consiste en el cambio a un segundo IP potenciado con RTV, 2 nuevos AN y un NN. Hirsch M, Brun-Vénizet F, D’Aquila R et al. Antiretroviral drug resistance testing in adult HIV-1 infection. JAMA : DHHS. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents. Feb Rubio R, Berenguer J, Miró JM, y cols. Recomendaciones de GESIDA/Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento antirretroviral en pacientes adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana en el año Enferm Infecc Microbiol Clin 2002;20(6): Guía del cambio por estudio de resistencias

76 Concentración plasmática media (DE) en estado de equilibrio (ng/mL)
Fundamento del tratamiento con IP potenciados con RTV en pautas de rescate 1 10 100 1000 10,000 IQSa= Percentil 75 Percentil 25 Mediana  22,6 ng/mL Rango EC90 ajustado según proteínas, in vitro 4,8 – 3132,3 ng/mL ATV 300/RTV (n=28) ATV 400 (n=14) Concentración plasmática media (DE) en estado de equilibrio (ng/mL) IQSa= La potenciación con rito supone un aumento de la Cmin con lo que en tratamientos de rescate su farmacocinetica permite la inhibición de cepas virales resistentes. 400 mg ATV 300 mg ATV/100 mg RTV Tiempo (horas) 4 8 12 16 20 24 Estos resultados apoyan la selección de ATV 300 / RTV QD en un estudio de fase III en pacientes con fracaso a múltiples pautas HAART (AI424045)

77 IP potenciados con RTV

78 Eficacia virológica tras 48 Semanas
LPV/r frente a ATV/r frente a ATV/SQV (BMS-045) Eficacia virológica tras 48 Semanas ATV/r LPV/r ATV/SQV -1 Change from Baseline (log10 c/ml) Mean HIV-1 RNA -1.55 -1.87 -1.93 -2 -3 baseline 2 4 8 12 16 24 32 40 48 Study Week Time Averaged Difference Estimate: ATV/r - LPV/r: 0.13 log10 c/mL. [97.5% CI: -0.12, 0.39] ATV/SQV - LPV/r: 0.33 log10 c/mL. [97.5% CI: 0.07, 0.60]

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80 HIV RNA log10 cambio desde el basal
Tipranavir BI Impacto de las PRAMs en la respuesta de la CV (día 14) Número de PRAMs 1 2 3 n= -0.2 -0.4 -0.32 -0.6 HIV RNA log10 cambio desde el basal -0.8 -1 -0.97 -1.2 -1.22 -1.4 -1.32 -1.6

81 Ciclo vital del VIH Entrada Proteasa viral Transcriptasa inversa
Dianas intracelulares Entrada Proteasa viral RNA RNA Proteins Transcriptasa inversa RT RNA RNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA Provirus

82 Entrada del VIH a la célula
gp120 HIV gp41 CD4+ T Cell

83 Descenso de l ARN del VIH desde el basal (log10 copies/ml)
Los pacientes que toman T-20 tienen mayor descenso de la carga viral que los que toman TAR optimizado Semana 24 48 FUZEON + OB OB p < FUZEON + TO vs. TO –0.63 –0.71 Descenso de l ARN del VIH desde el basal (log10 copies/ml) -1  = 0.84  = 0.85 –1.48 –1.55 -2 Trottier B, et al. 43rd ICAAC 2003, Chicago, USA. Abstract H-835

84 Los pacientes que toman T-20 tienen mayor aumento de los CD4
100 91 FUZEON + OB 71 OB p < FUZEON + TO vs. TO Incremento de CD4 desde el basal (cel/mm3) 45 50 35 24 48 Semanas Trottier B, et al. 43rd ICAAC 2003, Chicago, USA. Abstract H-835

85 Factores de respuesta a a T-20
Odds ratio 95% IC. P Estadio enfermedad CD4+ (>100 cel/mm3) 2.4 (1.6, 3.5) <.0001 CV plasma (< ) 1.8 (1.2, 2.6) <.0022 Historia de fármacos ARVs Nº de ARV previos (10) 0.0058 Actividad del nuevo régimen 2 ARVs activos 2.8 (2.0, 4.0) * HIV RNA<400 copies/ml at week 24 Montaner J, et al., 2nd IAS Paris, 2003 Abstract 116

86 Simplificación del TAR

87 El camino hacia la simplificaión
IP ritonavir-IP reforzados Atazanavir Atazanavir + Ritonavir Con comida Viracept Kaletra Aperitivo / Comida ligera Agenerase + Ritonavir Crixivan Crixivan + Ritonavir Fortovase Fortovase + Ritonavir

88 Conceptos en la Elección de la Pauta de Inicio
Potencia del tratamiento Durabilidad de la eficacia Toxicidad Adherencia (necesidad de pautas sencillas) Interacciones farmacológicas Preservación de futuras opciones terapéuticas Coste.

89 Relación entre Adherencia y Mortalidad
Estudio de cohorte de 736 pacientes. Inician TARGA entre Seguimiento medio: 93 semanas. Adherencia referida por paciente y control dispensación farmacia. Pacientes Mortalidad Adherentes No adherentes 237 9 (1,8 %) 20 (8,4 %) RR mortalidad en no adherentes: 3 (IC 95%: 1,3-6,6) Mejorar la adherencia puede prevenir la muerte 1Carmona A. Durban, 2000, Abstract TuOrB417. 2

90 ¿Por qué pautas sencillas?
Pacientes y Médicos coinciden en considerar la reducción del número de tomas y de pastillas como la estrategia que más facilitaría la adherencia Estudio PACTA

91 ¿Por qué utilizar pautas sencillas?
Evidencias en otras áreas de la Medicina: Metaanálisis de 85 estudios de tto crónico* * Claxton. Clin Ther 2001; 23:

92 Simplificación Menor número de fármacos
Menor número de pastillas al día Menor número de tomas al día

93 Simplificación 2 AN IP 2 AN NN 2 AN AN 2 AN IP

94 Fracaso ABC si fracasos tto previo
Simplificación a EFV, NVP o ABC NEFA = CD4 Mejoría del perfil lipídico con los tres: + descenso Colesterol total con ABC + incremento Colesterol HDL con NVP y EFV + descenso de Triglicéridos con NVP p<.01 p<.05 pNS Fracaso ABC si fracasos tto previo

95 Simplificación a EFV, NVP o ABC Conclusiones
Eficacia similar o superior a pautas con IP. No tratados previamente: Los tres eficacia similar Tratados previamente: EFV y NVP > eficacia que ABC Adherencia: mejoría significativa. Calidad de vida: mejoría significativa. Hiperlipidemia: mejoría. Lipodistrofia: mala respuesta en lipoatrofia en los 3, mejoría de la lipohipertrofia en los tres Resistencia a la insulina: mejoría con los 3.

96 Simplificación QD Un nuevo concepto
IP IP LPV/r ATAZANAVIR NFV APV IDV RTV

97 Características iniciales
BMS-008/044: Seguimiento a largo plazo de naïve Características iniciales ATV 400mg QD NFV 1250mg BID ATV 600mg QD BMS-008 ATV 400mg QD ATV 400mg QD ATV 600mg QD BMS-044 n=139 n=63 n=144 Demografía Edad, años (media) 37 37 37 Mujeres, % 38 41 35 BMS Tiempo de la terapia, semanas 72,7 72,1 72,4 Clínica ARN de VIH, log10 c/mL 1,76 1,78 1,69 ARN de VIH <400 c/mL 77% 71% 76% CD4, células/mm3 478 541 524 Terapia de base de NRTI: d4T + 3TC Adaptado de: Murphy R et al. 10th CROI, Boston, Feb Póster 555

98 Respuesta virológica constante a las 108 semanas BMS-008/044
<400 copias/mL <50 copias/mL 80 76 76 75 Sem 48 Sem 108 63 Sem 108 60 Sem 48 49 47 44 42 Sem 108 % con “no detección” constante 40 Sem 108 Sem 48 Sem 48 20 ATV NFV ATV NFV ATV ATV ATV 600mg no mostrado Adaptado de: Murphy R et al. 10th CROI, Boston, Feb Póster 555

99 Mediana de las concentraciones lipídicas (mg/dL)
Cambios en la concentración lipídica media en pacientes que cambian de Nelfinavir a Atazanavir BMS-008/044 Colesterol total Triglicéridos en ayunas Colesterol LDL en ayunas 240 NFV ATV 213 210 175 180 168 Mediana de las concentraciones lipídicas (mg/dL) 156 150 132 120 108 105 90 98 104 008 B/L 044 entrada semana 12 Adaptado de: Murphy R et al. 10º CROI, Boston, Feb Póster 555

100 IP e inhibidores de la fusión
Antirretrovirales QD LPV/r Fos-APV/r IDV/r SQV/r T-1249 NVP d4T XR ABC TDF/FTC ABC/3TC Investigación APV/r ATV Aprobados IP e inhibidores de la fusión EFV ITINN ddl TDF 3TC FTC ITIAN/ITIANt Key Points In addition to approved QD drugs, several approved BID drugs and investigational compounds are being evaluated for once-daily dosing Aprobados por EMEA o en uso compasivo.

101 IP e inhibidores de la fusión
Antirretrovirales QD LPV/r Fos-APV/r IDV/r SQV/r T-1249 NVP d4T XR ABC TDF/FTC ABC/3TC Investigación APV/r ATV Aprobados IP e inhibidores de la fusión EFV ITINN ddI + 3TC o FTC ddl + TDF TDF + 3TC o FTC ITIAN/ITIANt Key Points In addition to approved QD drugs, several approved BID drugs and investigational compounds are being evaluated for once-daily dosing Aprobados por EMEA o en uso compasivo.

102 PAUTAS QD Ensayos naives Simplificación Maggiolo VESO-S
ddI + 3TC + EFV ddI + FTC + EFV TDF + 3TC + EFV TDF + FTC + EFV TDF + ddI + EFV Estudio Alize Estudio No estudios Estudio No estudios No estudios Barrios

103 PAUTAS QD Ensayos naives Simplificación ESS30009 Hoogewerf
TDF + ABC + 3TC TDF + ddI + 3TC Estudio piloto Pérez Elias. Gilead.

104 Pautas QD en Naives ddI + 3TC + EFV
AZT + 3TC + EFV AZT + 3TC + NFV Proporción de pacientes con RNA-VIH <50 copias/ml p<0.03 p<0.02 Maggiolo.

105 Pautas QD en Naives FTC + ddI + EFV (Estudo 301) % Pacientes <50 Copias/mL
100 Intención de tratar (Perdidos= Fracaso) 80 74% 58% 60 % pacientes con RNA-VIH <50 copias/ml FTC+ddI+EFV 40 d4T+ddI+EFV p=0.0001 20 BL 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 Weeks Cahn P. 10th CROI; 2003; Boston, Mass. Poster 606.

106 Simplificación a QD ddI + FTC + EFV ANRS 099 (Alize)
Estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico. Comparación de continuar con HAART con IP estable frente a cambio a pauta QD. Pauta QD: (5 pastillas): FTC + ddI + EFV 2 ITIAN + IP n=355 CV <400 Simplificación FTC + ddI EFV n=178 Continuación 2 ITIAN + IP n=177 Molina JM. 10th CROI; 2003; Boston, Mass. Poster 551. 18

107 ANRS 099 (Alize) Proporción de pacientes con RNA HIV <400 C/mL semana 48
Mantenimiento pauta BID (2 ITIAN + 1 IP) Cambio a pauta QD (FTC+ddI+EFV) 95% 100 93% 90% 88% 80 60 % de pacientes 40 20 En tratamiento ITT (M=F) n = Molina JM. 2nd IAS Conf HIV; 2003; Paris, France. Abstract 38. 24

108 Simplificación pautas QD Conclusiones
ddI + 3TC o FTC + EFV TDF + 3TC o FTC + EFV TDF + ddI + EFV Sencillas, eficaces, bien toleradas. Mejoran la adherencia. Pueden mejorar la calidad de vida. No recomendadas pautas de 3 AN. Nuevas pautas QD Simplificación a un IP (ATV): mejoría perfil lipídico.

109 Nuevos Fármacos Fase Preclínica Fase IIA Fase IIB/III
NRTI: DPC 817, BCH 13520 Inhibidores de la entrada Inhibidores de la integrasa Fase IIA NNRTI: TMC125, DPC 083 Antagonistas de receptores Fase IIB/III NRTI: Emtricitabina nNRTI: Capravirina I.P: Atazanavir, Tipranavir, Fos-Amprenavir 15

110 Guías de Terapia Antirretroviral. Gesida-PNS.