Eficacia de los nuevos fármacos ARV: Otros antirretrovirales III Encuentro GeSIDA. Cáceres, 10-12 de Noviembre de 2005 “Nuevos fármacos y nuevas estrategias en el tratamiento ARV” Eficacia de los nuevos fármacos ARV: Otros antirretrovirales Antonio Antela Hospital Ramón y Cajal. Madrid

Nuevos Fármacos ARV ITIAN ITINAN IP DAPD (Amdoxovir) Capravirina Tipranavir MIV-310 (Alovudina) TMC 125 TMC114 D-d4FC (Reverset) L-d4FC (Elvucitabina) SPD754 (DOTC) Inh. de la Entrada Inh. de Integrasa Inh de la fusión S-1360 Inh de los correceptores

Mecanismo de entrada del VIH HIV 2. Interacción Correceptor HIV HIV gp120 gp41 3a. Anclaje HIV Adhesión CD4 CXCR4 CCR5 CD4 gp41 Cell 3c. Fusión Completa HIV 3b. Interacción espiral-espiral HIV

Dianas para la inhibición de la entrada del VIH gp41 gp120 V3 loop Unión CD4 Unión Correceptor CCR5/CXCR4 Membrana celular Fusión Virus-Célula Antagonistas Correceptores: SCH D, SCH C, UK 427,857 (Maraviroc), GW 873,140 (Aplaviroc) Enfuvirtide BMS-488043

Inhibidores de la fusión: Enfuvirtide Inhibidores de los correceptores: Maraviroc

Otros antirretrovirales Inhibidores de la fusión: Enfuvirtide Inhibidores de los correceptores: Maraviroc

Enfuvirtide (Fuzeón®) : características Péptido sintético formado por 36 aa Inhibe específicamente la proteína gp41 del VIH-1 Actúa fuera de la célula No interacciones farmacológicas No resistencias cruzadas

Enfuvirtide (Fuzeón®) Potencia: Monoterapia Terapia combinada Eficacia: Estudios TORO Eficacia virológica/Durabilidad Eficacia inmunológica Estudios RESIST Estudios TMC-114 Factores pronósticos de respuesta

Enfuvirtide (Fuzeón®) Potencia: Monoterapia Terapia combinada Eficacia: Estudios TORO Eficacia virológica/Durabilidad Eficacia inmunológica Estudios RESIST Estudios TMC-114 Factores pronósticos de respuesta

Potencia T20 monoterapia iv (TRI-001) CNA2002 AIDS2001 AZT d4T ddI 3TC ABC TDF ATV NFV LPV/r T20 ICAAC 2002 JAIDS2003 FTC-102 GS-901/917 TRI-001. Estudio Fase I : T20 infusión iv. Monoterapia en 14 pac HIV+ (dosis mas eficaz 100mg bid) Kilby JM et al, Nat Med 1998;4:1302-1307

Median HIV RNA nadir day 0-28 Potencia: monoterapia con T20 en pacientes intensamente pretratados (TRI-003) Median HIV RNA nadir day 0-28 50 mg bid SC 100 mg bid SC n= 12 n= 12 -0.5  HIV RNA -1 1.0 log reduction -1.5 1.6 log reduction -2 Kilby et al. AIDS Res Hum Retroviruses 2002;18:685-693

Potencia: rápido descenso de la CV Study week T20 + OB VL decline >1 log by day 7 of treatment FUZEON + OB: 661 609 582 573 536 507 495 448 434 419 387 367 352 Arastéh K, et al. XV IAC 2004, Bangkok, Thailand. MoOrB1058

Enfuvirtide (Fuzeón®) Potencia: Monoterapia Terapia combinada Eficacia: Estudios TORO Eficacia virológica/Durabilidad Eficacia inmunológica Estudios RESIST Estudios TMC-114 Factores pronósticos de respuesta

Switch permitted at virologic failure* or at Week 48 TORO 1 y TORO 2: diseño Switch permitted at virologic failure* or at Week 48 Enfuvirtide (90 mg SC BID) + OB regimen – 6 Stable regimen Screening period OB alone BL 8 16 24 48 – 4 GT/PT Weeks Randomized 2:1 96 Lalezari JP, et al, NEJM 2003;348:2175-85. Lazzarin A, et al, NEJM 2003;348:2186-95

Demografía y características basales T20 + OB (n = 661) OB (n = 334) Baseline HIV-1 RNA (median, log10 copies/ml) 5.2 5.1 Baseline CD4+ cell count (median, cells/mm3) 88 97 Number of prior ARVs (median) 12 12 Years since initiating ARVs (median) 7 7 Prior ADEs (%) 79 86 Prior NRTI (median duration, years) 6.3 6.3 Prior NNRTI (median duration, years) 1.4 1.5 Prior PI (median duration, years) 3.8 4.0

Decrease in HIV-1 RNA from baseline (log10 copies/ml) Eficacia virológica (semanas 24 y 48) Study week 24 48 p < 0.0001 FUZEON + OB OB -0.63 -0.71 Decrease in HIV-1 RNA from baseline (log10 copies/ml) -1  = 0.84  = 0.85 -1.48 -1.55 -2 LSM change from BL TORO 1 and 2 combined (ITT, LOCF) Trottier B, et al. 43rd ICAAC 2003, Chicago, USA. Abstract H-835

> 1 log drop from baseline Eficacia virológica (semanas 24 y 48) weeks > 1 log drop from baseline < 400 copies/mL < 50 copies/mL Patients (% ) ITT: discontinuation or virologic failure = failure OB: optimized background regimen P<0.001 vs OB Trottler, et al. 43rd ICAAC 2003, Chicago, H-835

Patients with HIV RNA < 400 copies/ml (%) Durabilidad: porcentaje de pacientes con CV < 400 copias/ml hasta la semana 96 100 T20 + OB n = 661 90 OB n = 334 80 ITT, D/C or SW = F 70 Patients with HIV RNA < 400 copies/ml (%) 60 50 37% 34% 40 26% 30 16% 20 13% 10 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 Week Arastéh K, et al. XV IAC 2004, Bangkok, Thailand. MoOrB1058

Patients with CD4 increase ≥ 100 cells/mm3 from baseline (%) Eficacia inmunológica: porcentaje de pacientes con un incremento de CD4  100 30% 38% 31% 13% 10% 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 8 16 24 32 48 56 64 72 88 96 ITT, D/C, SW or Missing = F T20 + OB OB n = 661 n = 334 Patients with CD4 increase ≥ 100 cells/mm3 from baseline (%) Week Arastéh K, et al. XV IAC 2004, Bangkok, Thailand. MoOrB1058

Enfuvirtide (Fuzeón®) Potencia: Monoterapia Terapia combinada Eficacia: Estudios TORO Eficacia virológica/Durabilidad Eficacia inmunológica Estudios RESIST Estudios TMC-114 Factores pronósticos de respuesta

RESIST 1 y RESIST 2: Eficacia virológica Tipranavir versus Comparative Protease Inhibitor HIV RNA undetectable (%) – ITT M=F with or without ENFUVIRTIDE (%) + T20 Sesgo de selección: Reciben T20 los pacientes con factores de mal pronóstico Cooper D, et al. 12th CROI 2005, Boston, abstract 560

SUBANÁLISIS EN FUNCIÓN DEL USO PREVIO CON FUZEON 69,9 Cooper D. et. al. , Póster 560, 12th CROI 2005

Enfuvirtide (Fuzeón®) Potencia: Monoterapia Terapia combinada Eficacia: Estudios TORO Eficacia virológica/Durabilidad Eficacia inmunológica Estudios RESIST Estudios TMC-114 Factores pronósticos de respuesta

Estudio TMC-114: Eficacia virológica TMC-114 versus control HIV RNA < 50 copies/ml at week 24 (ITTM=F) Subgroup analyses 67% (n=27) 16% (n=25) 37% (n=27) 8% (n=39) T20 Used (Naïve T20) T20 Not Used 20 40 60 80 Percent TMC114: 600 bid Control Sesgo de selección: Reciben T20 los pacientes con factores de mal pronóstico Katlama C, et al. 12th CROI 2005, Boston, abstract 164

Enfuvirtide (Fuzeón®) Potencia: Monoterapia Terapia combinada Eficacia: Estudios TORO Eficacia virológica/Durabilidad Eficacia inmunológica Estudios RESIST Estudios TMC-114 Factores pronósticos de respuesta

Enfuvirtide (Fuzeón®): Factores pronósticos de respuesta Inicio temprano vs inicio tardío Carga vírica basal Nivel basal de linfocitos CD4+ Tratamiento previo y concomitante Respuesta inicial (12 semanas)

FUZEON + Optimized Background (OB) TORO 1 + 2: diseño hasta semana 96 Randomized 2:1, then start FUZEON + OB or OB T20 immediate FUZEON + Optimized Background (OB) Screening period Switch (Virologic failure or week 48) OB T20 delayed Weeks BL 8 16 24 48 96 *Criteria for virological failure based on 2 consecutive values: 1. < 0.5 log10 decrease from baseline starting at week 6 and 8 2. < 1.0 log10 decrease from baseline starting at week 14 and 16 3.  2 log10 response and > 1 log10 rebound at any time

Descenso de la CV hasta la semana 96 (T20 inicial vs. tardío) Study week (All switch patients; including data before and after switch) T20 + OB SW (OB  T20 + OB) Data censored at D/C only; change from original baseline viral load by study week FUZEON + OB: 661 609 582 573 536 507 495 448 434 419 387 367 352 SW: 230 222 206 219 211 190 171 162 162 142 142 131 121 Roche data on file

Incremento de linfocitos CD4 (T20 inicial vs. tardío) Data censored at D/C only; change from original baseline CD4 count (cells/mm3) (All switch patients; including data before and after switch) T20 + OB SW (OB  FUZEON + OB) FUZEON + OB: 661 601 544 524 501 473 478 441 434 412 375 354 330 SW: 227 218 195 207 205 181 169 160 151 136 138 126 121 Roche data on file

VL < 5 log10 CD4 count < 100 TORO 1+2: Respuesta virológica (semana 48) según CV y CD4 basales T20 + OB OB * p < 0.05 60 47 35 35 40 * < 400 copies/ml (%) Patients with VL * 18 18 15 15 20 * 4 VL < 5 log10 CD4 count  100 VL < 5 log10 CD4 count < 100 VL  5 log10 CD4 count  100 VL  5 log10 CD4 count < 100 n = 195 74 119 273 n = 103 39 60 129 Walmsley S, et al. 9th EACS 2003, Warsaw, Poland. P7.3/15

Odds Ratio para RNA < 400 copias/mL (IC95%) TORO 1 + 2: Regresión Logística Múltiple: HIV-1 RNA <400 copias/mL a la semana 24 Tratamiento con Enfuvirtide CD4+ Basal  (por 100/mm3) CV Basal log10  IPs Previos (n) LPV/r Previo ARVs activos en Tto (n) LPV/r en Tto 0.1 1 10 Odds Ratio para RNA < 400 copias/mL (IC95%) Peor Mejor

Factores pronósticos: probabilidad de presentar CV<400 la semana 48 Variable Odds Ratio 95% CI P Value CD4 basales > 100 cells/mm3 2.1 1.5-3.1 < .0001 Carga viral basal < 100.000 c/mL 1.8 1.2-2.6 =.0032 Número de ARV previos ≤ 10 2.4 1.6-3.4 ≥ 2 ARV activos en el nuevo tto (OB) 2.3 1.6-3.3 Montaner, et al. XV IAC 2004, Bangkok, Thailand. TuPeB4483

Respuesta virológica la semana 48 según el número de factores de buen pronóstico T20 + OB OB A. BL CD4 count (> 100 cells/mm3) B. BL plasma HIV-1 RNA (< 100,000) C. Number of prior ARVs ( 10) D.  2 active ARVs in background * p < 0.05 * * * Patients with HIV-1 RNA < 400 copies/ml (%) * * 0 1 2 3 4 Number of positive prognostic factors (PPFs) 135 56 182 89 174 94 121 67 49 28 n = Montaner, et al. XV IAC 2004, Bangkok, Thailand. TuPeB4483

TORO 1+2: Tiempo hasta el fracaso virológico según el nº de ARVs previos T20 + OB 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 Tiempo hasta fracaso virológico ( días ) 28 56 84 112 140 168 196 224 252 280 308 336 364 392 420 448 Porcentaje sin 5-7 ARVs 8-10 ARVs 11-13 ARVs >=14 ARVs

Porcentaje de pacientes con FUZEON + OB que alcanzan CV < 400 copias/ml 90 80 80% 70 60 50 47% Pacientes (%) 40 30% 30 20 15% 10 Población: CV Basal (log10 c/ml): CD4 Basales (cel/mm3): ARVs Previos: Fármacos activos (Gen): n: TORO Subgrupo1 ≥5 <100 - 273 TORO Global1 5.2 76 12 1.9 593 TORO Subgrupo1 <5 ≥100 - 195 TORO Subgrupo2 <5 ≥100 ≤10 ≥2 40 1.Walmsley S, et al. 9th EACS 2003, Warsaw, Poland. Abstract. 7.3/15 2. Montaner J, et al. 2nd IAS 2003, Paris, France. Abstract 116

Predicción de respuesta terapéutica: resultados sem 12 Virological response seen in those enfuvirtide patients with a ≥1 log10 RNA copies/ml decrease from baseline at week 12 (n = 395), and who completed 24, 48, or 96 weeks of treatment Virological response Week 24 n = 389 Week 48 n = 366 Week 96 n = 291 ≥1 log10 decrease from baseline 87% 82% 79% <400 copies/ml 62% 61% 60% <50 copies/ml 39% 42% Katlama C, et al. 44th ICAAC 2004, Washington, abstract H-583

Predicción de respuesta terapéutica: resultados sem 12 Virological response seen in those enfuvirtide patients with a <1 log10 RNA copies/ml decrease from baseline at week 12 (n = 225), and who completed 24, 48, or 96 weeks of treatment Virological response Week 24 n = 164 Week 48 n = 125 Week 96 n = 65 ≥1 log10 decrease from baseline 3% 4% 9% <400 copies/ml 2% <50 copies/ml 1% 0% Katlama C, et al. 44th ICAAC 2004, Washington, abstract H-583

≥1 log10 decrease from baseline at week 12 YES and ≥50 CD4 increase from baseline at week 12 YES, n=247 NO, n=117 100 100 90 90 80 80 70 70 % of patients with response 60 % of patients with response 60 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 ≥50 ≥100 ≥150 ≥50 ≥100 ≥150 cells/mm3 cells/mm3 Week 24 Week 48 Week 96 Katlama C, et al. 44th ICAAC 2004, Washington, abstract H-583

≥1 log10 decrease from baseline at week 12 NO and ≥50 CD4 increase from baseline at week 12 YES, n=73 NO, n=138 100 100 90 90 80 80 70 70 % of patients with response % of patients with response 60 60 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 ≥50 ≥100 ≥150 ≥50 ≥100 ≥150 cells/mm3 cells/mm3 Week 24 Week 48 Week 96 Katlama C, et al. 44th ICAAC 2004, Washington, abstract H-583

Otros antirretrovirales Inhibidores de la fusión: Enfuvirtide Inhibidores de los correceptores: Maraviroc

Maraviroc (UK-427,857) F M e N H F N N N N O M e M e Unión selectiva y reversible al correceptor CCR5 Activo frente a cepas de VIH resistentes a FARV actuales, pero no frente a virus CXCR4 Buena potencia frente a cepas CCR5 de distintos subtipos IC90 ~ 2 nM Dorr P et al. 10th CROI 2003; Oral Presentation 12. Macartney et al. 43rd ICAAC 2003; Poster H-875.

Maraviroc (UK-427,857) Absorción rápida  Cmax 0.5-4.0 horas T1/2 de 13 horas tras dosis iv No inhibe sistema P450 in vitro a concentraciones clínicas No induce CYP3A4 in vivo a concentraciones clínicas Metabolizado primariamente por el sistema CYP3A4 5-15% excretado por la orina Sin diferencias farmacocinéticas entre: Varones y mujeres Asiáticos y caucásicos Voluntarios y pacientes VIH + Abel S et al. 43rd ICAAC 2003; abstract 3066. Abel S et al. 5th Int Wkshp Clin Pharm HIV Ther 2004; abstract 5.8. Muirhead G et al. 7th Int Cong Drug Ther HIV 2004; abstract P283. Jenkins T et al. 5th Int Wkshp Clin Pharm HIV Ther 2004; abstract 5.4. Westby M et al. XIV Intl Drug Resistance Workshop 2005; abstract 65. Muirhead G et al. 7th Int Cong Drug Ther HIV 2004; abstract P282.

Maraviroc (UK-427,857) Ensayos de monoterapia 63 pacientes HIV-1 (+) asintomáticos con: VIH CCR5-trópicos (PhenoSense®) CD4 >250/mm3 Carga vírica >5000 copias/mL Naïve o sin tratamiento 8 semanas Tratamiento durante 10 días y seguimiento de 40 días Brazos de tratamiento: Placebo Maraviroc 25, 100, 300 mg QD 50, 100, 150 (con y sin comida), 300 mg BID Study 1007/1015 Fätkenheuer G et al.15th IAC 2004; abstract TuPeB4489.

Change from baseline (log10 HIV-1 copies/mL) Maraviroc (UK-427,857) Reducción media de CV Last day of dosing 0.5 0.0 Maraviroc dose n -0.5 Placebo 015 4 Change from baseline (log10 HIV-1 copies/mL) Placebo 007 12 25 mg QD 8 -1.0 50 mg BID 8 100 mg QD 8 100 mg BID 7 150 mg BID Fast 8 -1.5 150 mg BID Fed 8 300 mg QD 8 300 mg BID 8 -2.0 Baseline 5 10 15 20 25 30 35 40 Time (day) Study 1007/1015 Fätkenheuer G et al.15th IAC 2004; abstract TuPeB4489.

Maraviroc (UK-427,857): Estudios en fase 2b/3 Tropismo Naïve TARV PretratadosNAN & IP CCR5 1026 1027* 1028** No-CCR5 1029 1027* – EE UU 1028** – Europa y Australia

Maraviroc (UK-427,857) in Naive Patients Randomized (1:1:1), Blinded, Double Dummy Maraviroc (300 mg QD) + CBV* N=1071 Maraviroc (300 mg BID) + CBV* EFV + CBV* ARV naive CCR5 virus No evidence of CXCR4 virus No evidence of EFV, AZT or 3TC resistance HIV RNA >2000 c/ml Age ≥16 years * Other NRTIs can be substituted for CBV or its components if there is toxicity attributable to one of the components, in the absence of virologic failure. Study 1026

Maraviroc (UK-427,857) in Experienced Patients Randomized (2:2:1), Blinded, Placebo Controlled OBT* + Maraviroc (150 mg** QD) N=500 OBT* + Maraviroc (150 mg** BID) OBT* + Placebo CCR5 virus No evidence of CXCR4 virus  6 months treatment with 3/4 ARV classes (PIs, NRTIs, NNRTIs, ENF), AND/OR…. Resistance to at least one member of 3 of 4 classes of ARVs HIV RNA >5000 c/mL Age 16 yr * OBT = 3 to 6 ARVs (note PK boosting doses of RTV will not be counted as an ARV) ** 150 mg maraviroc with PIs provides similar exposure as 300 mg without PIs Studies 1027 and 1028

Maraviroc (UK-427,857) in Experienced Patients Randomized (1:1:1), Blinded, Placebo Controlled OBT* + Maraviroc (150 mg** QD) N=192 OBT* + Maraviroc (150 mg** BID) OBT* + Placebo  3 months of treatment with 3/4 classes of ARV AND/OR Resistance to at least one member of 2 of 4 classes of ARVs At least one active drug (PI, NNRTI or ENF) as part of OBT CXCR4 or CXCR4/R5 virus or indeterminate tropism phenotype HIV RNA >5000 c/mL Age ≥ 16 years * OBT = 3 to 6 ARVs (note PK boosting doses of RTV will not be counted as an ARV) ** 150 mg maraviroc with PIs provides similar exposure as 300 mg without PIs Study 1029

Agradecimientos Comité Organizador III Encuentro GeSIDA Junta Directiva GeSIDA Jesús Lavara, Isabel González-Grande, Clara Renedo (ROCHE) Marta Reyes (PFIZER) A todos los asistentes…