Tratamiento de pacientes naïve Presente y Futuro Dr. José R Arribas Unidad VIH Servicio de Medicina Interna.

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1 Tratamiento de pacientes naïve Presente y Futuro Dr. José R Arribas Unidad VIH Servicio de Medicina Interna

2 PRESENTE

3 clinicaloptions.com/hiv Enferm Infecc Microbiol Clin. 2007;25:32-53. GESIDA 2007

4 clinicaloptions.com/hiv ENSAYOS EN LOS QUE SE BASAN LAS GUIAS  934  30024  ACTG-5142  KLEAN

5 clinicaloptions.com/hiv GS934: Resultados Semana 144, ZDV/3TC vs TDF + FTC (junto a EFV) Pacientes naïve con HIV-1 RNA > 10,000 copias/mL sin restricciones de CD4+ (N = 517 randomizados) TDF 300 mg/day + FTC 200 mg/day + EFV 600 mg/day (n = 227*) ZDV/3TC 300/150 mg dos veces al día + EFV 600 mg/day (n = 229*) Estratificiación por recuento de CD4+ (< 200 vs ≥ 200 cels/mm 3 ) Sem 144 Arribas JR, et al. J of AIDS (en prensa) *Pacientes con mutaciones basales a NNRTI mutations y aquellos que no consintieron continuar después de la semana 48 y 96 son excluídos del análisis de semana 144.

6 clinicaloptions.com/hiv P =.09 P =.08 GS934: Resultados inmunológicos y virológicos en semana 144 (TLOVR) 20 40 60 80 100 Pacientes (%) 0 < 50 copias/mL < 400 copias/mL TDF + FTC ZDV/3TC 71 58 64 56 P =.004 Arribas JR, et al. J of AIDS (en prensa) 150 250 300 350 50 Recuento de CD4+ 312 271 200 100 0 Cambio medio desde BL (cels/mm 3 )

7 clinicaloptions.com/hiv 100 80 60 40 20 ABC/3TC vs ZDV/3TC  Incrementeo de CD4+ –ABC = 209 vs ZDV = 155 (P =.005)  DC por EAs –ABC = 14% vs ZDV = 18%  EAs –ABC: RHS –ZDV: anemia, astenia, síntomas GI DeJesus E, et al. Clin Infect Dis. 2004;39:1038-1046. HIV-1 RNA < 50 copias/mL (%) 0 Semana 48 ABC (n = 324) ZDV (n = 325) 70 69 Análisis ITT (expuestos)

8 clinicaloptions.com/hiv Riddler S, et al. IAC 2006. Abstract THLB0204.  Enpoints primarios –Tiempo hasta el fracaso virológico –Finalización regimen: fracaso virológico o discontinuación por toxicidad de culaquier componente del regimen ACTG 5142: LPV/RTV vs EFV vs LPV/RTV + EFV *Lamivudina más ZDV, d4T XR, or TDF, seleccionados por el investigador antes de la randomización. Pacientes naïve con HIV-1 RNA > 2000 copias/mL y cualqier recuento de CD4+ (N = 753) LPV/RTV SGC 400/100 mg BID + 2 NRTIs* (n = 253) EFV 600 mg QD + 2 NRTIs* (n = 250) LPV/RTV SGC 533/133 mg BID + EFV 600 mg QD (n = 250) Sem 96 Estratificado por HIV-1 RNA ≤ or > 100,000 copias/mL, coinfección por hepatitis, y selección de nucleósidos

9 clinicaloptions.com/hiv CD4 + Cambio desde basal: +239 vs +285 vs +268 (P =.01) Pacientes, % LPV/RTV + EFV (n = 250) EFV + 2 NRTI (n = 250) LPV/RTV + 2 NRTI (n = 253) 0 20 50 70 100 Sin FV 75 < 50 c/mL *Diferencia en el análisis de Kaplan-Meier Riddler SA, et al. IAC 2006. Abstract THLB0204. ACTG 5142: Resultados a semana 96 (ITT) 90 80 60 40 30 10 67 73 89 77 83 P =.006* P =.003*

10 clinicaloptions.com/hiv Eron JJ Jr, et al. Lancet. 2006;368:476-482. KLEAN: FPV/RTV vs LPV/RTV como terapia de inicio  Estudio fase IIIb, randomizado, abierto, 48-semanas –FPV/RTV 700/100 mg BID (n = 434) vs –LPV/RTV SGC (400/100 mg BID) (n = 444) –Más ABC/3TC (600/300 mg) QD  Globalmente no diferencias en resultados virológicos o en los estratificados por CV o CD4+  Incremento CD4+: –FPV/RTV +176 vs –LPV/RTV +191 Supresión virológica sem 48 (%) 0 20 40 60 80 100 65 66 Análisis TLOVR FPV/RTV LPV/RTV 71 73 < 400 c/mL< 50 c/mL

11 clinicaloptions.com/hiv GS934: Desarollo de resistencia sem 144 1.p=0.037 TDF + FTC (n = 244) ZDV/3TC (n = 243) Pacientes genotipados, n (%)19 (8)29 (12) Virus salvaje, n67 Cualquier resistencia, n1322  EFV Mutaciones resistencia, n1321  M184V/I, n210*  TAMs, n02  K65R, n00 *P =.02 Arribas JR, et al. J of AIDS (en prensa)  No aparición of K65R durante 3 años

12 CNA 30024: Desarrollo de Mutaciones ABCZDV n=20n=13 Pacientes genotipados*73 Virus salvaje83 K103N11 L74V + M184V + G190S10 M184V + NNRTI36 *Todas las 10 muestras que no se pudieron genotipar con HIV RNA <500c/mL DeJesus E, et al. Clin Infect Dis. 2004;39:1038-1046.

13 Resumen de resistencias tras fracaso virológico LPV/r + EFV n=250 LPV/r + 2NRTI n=253 EFV + 2NRTI n=250 FV observado, n739460 Genotipo disponible, n567846 Mutaciones NRTI detectadas, n (%)6 (11%)15 (19%)14 (30%) M184I/V, n (%)1 (2%)13 (17%)8 (17%) K65R, n (%)003 (7%) Mutaciones NNRTI detectedas, n (%)37 (66%)2 (3%)20 (44%) K103N, n (%)31 (55%)011 (24%) Mutaciones primarias a IPs*, n (%)2 (4%)00 Mutaciones en dos clases, n (%)4 (7%)1 (1%)12 (26%) * Definiidas como 30N, 32I, 33F, 46I, 47A/V, 48V, 50L/V, 82A/F/L/S/T, 84V or 90M Haubrich R. et al. 16th IHDRW, Barbados 2007, # 57 ACTG A5142

14 clinicaloptions.com/hiv Riesgo de Lipoatrofia Patients at Week 48 (%) Grasa Brazo Grasa Pierna Grasa Tronco 0 10 20 30 40 50 11 16 9 14 > 20% Disminución > 20% Incremento 18 32 FPV/RTV 1400/200 mg QD + ABC/3TC FPV/RTV 1400/100 mg QD + ABC/3TC GS 934 [1] COL100758 [2] 1. Arribas JR, et al. IAS 2007. Abstract WEPEB029. 2. Wohl D, et al. IAS 2007. Abstract TUPEB080. 7.4* 6.0* * P = 0.035 2 4 6 8 10 Kilogramps 4896144 † P < 0.001 8.1 † 5.5 † 49 44 ‡ P < 0.001 8.3 †‡ 4.9 †‡ 48 38 n = 51 n = 49 TDF + FTC + EFV ZDV + 3TC + EFV 0 Weeks

15 clinicaloptions.com/hiv ACTG 5142: Lipoatrofia a semana 96 Haubrich R, et al. CROI 2007. Abstract 38. Lipoatrofia definida cmo pérdida > 20% grasa en extremidades por DEXA Regímenes que contienen NUCS EFV + 2 NRTIs LPV/RTV + 2 NRTIs EFV + LPV/RTV 17 OverallTDF 6 12 d4T 33 51 ZDV 40 16 0 15 30 45 60 9 32 Patients With Lipoatrophy (%)

16 FUTURO

17 clinicaloptions.com/hiv OR: 0.40 P <.0001 (0/802) OR: 0.03 P <.0001 PREDICT-1: RHS sospechada clínicalmente o confirmada mediante prueba cutánea Mallal S, et al. IAS 2007. Abstract WESS101. 2.7 7.8 0% 3.4 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 RHS sospechada clínicamenteRHS confirmada con prueba cutánea Incidencia (%) Grupo Control Grupo screening prospectivo HLA-B*5701 10 (66/847)(27/803)(23/842)

18 clinicaloptions.com/hiv GESIDA 3903: EFV con ZDV/3TC o DDI + 3TC Criterios de inclusión: CD4 <350/mm 3 ; HIV-1 RNA sin restricciones; estratificados por HIV-1 RNA:  or < 100,000 copies/mL 369 ART-naïve Abierto, randomizado 1:1 Endpoint primario: Proporción de sujetos (%) con HIV-1 RNA <50 copias/mL a 48 semanas por ITT-E* EFV 600mg QD + ZDV/3TC 300/150mg BID (coformulado) (N=183) EFV 600mg QD + 3TC 300mg QD + ddl 400mg QD (250mg si <60kg) (N=186) 48-wk study: *ITT-E = Intent to Treat-Exposed Berenguer D, et al. 47 th ICAAC; Chicago, IL; September 17-20, 2007; Abst. H-363.

19 Eficacia Virológica y Mejoría Inmunológica Incremento CD4 ddI + 3TC + EFV +158 ZDV/3TC + EFV +168 Patient Percent Berenguer D, et al. 47 th ICAAC; Chicago, IL; September 17-20, 2007; Abst. H-363. 70 75 63 67 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 VL< 50 c/mlVL < 400 c/ml ddI + 3TC + EFV ZDV/3TC + EFV

20 clinicaloptions.com/hiv Discontinuaciones por efectos adversos. Sem 48 Toxicidad Hematológica Anemia ddI + 3TC + EFV1%0% ZDV/3TC + EFV6%3.8% P value0.0030.007 Berenguer D, et al. 47 th ICAAC; Chicago, IL; September 17-20, 2007; Abst. H-363.

21 clinicaloptions.com/hiv ARTEMIS: Diseño estudio fase III Dosificación basada en regulación local. DRV/r 800/100mg qd + TDF 300 mg y FTC 200 mg (N=343) LPV/r 400/100mg bid or 800/200mg qd + TDF 300 mg y FTC 200 mg (N=346) LPV dosificaciónLPV formulación qd = 15%Sólo cápsulas= 15% bid = 77%Solo tableta = 2% bid/qd = 7%Cambio Cápsula/tableta = 83% 689 pacientes ARV-naïve VL>5,000; Dejesus E, et al. 47th ICAAC; Chicago, IL; September 17-20, 2007; Abst. H-718b.

22 clinicaloptions.com/hiv Estimated difference in response vs LPV/r for non-inferiority: PP = 5.6% (95% CI –0.1;11.3) p<0.001 Estimated difference in response vs LPV/r for non-inferiority: PP = 5.6% (95% CI –0.1;11.3) p<0.001 Estimated difference in response vs LPV/r for superiority: ITT = 5.5% (95% CI –0.3;11.2) p=0.062 ARTEMIS: Carga viral <50 copias/mL Sem 48 (ITT-TLOVR) 50 40 30 20 10 0 100 90 80 70 60 84% 78% 481216243648 Time (weeks) Patients with VL <50 copies/mL (% [±SE]) LPV/r qd or bid (N=346) DRV/r qd (N=343) 2 Dejesus E, et al. 47th ICAAC; Chicago, IL; September 17-20, 2007; Abst. H-718b.

23 clinicaloptions.com/hiv Mean triglyceride concentration ( ± SE) 300 250 200 150 100 Time (weeks) 343320306 346313301 DRV/r n= LPV/r n= 2481216243648 Mean triglycerides DRV/r qd (n=343) LPV/r qd or bid (n=346) ARTEMIS: Media de lípidos en ayunas Total cholesterol/HDL ratio DRV/r qd (n=343) LPV/r qd or bid (n=346) Mean total cholesterol/HDL ratio (± SE) 2481216243648 343320305 346313 301 5.0 4.0 3.0 5.5 4.5 3.5 1.1 2.3 1.7 2.9 3.5 = NCEP cut-off mM ng/mL Dejesus E, et al. 47th ICAAC; Chicago, IL; September 17-20, 2007; Abst. H-718b.

24 clinicaloptions.com/hiv Gemini: Diseño del estudio Saquinavir/Ritonavir (SQV/r) 1000 mg/100 mg BID + FTC/TDF 200 mg/300 mg QD Lopinavir/Ritonavir (LPV/r) 400 mg/100 mg BID + FTC/TDF 200 mg/300 mg QD 1:1 randomization Walmsley S, et al. 11 th EACS, Madrid 2007, #PS1/4

25 clinicaloptions.com/hiv Gemini: HIV-1 Respuesta Virológica (ITT*; datos perdidos = no-respuesta) Walmsley S, et al. 11 th EACS, Madrid 2007, #PS1/4

26 clinicaloptions.com/hiv Gemini: Sujetos con niveles lipídicos que pueden precisar intervención clínica. * Based on NCEP and ACTG guidelines; fasting samples Initiation of Lipid Lowering Agents SQV/rLPV/r 0-24 wk After wk 24 0-24 wk After wk 24 Fibrates0005 Statins2402 % Patients BLWk 24Wk 48BLWk 24Wk 48BLWk 24Wk 48 TC ≥200 mg/dL LDL ≥130 mg/dL TG ≥400 mg/dL n= 130 134 127 125 96 116 129 133 127 125 96 116 130 133 127 125 96 116 SQV/r LPV/r 13 14 2 11 2 24 23 2 33 19 10 31 34 1 39 24 9 0 10 20 30 40 50 60 Walmsley S, et al. 11 th EACS, Madrid 2007, #PS1/4

27 clinicaloptions.com/hiv FUTURO

28 FI R5I: Maraviroc, Vicriviroc NUCS NNUCS: Etravirine, Rilpivirine II: Raltegravir, Elvitegravir PIs: Darunavir

29 29 Percentage of Patients with Undetectable HIV-1 RNA at Week 48 (Primary Endpoint) Includes all patients who received at least one dose of study medication MERIT Study 48 weeks *Difference (adjusted for randomization strata) † Lower bound of 1-sided 97.5% confidence interval; noninferiority margin = –10% Per-protocol analysis: <400 copies/mL difference = -4.1 (-10.5 † ), <50 copies/mL difference = -4.4 (-11.2 † ) Intent-to-treat (ITT) analysis *Difference (adjusted for randomization strata) † Lower bound of 1-sided 97.5% confidence interval; noninferiority margin = –10% Per-protocol analysis: <400 copies/mL difference = -4.1 (-10.5 † ), <50 copies/mL difference = -4.4 (-11.2 † ) Saag M. 4th IAS. WESS104, Sydney, 2007.

30 clinicaloptions.com/hiv HIV RNA <50 Copies/mL (95% CI) [Non-Completer=Failure] Markowitz M. 4th IAS. TUAB104, Sydney, 2007.

31 TMC278-C204:VL <50 copies/mL through 48 weeks (TLOVR). Primary efficacy endpoint, ITT population (NC=F) TMC278 25mg qd (n=93) TMC278 75mg qd (n=95) TMC278 150mg qd (n=91) EFV 600mg qd (n=89) Pozniak A. 14th CROI. 144LB, Los Angeles, 2007.

32 clinicaloptions.com/hiv RALTEGRAVIR IN NAÏVE 004 STUDY RAL 100mg RAL 200mg RAL 400mg RAL 600mg EFV 600mg Any Clinical AE8088 90 Serious513055 Drug-related*4650464871 Any Lab AE2118271321 Discontinued00030 Drug-related*8151058 Markowitz M. 4th IAS Conference, July 2007, abstract TUAB104

33 clinicaloptions.com/hiv RALTEGRAVIR EFFECT ON SERUM LIPIDS 004 STUDY Markowitz M. 4th IAS Conference, July 2007, abstract TUAB104

34 clinicaloptions.com/hiv Median Maximum Change in Fasting Lipids Total cholesterol HDL cholesterol Triglycerides 1 27 4 9 -3 10 -4 10 -5 0 5 10 15 20 25 30 Median change (mg/dL) MVC + CBV EFV + CBV N= 332 321 327 319 318 311 332 321 MERIT Study 48 weeks Saag M. 4th IAS. WESS104, Sydney, 2007. LDL cholesterol

35 clinicaloptions.com/hiv Most common AEs* at least possibly related to TMC278 or efavirenz AE preferred term, % TMC278 All TMC278 n=279 EFV 600mg n=89 25mg n=93 75mg n=95 150mg n=91 Nausea Headache Dizziness Vomiting Somnolence Vertigo Abnormal dreams Rash 15.1 6.5 5.4 3.2 2.2 1.1 0 25.3 11.6 5.3 7.4 3.2 2.1 4.2 0 20.9 5.5 3.3 4.4 0 1.1 20.4 7.9 5.4 4.7 3.2 1.1 1.8 0.4 18.0 7.9 27.0 9.0 10.1 5.6 *Occurring in >5% of patients in all TMC278 groups combined or control Pozniak A. 14th CROI. 144LB, Los Angeles, 2007.

36 clinicaloptions.com/hiv GESIDA TABLA 3. Combinaciones de tratmiento antirretroviral en pacientes sin terapia previa Combinaciones posiblesPautas Un fármaco de columna A + uno de columna B + uno de columna C ABC Pautas preferentes TDF ABC AZT 3TC FTC EFV LPV/r FAMP/r

37 clinicaloptions.com/hiv GESIDA TABLA 3. Combinaciones de tratmiento antirretroviral en pacientes sin terapia previa Combinaciones posiblesPautas Un fármaco de columna A + uno de columna B + uno de columna C ABC Pautas preferentes TDF ABC AZT 3TC FTC EFV LPV/r FAMP/r ?

38 clinicaloptions.com/hiv GESIDA TABLA 3. Combinaciones de tratmiento antirretroviral en pacientes sin terapia previa Combinaciones posiblesPautas Un fármaco de columna A + uno de columna B + uno de columna C ABC Pautas preferentes TDF ABC AZT 3TC FTC EFV LPV/r FAMP/r ddI?

39 clinicaloptions.com/hiv GESIDA TABLA 3. Combinaciones de tratmiento antirretroviral en pacientes sin terapia previa Combinaciones posiblesPautas Un fármaco de columna A + uno de columna B + uno de columna C ABC Pautas preferentes TDF ABC AZT 3TC FTC EFV LPV/r FAMP/r SAQ/r? DRV/r?

40 clinicaloptions.com/hiv Tratamiento de pacientes naïve. Presente y Futuro  FUTURO CERCANO –¿AZT como nucleósido alternativo? –¿Papel del ddI? –Nuevos IPs potenciados: SAQ/r, DRV/r  FUTURO LEJANO –¿Regímenes basados en Inhibidores de CCR5? –¿Regímenes basados en Inhibidores de la Integrasa?