NUEVAS DROGAS ANTIRRETROVIRALES.

Presentación del tema: "NUEVAS DROGAS ANTIRRETROVIRALES."— Transcripción de la presentación:

1 NUEVAS DROGAS ANTIRRETROVIRALES.
Dr. Rafael Napoleón Guevara P. Servicio de E.I.A. Hospital Universitario de Caracas. U.C.V.

2 Recommended regimens for HIV+ treatment-naïve patients: DHHS April 2005
Preferred regimens Lopinavir/ritonavir + (3TC or FTC) + (ZDV) Efavirenz* + (3TC or FTC) + (ZDV or TDF) Alternative regimens PI-based Atazanavir + (3TC or FTC)+(ZDV or d4T or ABC or ddI) or (TDF +RTV 100 mg/d) Fosamprenavir + (3TC or FTC)+(ZDV or d4T or ABC or TDF or ddI) Fosamprenavir/RTV† + (3TC or FTC)+(ZDV or d4T or ABC or TDF or ddI) Indinavir/RTV† + (3TC or FTC)+(ZDV or d4T or ABC or TDF or ddI) Lopinavir/ritonavir + (3TC or FTC)+(d4T or ABC or TDF or ddI) Nelfinavir + (3TC or FTC)+(ZDV or d4T or ABC or TDF or ddI) Saquinavir§/RTV† + (3TC or FTC)+(ZDV or d4T or ABC) NNRTI-based Efavirenz* + (3TC or FTC) + (ABC or ddI or d4T) Nevirapine‡ + (3TC or FTC) + (ZDV or d4T or ddI or ABC or TDF) Recommended Regimens for HIV-infected Treatment-Naïve Adult or Adolescent Patients: DHHS 29 October 2004 (Table 5, page 45) In October 2004, the Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection, sponsored by the Department of Health and Human Services, provided its updated recommendations for the use of antiretroviral agents in treatment-naïve HIV-infected patients.1 Data from the growing number of clinical trials allowed the panel to recommend the use of specific antiretroviral combination regimens as preferred for first-line use and for alternative regimens. Preferred regimens:1 PI-based: lopinavir/ritonavir + either lamivudine or emtricitabine + zidovudine. NNRTI-based regimens: efavirenz + either lamivudine or emtricitabine + either zidovudine or tenofovir DF. EFV is not recommended for use in 1st trimester pregnancy or in women with high pregnancy potential. The panel also identified a number of alternative regimens that may be useful under conditions when the preferred regimens may not be the best choice for an individual patient.1 Regimens should be individualized: Aim for success. Potency, convenience, tolerability, and toxicity are the most important factors. Manage sequelae accordingly, without interruption of HAART. Reference 1. Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. Available at: Accessed October 30, 2004. Triple NRTI** Abacavir + 3TC + ZDV *Not recommended for use in 1st trimester pregnancy or women with high pregnancy potential. **Only when a preferred or alternative NNRTI- or PI-based regimen cannot or should be used as initial therapy. † Low-dose RTV (100–400 mg/day). ‡ High incidence (11%) of symptomatic hepatic events was observed in women with pre-nevirapine CDA+ T cell counts>250 cell/mm3 and men with CD4+ T cell counts>400 cells/mm3 (6.3%). Nevirapine should not be initiated in these patients unless the benefit clearly outweighs the risk. §soft gel or hard gel capsules Available at: 7 April 2005

3 Drogas en Investigación:
Clase Droga Fase Nucleosidos-Nucleotidos. SPD 754 (DOTC) Amdoxovir (DAPD) D-D4FC (Reverset®) Alovudine (MIV 310) Racivir (+/–FTC) SN1212 Compound X I/II On hold III ? Preclinical Inhibidores Proteasa. GW0385 P-1946 TMC114 Tipranavir I IIb III (EAP) INNTRs GW (prodrug = GW695634) CSIC DAPY/DATA UC781 TMC 125 Capravirine TMC278 BILR 355 BS IIa Inhibidores de Fusión NB-2, NB-64 T-649 Nucleoside/nucleotide analogs SPD 754 (DOTC; Shire): cytidine analog, NRTI (-) enantiomer; linear PK (2nd IAS, #528); for Phase II study. Reverset® (D-d4FC; formerly DPC 817): active against ZDV- and 3TC-resistant strains – see slide in this set. Alovudine (MIV-310; Medivir): activity vs TAMs and possible antagonism with thymidine analogs d4T and ZDV. Racivir (+/- FTC): racemic FTC, Phase I study with d4T and EFV (10th CROI, #552); potent and selective activity vs HIV and HBV with excellent oral bioavailability for QD; mild AEs, headaches and fatigue. SN1212: no information. Protease inhibitors GW0385: inhibits WT and resistant strains; PK animal studies only so far. P-1946: no information. TMC 114 (Tibotec-Virco): selects for mutations more slowly than other PIs. TMC 114 selected 2 resistance mutations, R41T and K70E. Tipranavir (TPV): a nonpeptide PI with potent in vitro activity vs HIV. RTV increases trough levels 7-40 x allowing BID dosing; absorption increases with fatty meals. See slides in this set. NNRTIs GW678248: one of a range of benzopheronone NNRTIs synthesized by GSK. Selected for further development; activity against resistant HIV strains. CSIC: no information. DAPY/DATA: group of diarylpyrimidine/diarytriazine compounds in early-stage development. UC781: no information. TMC 125 (Tibotec-Virco): activity vs HIV-1 isolates resistant to currently approved NNRTIs. Results from 1-week data showed median decline of 1.0 log and 0.9 log HIV-RNA in NNRTI-naïve and -experienced patients, respectively. Capravirine (AG 1549, Pfizer; S-1153, Shionogi): in vitro activity vs HIV-1 isolates with K103N mutation. Common AEs include diarrhea and nausea. PK supports BID dosing. CROI 2005, #555 (Pesano et al): Patients failing NNRTI-based therapy were randomized to a nelfinavir-based regimen plus 700 mg BID or 1400 mg BID capravirine or placebo; responses in capravirine arms were not statistically significantly better than placebo.  Further development is on hold.. Fusion inhibitors NB-2, NB-64: no information. T-649: similar compound to enfuvirtide.

4 Nuevas Drogas ARV Nuevas Combinaciones.
Nuevas Drogas de las Familias ya existentes. Nuevas Drogas Aprobadas pero con diferente blanco y mecanismo de acción. Nuevas Drogas en experimentación pero con diferentes blancos y mecanismos de acción.

5 Nuevas Combinaciones TRUVADA: Es la combinación de Emtricitabine (FTC) más Tenofovir. FTC 200 mg. y Tenofovir 300mg. Administración: una vez al día con o sin las comidas. Los estudios clínicos han demostrado similares resultados administrando ambas drogas separadas vs. Truvada.

6 Nuevas Combinaciones EPZICOM: Es la combinación de Abacavir con Lamivudine. Abacavir 600mg y Lamivudine 300mg. Administración: Una vez al día con o sin las comidas. Estudio ESS30008 por Sosa y col., Abstract # th CROI

7 Nuevas Drogas de las Familias ya Existentes
Análogos Nucleósidos: Amdoxovir (DAPD): Conserva actividad cuando existe resistencia al AZT y al 3TC. En presencia de la inserción 69 en el gen de la TR. También es activo. Dosis. 300mg. V.O. dos veces al día. AACTG 5118: “Estudío Aleatorio de Amdoxovir vs. Placebo con Enfuvirtide más Terapía Optimizada en Pacientes VIH que han Fallado a la TARV. Actual” . Gripshorer ycol. Abstract #553 12th CROI

8 INNTR CAPRAVIRINE*: Potente actividad in vitro frente a especies de VIH resistentes a los INNTR aprobados actualmente. Alta barrera genética. Estudio 1002: Fase II, prospectivo, aleatorio, doble ciego, para establecer la eficacia, seguridad y tolerabilidad, de las diferentes dosis de CPV. (700 o 1400mg.) en pacientes con resistencia a los INNTR: Pesano y col. Abstract # th CROI: 2005. *Pfizer suspendió la investigación de la Capravirine

9 INNTR TMC-278: “ TMC -278: Un Nuevo y Potente INNTR, con Incremento de la Barrera para el Desarrollo de Resistencia y Adecuado Perfil Farmacocinético” Bethune y col. Abstract # th CROI Preserva su actividad en presencia de las mutaciones L100I más K103N.

10 Inhibidores de Proteasa
ATAZANAVIR (Reyataz): Disponible en el País. Administración una vez al día. 400mg o 300mg más 100mg de Ritonavir. No induce Hiperlipidemia. La resistencia primaria es producida por la aparición de la mutación I50L, que probablemente confiere hipersuceptibilidad para el resto de los IP.

11 Inhibidores de Proteasa.
SAQUINAVIR MESYLATO: (INVIRASE): Tabletas de Saquinavir. Nueva formulación de 500mg por tableta. Aprobada para su uso en combinación con ritonavir, 1000mg. más 100mg. Dos veces al día. Es bio-equivalente al compararlo con Saquinavir cápsulas blandas, con menor número de píldoras y con mejor tolerancia GI.

12 Inhibidores de Proteasa:
FOSAMPRENAVIR: Pro Droga del Amprenavir. Administración sola o en combinación con Ritonavir. La administración con Ritonavir permite tomarla una vez al día. Mejor tolerancia y menor número de efectos adversos gastrointestinales que el Amprenavir.

13 Inhibidores de Proteasa en Experimentación:
TIPRANAVIR: IP disponible en acceso expandido en USA y Europa. Activo en presencia de tres PRAMS. Estudio RESIST: Análisis a las 24 semanas de la eficacia de Tipranavir/Ritonavir vs. Lopinavir/Ritonavir. Cooper y col. Abstract # th CROI

14 Inhibidores de Proteasa en Experimentación:
TMC-114: In vitro tiene una potente actividad contra especies de VIH. Resistentes a todos los IP. Actualmente aprobados. In vivo solo muestra una ligera disminución de su potencia o ninguna alteración de la misma en presencia de cepas con resistencia cruzada a los diferentes IP disponibles actualmente.

15 Inhibidores de Proteasa en Experimentación:
TMC-114: “Eficacia de TMC-114/r en Pacientes Experimentados a 3 clases de drogas con opciones limitadas de tratamiento: Analisis interino planeado a las 24 semanas de 2, ensayo de 96 semanas multinacional para definir dosis”. Katlama y col Abstract #164LB. 12th CROI

16 Nuevas Drogas Aprobadas con Diferentes Blancos y Mecanismo de Acción:
Inhibidores De Fusión: T-20 o Enfuvirtide (Fuzeon). Administración por vía subcutánea. Dosis: 90mg dos veces al día para los Adultos, y para los niños mayores de 6 años 2mg/Kg dos veces al día sin exceder los 90mg por dosis.

17 Elementos participantes en la fusión
RECEPTOR CD4 CO-RECEPTORES GLICOPROTEÍNAS MEMBRANALES

18 Unión La proteína gp120 del VIH se une al linfocito T CD4 a través de receptores CD4 expresados en la membrana celular

19 La gp120 se une a co-receptores de la membrana del CD4+
Unión al co-receptor

20 La proteína gp41 se inserta en la membrana de la célula CD4+
Inserción

21 La proteína gp41 se pliega sobre si misma, uniendo la membrana del VIH con la membrana del CD4+
Fusión

22 Se produce la fusión de las membranas y la
consecuente entrada del virus en el linfocito CD4 Infección

23 ¿Cómo actúa FUZEON®?

24 FUZEON se une al dominio HR1 de la proteína gp41 del VIH
Inhibición de la fusión

25 Bloqueo por el Inhibidor de fusión
(T-20) La unión de FUZEON® a la proteína gp41, evita el plegamiento de ésta, y por tanto la unión de las membranas del VIH y el CD4

26 Inhibición de la fusión e infección de la célula
Infección bloqueada

27 Inhibidores de Fusión:
TORO 1 y 2: Evaluación a las 96 semanas de seguridad, respuesta virologica e inmunológica de Enfuvirtide con un tratamiento optimizado. Arasteh y col. Abstract MoOrB XV International AIDS Conference

28 Inhibidores de Fusión:
TORO 1 y 2. Conclusiones: A las 96 semanas 52% de los pacientes en el brazo de Enfuvirtide más OB permanecían en Tto. La respuesta virológica e inmunológica era sostenida. No se identifico toxicidad tardía. No había incremento en la incidencia o severidad de los EA. No había incremento en la incidencia de Neumonía.

29 Nuevas Drogas ARV: Inhibidor de Fusión: T-1249.
Bloqueantes o Antagonistas del CCR5: Inhibidores de la Maduración: PA-457. Inhibidores de las Integrasas: L

30 GRACIAS