Comparación de INNTR vs INNTR  ENCORE  EFV vs RPV –ECHO-THRIVE –STAR  EFV vs ETR –SENSE

 Diseño  Objetivo –No inferioridad de RPV/FTC/TDF a S48: % carga viral < 50 c/mL por intención de tratar, análisis snapshot (nivel de significancia de 2.5%, margen inferior del IC97.5% para la diferencia= -12%, poder= 95%) RPV/FTC/TDF QD STR EFV/FTC/TDF QD STR Randomización* 1 : 1 Etiqueta abierta > 18 años ARV-naïve carga viral > 2,500 c/mL Sin límites de CD4 eGFR > 50 mL/min Sensibilidad a EFV, FTC y TDF en genotipo Sin mutaciones de resistencia a RPV** * La randomización fue estratificada por carga viral ( 100,000 c/mL) ** K101E/P, E138A/G/K/Q/R, Y181C/I/V, H221Y N = 392 N = 394 S48S96 El uso concomitante de inhibidores de la bomba de protones no fue permitido Cohen C. AIDS 2014;28: Estudio STAR: RPV/FTC/TDF vs EFV/FTC/TDF STAR

RPV/FTC/TDF N = 394 EFV/FTC/TDF N = 392 Edad, años3735 Mujeres7% Carga viral (log 10 c/mL), mediana4.8 Carga viral > 100,000 c/mL34%36% CD4 cell (/mm 3 ), mediana Discontinuación S 4854 (13.7%)72 (18.4%) Por falta de eficaciaN = 12N = 3 Por eventos adversosN = 10N = 34 Pérdida de seguimientoN = 15N = 10 Falta de adherenciaN = 6N = 4 Retiro de consentimientoN = 5N = 13 Violación de protocoloN = 1 EmbarazoN = 2- Decisión del investigadorN = 3 Muerte-N = 1 Características basales y disposición de pacientes Cohen C. AIDS 2014;28: Estudio STAR: RPV/FTC/TDF vs EFV/FTC/TDF STAR

Respuesta al tratamiento (carga viral < 50 c/mL) a semana 48 Incremento de CD4/mm 3 a S 48 : RPV/FTC/TDF vs EFV/FTC/TDF(mediana) Cohen C. AIDS 2014;28: Estudio STAR: RPV/FTC/TDF vs EFV/FTC/TDF STAR Diferencia ajustada (IC95%) = 4.1% (-1.1 ; 9.2) Diferencia ajustada (IC95%) = 5.9% (0.6 ; 11.2) ITT, snapshotITT snapshot, po baseline HIV-1 RNA RPV/FTC/TDF EFV/FTC/TDF Análisis primario % > c/mL < c/mL ITT, TLOVR Diferencia (IC95%) = 7.2% (1.1 ; 13.4) Diferencia (IC95%) = -1.8% (-11.1 ; 7.5)

RPV/FTC/TDFEFV/FTC/TDF Análisis poblacional de resistencia20 (5%)7 (2%) Resistencia a antiretrovirales17 (4.3%)3 (0.8%) En pacientes con carga viral basal < c/mL1.9%0.8% En pacientes con carga viral basal > c/mL9.0%0.7% Cualquier mutación primaria para INNTR163 Y181C/I8- E138K/Q6- K101E5- K103N-1 Y188L-1 G190E/Q-1 Cualquier mutación primaria para INNTR161 M184V/I151 K65R/N30  Análisis de resistencia a semana 48 * Carga viral > 400 c/mL y respuesta virológica suboptima (reducción confirmada 50 c/mL después de alcanzar 1 log 10 c/mL en carga viral desde el nadir) o carga viral > 400 c/mL a S48 o ultima visita Cohen C. AIDS 2014;28: Estudio STAR: RPV/FTC/TDF vs EFV/FTC/TDF STAR

RPV/FTC/TDFEFV/FTC/TDF Eventos del Sistema Nervioso Central29.7%50.5% Mareos6.6%22.2% Insomnio9.6%14.0% Somnolencia2.5%6.9% Cefalea12.4%13.5% Eventos psiquiátricos15.7%37.5% Sueños anormales5.8%24.5% Depresión6.6%8.9% Ansiedad5.1%8.4% Rash17.3%21.2% Folliculitis5.3%1.0% Rash6.1%12.0%  Eventos adversos emergentes de interés especifico, observados en > 5% in en cualquier rama RPV/FTC/TDFEFV/FTC/TDF Eventos adversos grado 3-4 relacionados a la droga en estudio 7.4%13.8% 1.8%4.8%  Seguridad a semana 48 Cohen C. AIDS 2014;28: Estudio STAR: RPV/FTC/TDF vs EFV/FTC/TDF STAR

Mediana de cambios en lipidos en ayunas (mg/dL) a semana 48 Cohen C. AIDS 2014;28: Estudio STAR: RPV/FTC/TDF vs EFV/FTC/TDF STAR Cambio en la relación colesterol t/HDL a semana 48 fue -0.2 en ambas ramas p<0,001 para todos los grupos usando ANOVA Mediana de valores basales mg/dL RPV/FTC/TDF EFV/FTC/TDF

 Conclusion –En pacientes HIV+, naïve de TARV, RPV/FTC/TDF demostró no inferioridad en eficacia y mejor tolerabilidad comparado con EFV/FTC/TDF, a semana 48 RPV/FTC/TDF fue superior (estadísticamente significativo) en eficacia en pacientes con CV basal ≤ copias/mL La eficacia virológica fue similar en pacientes con CV basal > copias/mL –Mas discontinuaciones por eventos adversos en la rama EFV/FTC/TDF –Significativa menor tasa de eventos adversos del sistema nervioso central y psiquiátricos con RPV/FTC/TDF comparado con la rama EFV/FTC/TDF Las diferencias primariamente debidas a mareos y sueños anormales du –Tasa de fallo virológico similar entre ramas. Mayor proporción de pacientes en rama RPV/FTC/TDF desarrollaron resistencia primara emergente a INTR o INNTR al fallo virológico Cohen C. AIDS 2014;28: Estudio STAR: RPV/FTC/TDF vs EFV/FTC/TDF STAR

Estudio STAR: RPV/FTC/TDF vs EFV/FTC/TDF Cohen C. IAC 2014 Melbourne, Abs. WEPE064 STAR Respuesta al tratamiento (carga viral < 50 c/mL) a semana / / / / / / / / 142 RPV/FTC/TDF a S48 RPV/FTC/TDF a S96 EFV/FTC/TDF a S48 EFV/FTC/TDF a S < c/mL> c/mL Carga viral basal, c/mL S 48 S 96 S 48 S 96 1,17,213,4 15,1 7,6 0,2 7,5-1,8-11,1 -8,7 1,5 11,6 12 %0-12 % p = 0,046 p = 0,78 > c/mL < c/mL Carga viral basal Favorece EFV/FTC/TDF Favorece RPV/FTC/TDF %

Análisis de resistencia a semana 96 Estudio STAR: RPV/FTC/TDF vs EFV/FTC/TDF Cohen C. IAC 2014 Melbourne, Abs. WEPE064 STAR RPV/FTC/TDF (N = 394)EFV/FTC/TDF (N = 392) Baseline-S48S48-S96Baseline-S48S48-S96 Población en análisis de resistencia20 (5%)+4 (1%)7 (1,8%)+2 (0.5%) Pacientes con datos de resistencia20 (5%)+4 (1%)7 (1,8%)+2 (0.5%) Pacientes con resistencia a ARV17 (4%)+4 (1%)3 (0,8%)+1 (0.3%) Cualquier mutación primaria a INNTR Mutaciones claves a INNTR 16 (4%) E138K/Q (N = 6) Y181C/I (N = 8) K101E (N = 5) +4 (1%) (1%) K103N (N = 1) Y188L (N = 1) G190E/Q (N = 1) M230L (N = 0) +1 (0.3%) Cualquier mutación primaria a INTR Mutaciones claves a INTR 16 (4%) M184V/I (N = 15) K65R/N (N = 3) +4 (1%) (0.3%) M1841 (N = 1) +1 (0.3%) +1 Con carga viral basal < 100,000 c/mL > c/mL 5/260 (2%) 12/134 (9%) +4 (1%) +0 2/250 (1%) 1/142 (0.7%) +1 (0.4%) +0