Antibióticos

Mecanismos de acción de antibióticos Inhibidores de pared celular Inhibidores de la membrana celular Inhibidores de síntesis proteica Síntesis de ácidos nucleicos

Niveles de acción de antimicrobianos

Inhibidores de la síntesis de pared Betalactámicos Penicilinas Cefalosporinas Carbapenemes Monobactams Glucopéptidos Bacitracinas Estreptograminas

Betalactámicos Interfieren con la síntesis de peptidoglicanos (esenciales de la constitución de la pared) Los defectos de la pared celular llevan a la lisis bacteriana Actúan solamente frente a microorganismos que están en crecimiento activo Actividad antimicrobiana extensa según tamaño, carga e hidrofobicidad molecular

Penicilinas Clasificación

Penicilinas

Niveles séricos de aminopenicilinas

Niveles séricos de penicilina benzatínica (1.200.000 UI)

Aminopenicilinas Ampicilina (IV y Oral) Ampicilin/sulbactam (Unasyna; IV) Amoxicilina (Oral) Amoxicilina/clavulanato Sulbactam y ac. clavulánico ↑ activ. ≠ productores B lactamasa Más activas contra enterococo que penicilina Espectro antimicrobiano extendido a bacilos Gram negativos (H. influenzae, M. catarralis) N. gonorrhoeae, E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella en la actualidad son Resistentes Usados en terapia de primera línea: otitis media aguda y sinusitis, ITU, infec. H. pylori, endocarditis, profilaxis.

Inhibidores de beta-lactamasa Acido clavulánico Sulbactam Tazobactam Escasa actividad antibacteriana intrínseca Inhiben las beta-lactamasas de origen plasmídico y sólo algunas de origen cromosómico Potencian la acción del betalactámico al que estan asociados Sulbactam y tazobactam no inducen producción de beta-lactamasa cromosómica

Actividad antimicrobiana de Ampicilina y Ampicilina-Sulbactam frente a patógenos frecuentes

Actividad antimicrobiana de Ampicilina y Ampicilina-Sulbactam en algunos bacilos gramnegativos

Penicilinas antipseudomonales Ticarcilina, Piperacilina, Mezlocilina Piperacilina/tazobactam (B-lactamase inhibitor) Ticarcilina/clavulanato Activas contra: Pseud. aeruginosa, E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Serratia y B. fragilis Baja actividad: Gram positivos Frecuente asociado aminoglucósidos en trat. Infec. Pseudomonas Usos: IRB, ITU, Infec. postquirúrgicas,ginecológicas

Reacciones adversas ► Reacción de hipersensibilidad (5%) ► Exantema (más común). 50% sin recurrencia ► Rash por Ampicilina en mononucleosis (50-100%)

Reacciones adversas Anafilaxia ––1/10.000 pacientes Angioedema, rinitis, asma Mortalidad 1/50.000 Posible después de prueba cutánea negativa Recomendación: Desensibilización Evitar todo betalactámico

Mecanismos de Resistencia ►B- lactamasa: hidroliza anillo beta lactámico H. influenzae (7-24%), M. catarralis (93- 100%) S. aureus ► Alteración de permeabilidad de pared celular bacteriana (P. aeruginosa) ►Alteración de afinidad PBP (S. pneumoniae, SAMR) ►Tolerancia (inactivación de autolisinas en Gram negativos)

Cefalosporinas Bactericidas 1ra Generación 2da Generación Cefazolina, cefalexina, cefalotina, cefadroxilo Cocos Gram Positivos (Estafilococos, Estreptococos) 2da Generación Cefaclor, cefuroxima, cefoxitina Gram Negativos y Anaerobios 3ra Generación Cefotaxima, ceftriaxona, cefixima Ceftazidima (antipseudomonal) Gram Negativos (Pseudomonas, Enterobacterias) 4ta Generación Cefepima, Cocos Gram positivos y Bacilos Gram Negativos (Pseudomonas)

Cefalosporinas ► Betalactámico semisintético derivados de añadir cadena lateral química al ácido 7- aminocefalosporánico ► Más resistente a B-lactamasas ►Mecanismos de Resistencia: alteración PBP (gonococos, neumococos), betalactamasas (Gram negativos) y ↓permeabilidad (Gram -)

Cefalosporinas- Reacciones adversas 3-7% sensibilidad cruzada alérgicos a PCN 0,01% hipersensibilidad en no alérgicos a PCN Complicaciones hematológicas Nefrotoxicidad de cefalotina Amplio espectro: infecciones oportunistas (candidiasis, colitis C. difficile)

Cefalosporinas de primera generación Cefalotina (IV), Cefazolina (IV/IM), Cefalexina y Cefadroxilo (Oral) Espectro: mayoría cocos Gram +( Strep, S. aureus MS) , E. coli, Proteus, Klebsiella Uso: Infección por S. aureus, ITU extrahospitalarias, profilaxis quirúrgica

Cefalosporinas de segunda generación Cefuroxima(IV ; Oral),Cefaclor(Oral),Cefoxitina (IV) Actividad ≠: H. influenzae, Sta y Strep., enterobacter, Neisseria, proteus, E. coli, Klebsiella, M. catarrhalis, anaerobes y B. fragilis No tan activo ≠ S. aureus como 1ra generación Cefuroxima: neumococo R intermedia Usos: ITR, ITU, piel y PB, Meningitis, inf. OA, infec. Mixtas y profilaxis

Cefalosporinas de tercera generación Espectro: gram negativos > gram positivos Ceftriaxona, Cefotaxima, Ceftazidima y Cepoperazona (IM/IV), Cefixima (VO) Muy útil en meningitis, infec.IH y neutropenia febril, neumonías HIC, infec. severas ambulatorias Ceftriaxona: neumo reistentes y multi-R seguida de Vancomicina Ceftazidima activa contra pseudomonas

Cefalosporinas de cuarta generación Cefepima (IV/IM) Activa contra: Strep, Sta.aureus MS, Gram negativos aeróbicos( enterobacter, E. coli, klebsiella, proteus y pseudomonas) Atraviesan BHE y se eliminan por vía renal sin cambios Usos: Infecciones severas y nosocomiales, organismos resistentes.

Carbapenems Bactericidas Amplio espectro Imipemen Cislatina Meropenem Ertapenem Doripenem

Carbapenems Actividad antimicrobiana Aerobios gram-positivos Estreptococos grupo A, B, C y G Streptococcus pneumoniae Enterococcus faecalis penicilino-S (bacteriostático) Staphylococcus aureus y epidermidis MS Listeria monocytogenes Aerobios gram-negativos Enterobacterias Haemophilus influenzae Neisserias Pseudomonas - Acinetobacter Anaerobios

Carbapenems Mecanismo de acción Mecanismo de resistencia Unión a PBP de alto peso molecular Efecto post-antibiótico Mecanismo de resistencia Pérdida o ausencia de proteina de membrana B-lactamasa (S. maltophilia, B. Cepacia) Impermeabilidad (Imipemem) Efectos adversos Aumento de transaminasas x 2 - 3 (2 - 4%) Nefrotoxicidad (< con meropenem) Convulciones (1.5%) Asociado a fallo renal (< con meropenem) Hipersensibilidad, nauseas, vómitos

Carbapenems Farmacocinética Inestable en la acidez gástrica Eliminación por filtración glomerular y secreción Cilastatin evita la destrucción de Imipenem en orina Penetra en LCR con meninges inflamadas (1 - 5 ug/ml) Pico sérico Imipenem (500 mg) 33 ug/ml Meropenem (500 mg) 30 ug/ml Vida media: 1 hora (se prolonga en insuficiencia renal)

Carbapenems Imipenem -Cilastin ( IV) Cilastin: inhibidor dehidropeptidasa que inhibe la degradación, metabolito nefrotóxico Betalactámico de más amplio espectro: Staph (no MRSA), Strep (↑R), Neisseria, Haemophilus, Proteus, Pseudomonas, Klebsiella, Bacteroides anaerobes (excluyendo C. dif ) Doble cobertura ATB ante pseudomonas Usos: Monoterapia de infec. Polimicrobianas (aerobios y anaerobios), infec. bacterias problema, infec. severas por resistentes e IH.

Monobactams Bactericidas Aztreonam Gram negativos resistentes Diarrea , alergias, anemia, eosinofilia, aumento GOT y GPT, alt. renales

Monobactams Aztreonam (IM/IV) ► B-lactamasa Resistente ► Espectro reducido Bacterias Gram negativa aeróbicos productores de penicilinasa (H. influenzae, N. gonorrheae, E. coli, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas) Inefectivo: Gram positivos y anaerobios Mayor actividad anti-pseudomonal que ticarcilina/ clavulanato y que Piperacillin/tazobactam Menor actividad que carbapenemes

Aztreonam Baja alergenicidad cruzada por bajo potencial inmunogénico Podría ser segura alternativa para alérgicos a penicilina Reacciones adversas Superinfección Gram positivos(20-30%)

Vancomicina Mecanismo de acción Bactericida Inhibe la síntesis y ensamblaje de la pared bacteriana Unión a péptido precursor previniendo la unión al peptidoglicano Altera la permeabilidad de la membrana plasmática Inhibe selectivamente la síntesis de ARN Actividad solamente en bacterias multiplicándose Efecto pos-antibiótico de aproximadamente 2 horas

Vancomicina Farmacodinamia Administración EV en 60 min VO Distribución No difunde a LCR en ausencia de meningitis Concentración adecuada en pleura, pericardio, líquido sinovial y ascítico, abscesos Bajos niveles en bilis Excreción Filtración glomerular Administrado por VO altas concentraciones en materia fecal

Vancomicina Farmacocinética Vida media 6 - 8 horas Aproximadamente 9 días en anuria Valor séricos normales pico 30 - 40g/ml valle 5 - 10g/ml Requiere monitoreo de niveles séricos en situaciones especiales

Vancomicina Efectos adversos Nefrotoxicidad (5%) 30% cuando se asocia con aminoglucósidos Relacionado con niveles séricos Ototoxicidad Relacionado con niveles séricos mayores de 80g/ml Mayor frecuencia cuando se asocia con aminoglucósidos Relacionados a la infusión Hipotensión (25%) Fiebre, escalofríos y flebitis Sindrome de cuello rojo por liberación de histamina Otros Leucopenia, trombocitopenia, exantema, anafilaxia

Glucopéptidos Actividad antimicrobiana S. aureus y S. epidermidis La película de slime en cuerpos extraños puede relacionarse a tolerancia y fallo de tratamiento Aparición de cepas de S. aureus con resistencia intermedia S. pyogenes - S. grupo B Corynebacterium sp. S. pneumoniae Clostridium sp. Listeria monocytogenes Estreptococos microaerófilos y anaerobios Enterococos (aparición de cepas resistentes) Lactobacilos

Glucopéptidos Dosis y vías de administración

Vancomicina Glucopéptido Tricíclico - Streptomyces orientalis ► Inhibe síntesis de fosfolípidos de pared celular y previene cruce- ligadura de peptidoglicanos en etapa precoz que B-lactamicos ► Activa contra gram positivos, alta resistentes S. pneumo, Clostridia, Enterococcus, S. epidermidis y MRSA ► Sinergia con aminoglucósidos ► Tratamiento de MRSA, Streptococcus, ► Alérgicos PCN

Vancomycin ►Resistencia: cambios en permeabilidad y ↓ afinidad unión ►Efectos adversos: Fiebre, escalofríos, flebitis y síndrome de hombre rojo ►Ototoxicidad y nefrotoxicidad ►Excreción renal (90-100% filtración glomerular) ►Cost alto

Bacitracina ►Polipéptido producido por Bacillus subtillis ►Inhibe regeneración de receptores fosfolípidos involucrados en síntesis peptidoglicano ►Activo contra gram positivos y negativos ►Uso tópico solamente (nefrotoxicidad) Efectos adversos: dermatitis contacto, anafilaxia ► Cobertura de heridas limpias quirúrgicas ► Combinations: Neosporin – neomycin, polymyxin B, bacitracin y Polysporin – polymyxin B, bacitracin

Polimixina Bacillus polymyxa ► Decapeptido que disrrumpe la capa fosfolipídica en membrana celular ► Espectro limitada: ↓cobertura Gram positivos Activo contra Pseudomonas, Proteus, Serratia, E. coli, Klebsiella, Enterobacter ► Reacción cruzada con bacitracina