Hepatopatía grasa no alcohólica Dr.C. Agustín Mulet Pérez Hospital Universitario ¨V.I.Lenin¨

Acrópolis de Atenas

Coliseo Romano

“Baco” Rubens

Línea de tiempo Addison: atribuye los cambios grasos en el hígado a la ingestión exagerada de alcohol 1836 Rokitanski: señala posible evolución del hígado graso a la cirrosis hepática 1849 Gilbert y Lereboullet: individualizan la esteatosis hepática del etílico 1902

Línea de tiempo Gilbert y Surmont: primera monografía que aborda el estudio fisiopatológico de la esteatosis 1919 Kalk: introducción de la biopsia hepática dirigida y desarrollo de la laparoscopia 1935 Iversen, Roholm y Krarup: sistematización de la punción-biopsia del hígado 1939 Thaler: describe la hepatitis del hígado graso 1962

Línea de tiempo Adler: hígado graso, hepatitis y cirrosis en pacientes obesos 1979 Ludwig et al.: esteatohepatitis no alcohólica 1980 Matteoni: clasificación histológica del hígado graso no alcohólico Brunt: Gradación histológica y estadio del EHNA 1999 Diversos autores: Enfermedad del hígado graso no alcohólico y síndrome metabólico 2000

Concepto de esteatosis hepática: Acumulación de lípidos principalmente triglicéridos, que exceden el 5% del peso del hígado Corresponde a la aparición de grasa visible en la célula hepática ya como lesión hepática importante per se, o como expresión de un trastorno general del metabolismo hepático de la grasa o de una movilización excesiva de los lípidos almacenados

Hígado graso Macro

Hígado graso Micro

Hígado Graso Alcohólico No alcohólico

Enfermedad del hígado graso no alcohólico Abarca el espectro que va desde esteatosis simple hasta cirrosis Histología: Hígado graso. Grado Esteatohepatitis. Grado de actividad necroinflamatoria. Estadio: grado de fibrosis Cirrosis Hepática

Algunas definiciones (Caldwell y Osaimi, 2003) NAFL: Hígado graso no alcohólico Presencia de un incremento de la grasa en el hígado que no está asociada con la excesiva ingestión de alcohol. Incluye el amplio espectro del síndrome del hígado graso y no debe ser equivalente a la simple esteatosis

Algunas definiciones (Caldwell y Osaimi, 2003) NAFLD: Enfermedad por hígado graso no alcohólico Término frecuentemente empleado que se intercambia con el anterior. Es un diagnóstico no invasivo del hígado graso usualmente por imágenes unido con anormalidades enzimáticas y que excluye otras entidades comunes. El diagnóstico está limitado por la ausencia de datos histológicos, pero es el más usado en estudios epidemiológicos

Algunas definiciones (Caldwell y Osaimi, 2003) NASH: Esteatohepatitis no alcohólica Término reservado para formas histológicas más severas de hígado graso no alcohólico con daño grado 3 o 4 de la clasificación de Matteoni. Es decir, balonamiento de hepatocitos y fibrosis. Permanece dudoso el término de los pacientes que tienen grasa e inflamación y no tienen grado 3 ni 4

Algunas definiciones (Caldwell y Osaimi, 2003) MESH: Esteatohepatitis metabólica Término propuesto para describir el hígado graso con evidencia de un daño celular que va en progreso sin una etiología determinada pero con asociación al síndrome metabólico

Términos en español Enfermedad hepática por depósito de grasa Hepatopatía grasa no alcohólica

Diagnóstico de Hepatopatía grasa no alcohólica (NAFLD): Sospecha clínica: Factores de riesgo Resistencia insulínica: Obesidad Diabetes Hipertrigliceridemia Hipertensión 2. Trastornos del metabolismo lipídico Nutrición parenteral total Pérdida grave de peso

Diagnóstico de Hepatopatía grasa no alcohólica (NAFLD): Sospecha clínica: Factores de riesgo 5. Fármacos: Amiodarona Dilteazem Tamoxifeno Esteroides Tratamiento antiretroviral

Diagnóstico de Hepatopatía grasa no alcohólica (NAFLD): Sospecha clínica: Factores de riesgo Higieno-dietéticos Ingestión abundante de carbohidratos 96 % Ingestión abundante de grasa animal 93 % No práctica de ejercicios físicos 96% Datos del autor, 1984-1992 n: 120

Diagnóstico de Hepatopatía grasa no alcohólica (NAFLD): Sospecha clínica: Factores de riesgo Actividad laboral Amas de casa 46 % Técnicos medio 8% Cocineros 8% Trabajadores de gastronomía 4% Oficinistas 4% Dirigentes 4% Datos del autor, 1984-1992 n: 120

Diagnóstico de Hepatopatía grasa no alcohólica (NAFLD): Sospecha clínica: Síntomas* Síntomas Prevalencia Asintomático 20 a 27% Fatiga 50 a 73% Molestia-Dolor HD 25 a 48% Edema 2 a 10% Prurito 0 a 6% Datos de múltiples fuentes, Mofrad, Sanyal, 2003

Diagnóstico de Hepatopatía grasa no alcohólica (NAFLD): Sospecha clínica: Síntomas* Síntomas Frecuencia Molestia-Dolor HD 86% Digestiones lentas 83% Repletura 79 % Flatulencia 68 % * Datos del autor, 1984-1992 n: 120

Sospecha clínica: Sígnos* Diagnóstico de enfermedad del hígado por depósito graso no alcohólico (NAFLD): Sospecha clínica: Sígnos* Sígnos Prevalencia Examen físico normal 19 a 30% Hepatomegalia 25 a 53% Estigmas de enf. hepática 5 a 16% Edema 0 a 10% Ictericia 0 a 5% Esplenomegalia 0 a 3% * Datos de múltiples fuentes, Mofrad, Sanyal, 2003

Sospecha clínica: Sígnos* Diagnóstico de enfermedad del hígado por depósito graso no alcohólico (NAFLD): Sospecha clínica: Sígnos* Sígnos Frecuencia Sobrepeso 96 % Hepatomegalia 36% * Datos del autor, 1984-1992 n: 120

Exámenes de Laboratorios * Diagnóstico de enfermedad del hígado por depósito graso no alcohólico (NAFLD): Exámenes de Laboratorios * Examen Resultado AST (TGO) Normal – 4 o 5 veces aumentado ALT (TGP) Normal – 4 o 5 veces aumentado F. Alcalina Normal – 2 veces aumentado AST/ALT Usualmente menor de 1 Bilirrubina Elevada en estado avanzado Albúmina Disminuida en estado avanzado T. Protrombina Prolongada en estado avanzado * Datos de múltiples fuentes, Mofrad, Sanyal, 2003

Exámenes de Laboratorios * Diagnóstico de enfermedad del hígado por depósito graso no alcohólico (NAFLD): Exámenes de Laboratorios * Examen Resultado AST (TGO) Normal – 4 o 5 veces aumentado ALT (TGP) Normal – 4 o 5 veces aumentado AST/ALT Usualmente menor de 1 * Datos del autor, 1984-1992 n: 120

Especificidad + +++ ++++ Costo + +++ ++++ Diagnóstico de enfermedad del hígado por depósito graso no alcohólico (NAFLD): Imagenología * US TAC RMN Sensibilidad ++ ++ +++ Especificidad + +++ ++++ Costo + +++ ++++ * Datos de múltiples fuentes, Mofrad, Sanyal, 2003

Valor diagnóstico del Ultrasonido   Prueba Valores (%)* Sensibilidad 88.41 Especificidad 87.27 Valor predictivo prueba positiva 95.02 Valor predictivo prueba negativa 73.28 Eficiencia para el diagnóstico 88.11 * Datos del autor, considerando la prueba de oro la biopsia hepática en 412 casos de estudio  

Hepatopatía grasa no alcohólica como Forma de presentación de afecciones endocrino-metabólicas Estudio de 98 pacientes. Sept 1984-Sept2004 Hospital VI Lenin Esteatosis hepática sola: N:92 * HLP 48 (52.17%) * Hipotiroidismo 36 (39,13%) * Diabetes mellitus Tipo II 18 (19,56%) * TGA 14 (15,21%) Esteatohepatitis: N:6 *Diabetes Mellitus Tipo II 4 (66%) * PTG alterada 2( 3,33%) * Hipotiroidismo 2 ( 33,33%) * HLP 5(83,33%) Datos del autor

Valor diagnóstico de la Laparoscopia   MUESTRA BH Esteatosis 550 PACIENTES LAPAROSCOPIA CON BIOPSIA BH Sin esteatosis 322 228 258 Clasificación 300 12 Est. Evol. a CH Coincidencia laparoscopia-biopsia 30 No clasificados

Valor diagnóstico de la Laparoscopia   Prueba Valores (%)* Sensibilidad 93.17 Especificidad 95.18 Valor predictivo prueba positiva 96.46 Valor predictivo prueba negativa 90.76 Eficiencia para el diagnóstico 94.00 * Datos del autor, considerando la prueba de oro la biopsia hepática en 550 casos de estudio

Diagnóstico histológico de NAFL (Matteoni, 1999) Biopsia hepática Diagnóstico histológico de NAFL (Matteoni, 1999) Tipo 1: Grasa sola Tipo 2: Grasa más inflamación Tipo 3: Grasa más balonamiento hepatocítico Tipo 4: Grasa más fibrosis con infiltrado PMN con o sin cuerpo de Mallory

Biopsia hepática A: Grado Gradación histológica y estadio de NASH (Brunt, 1999) A: Grado Grado de actividad necroinflamatoria Grado Esteatosis Balonamiento de hepatocitos Grado de inflamación 1 Menos 33% Mínimo Ligera 2 34 a 66% Presente Moderada 3 Más 66% Marcado Portal - lobulillar moderada

Gradación histológica y estadio de NASH (Brunt, 1999) Biopsia hepática Gradación histológica y estadio de NASH (Brunt, 1999) B: Estadio Fibrosis (perisinusoidal o pericelular o perivenular) Estadio 1: Focal o extensa perisinusoidal Estadio 2: Con extensión periportal Estadio 3: Portal con extensión en puente Estadio 4: Cirrosis hepática

Sistema de Puntuación Histológica Kleiner et al Hepatology 2005 Histological scoring system (NIDDK and CRN La Severidad histológica de la Hepatopatia grasa no alcohólica es determinada por una Puntación de de Actividad Puntuación de Fibrosis Muy empleado en los ensayos clínicos de NASH (EHNA)

Esteatohepatitis no alcohólica Esteatosis simple Esteatohepatitis no alcohólica

Cirrosis micronodular con esteatosis

Cirrosis Hepática

Cirrosis Hepática micronodular

Diagnóstico de la esteatohepatitis no alcohólica Exclusión de un consumo excesivo de alcohol Exclusión de otras causas de enfermedad hepática crónica Lesiones histológicas típicas de esteatohepatitis: grasa típicamente macrovesicular, degeneración-necrosis hepatocelular con inflamación por infiltrado mixto, pueden observarse cuerpos de Mallory fibrosis de intensidad variable

Condiciones necesarias para el diagnostico histologico de EHNA Esteatosis macrovesicular en Zona 3 Balonamiento de Hepatocitos Inflamación mixta lobulillar

¿Por qué la biopsia en pacientes con sospecha de EHNA? Para alcanzar el diagnóstico de EHNA se requiere de histología hepática Para obtener información pronóstica (esteatosis benigna o EHNA progresiva) Para obtener información del estadio de la enfermedad (grado de fibrosis)

¿Cuándo se hace la biopsia? Pacientes mayores de 45 años de edad con pruebas hepáticas elevadas de desconocido origen Pacientes de todas las edades con pruebas hepáticas elevadas y al menos 2 manifestaciones del síndrome metabólico Ometa en Swiss Med. Wkly 2002:132

Marcadores no invasivos de fibrosis en el diagnóstico de NASH (EHNA) Nuevas perspectivas Marcadores no invasivos de fibrosis en el diagnóstico de NASH (EHNA) Sensibilidad Especificidad (Oh et al. 2003) Susuki et al 2005 Acido hialuronico en Suero 50% 95% Nivel de Endotelina 1 en suero (Degertegin et al 2007)

Nuevas perspectivas Correlación entre TAC (densidad) y grado histopatológico (Ataseven et al. 2003) Transient Elastography con el uso de pulsos de eco por ultrasonido para medir velocidad de la onda como mensuración de la rigidez hepática (Coco et al 2007 J Viral Hepat ) (Rockey, 2008 Gastroenterology) (Yoneda et al 2008 Dig Liver Dis )

Paneles diagnósticos para evaluar esteatosis y esteatohepatitis Nuevas perspectivas Paneles diagnósticos para evaluar esteatosis y esteatohepatitis * Bedogni et al : Fatty Liver Index (FLI) 2006: cuatro predictores:trigliceridos, IMC,GGT y circunferencia de la cintura. Steato Test Poynard et al 2005 NASH Test Poynard et al 2006 Shimada et al 2007 Evaluación combinada de nivel de adiponectina en suero,, HOMA-IR y colageno tipo IV en suero.

Paneles diagnósticos para evaluar fibrosis Nuevas perspectivas Paneles diagnósticos para evaluar fibrosis NAFLD score, Angulo et al 2007 Hepatology Fibro Test-Fibro Sure Ratzius et al 2006 Gastroenterology

Terapéutica actual

“En general, puede afirmarse, que no hay cuestiones agotadas, sino hombres agotados en las cuestiones” Don Santiago Ramón y Cajal