de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamiento de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Luis Margusino Framiñán*, Alejandra Otero Ferreiro**, Francisco Suárez López**, Mayte Rabuñal Álvarez*, Marta García Queiruga*, Sonia Pertega Díaz*** * Unidad Pacientes Externos. Servicio de Farmacia. ** Unidad Trasplante Hepático. Servicio de Digestivo. *** Unidad de Investigación y Epidemiología. Jornadas 2011 de Atención Farmacéutica al Paciente con Patologías Víricas. Madrid. Mayo 2011.

de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamiento de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Introducción REGISTRO ESPAÑOL DE TRASPLANTE HEPÁTICO MEMORIA DE RESULTADOS 1984 – 2009 La enfermedad hepática terminal secundaria a la infección crónica por VHC es una de las principales indicaciones de trasplante hepático en nuestro pais, Europa y EEUU. Según la Memoria del Registro Español de Trasplante Hepático de la ONT, la cirrosis por VHC ha sido, durante estos últimos 15 años, el segundo diagnóstico principal y el primero secundario, que ha motivado este tipo de intervención.

de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamiento de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Introducción REGISTRO ESPAÑOL DE TRASPLANTE HEPÁTICO MEMORIA DE RESULTADOS 1984 – 2009 Sin embargo, tras el trasplante se produce una reinfección por VHC prácticamente inmediata y universal que se asocia a una reducción de la supervivencia del paciente con respecto a pacientes con trasplante hepático por otras causas.

RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPATICO Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamiento de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Introducción RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPATICO Momentos posibles de tratamiento antiviral 5-10% NO LESION O LESIONES MINIMAS HEPATOPATIA POR VHC TRASPLANTE Recidiva de infección:  100% HEPATITIS Inicio: 4-12 sem. FORMAS GRAVES (p.e., CIRROSIS) Tiempo variable (30% a 5 años) 90-95% TRATAMIENTO ANTIVIRAL PROFILÁCTICO En este escenario se hace necesario un tratamiento antiviral antes, durante o después del trasplante hepático que elimine permanentemente el VHC. Se han analizado distintas estrategias terapéuticas de un tratamiento antiviral en el entorno del trasplante hepático, a) Antes del trasplante hepático: tratamiento antiviral pre-trasplante. b) Durante el trasplante hepático: tratamiento profiláctico. c) Después del trasplante hepático: c.1.- Antes de desarrollarse la hepatitis C crónica recurrente: tratamiento anticipado o preventivo. c.2.- Tras desarrollarse una hepatitis C recurrente: tratamiento de la hepatitis C aguda o crónica recurrente. Objetivo de este estudio. TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE PRECOZ (‘preemptive’) TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE TARDIO (tratamiento de hepatitis C)

Introducción Hepatitis C recurrente PegInterferón α + Ribavirina Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamiento de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Introducción Hepatitis C recurrente Tx Hepático Ortotópico PegInterferón α + Ribavirina Pobre tolerancia. Efectividad limitada. Severidad de los efectos adversos El tratamiento de elección de la re-infección VHC tras trasplante hepático es la terapia combinada de IFN pegilado asociado a ribavirina, si bien tiene claras limitaciones en relación a su tolerancia, limitada efectividad y severidad de efectos adversos.

Analizar la efectividad y seguridad de PegIFNα + RBV Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamiento de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Objetivo Analizar la efectividad y seguridad de PegIFNα + RBV en la re-infección por VHC tras trasplante hepático ortotópico Identificar variables predictivas de respuesta al tratamiento antiviral En este contextos, los objetivos de nuestro estudio fueron: 1.- Analizar la efectividad y seguridad de esta terapia combinada. 2.- Identificar variables predictoras de respuesta al tratamiento antiviral.

de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamiento de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Material y métodos Estudio observacional retrospectivo durante 12 años. Muestra: 100% pacientes. Criterios de inclusión: Adultos Trasplante hepático ortotópico Reinfección: RNA-VHC +, por PCR Tratamiento con PegIFNα+RBV a las dosis autorizadas Criterios de exclusión: Pacientes co-infectados VIH Ciclos de re-tratamiento antiviral post-trasplante hepático. Para alcanzar este objetivo se diseñó un estudio observacional retrospectivo durante 12 años, sobre una muestra del 100% pacientes. Criterios de inclusión. Criterios de exclusión.

de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamiento de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Material y métodos Principal Secundarias Variables efectividad Respuesta virológica sostenida Variables seguridad Suspensión del tratamiento - Severidad efectos adversos por intolerancia/toxicidad hematológicos según la escala NCI-EEUU; v 3.0, 2006: * l: leve * II: moderada * III: grave * IV muy grave Variables efectividad: Respuesta virológica sostenida (RVS-principal). Variables de seguridad: Suspensión del tratamiento por intolerancia o toxicidad (principal); Severidad de los efectos adversos (EA) hematológicos según la escala del Nacional Cancer Institute de EEUU (secundaria). Análisis estadístico de las variables: Por intención de tratar. Pruebas de significación estadística Chi cuadrado de Pearson, t de Student o de Mann-Whitney, análisis multivariante de regresión logística e igualdad distribuciones supervivencia (Mantel-Cox)

de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamiento de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Resultados: datos demográficos basales. 45 pacientes a estudio: 42 varones (93%). Edad media: 52,8 DE 11,2 años. 3 coinfección VHB. Fibrosis media: 1,79 DE 1,32 (0-4). 4 hepatitis colestásicas. 69% hígado no esteatósico. 57,8% inmunosupresión basada en tacrolimus. Edad donante: 45,3 DE 16,1 años Mediana inicio post-trasplante: 21 meses (1-209). 22% tratamiento antiviral pre-tx hepático sin RVS. 85% pacientes infectados con genotipo 1 o 4 VHC 67% carga viral VHC > 600.000 UI ARN-VHC/ml Factores pronósticos negativos ↓ Probabilidad respuesta al tratamiento

de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamiento de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Resultados: efectividad. RVS = 44,44% (IC95%: 29,93 - 58,96) Respuesta virológica sostenida: influencia genotipo y carga viral basal VHC. 100,00% 76,9 % Todos los pacientes 44,4% 44,4% Genotipos 1/4 Genotipos 2/3 38,5 % CVP-VHC < 600.000 ui/ml CVP-VHC ≥ 600.000 ui/ml p=0,046 p=0,023 13 genotipos no identificados 6 CVP-VHC no disponibles

Resultados: efectividad. Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamiento de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Resultados: efectividad. Respuesta virológica sostenida: influencia grado de fibrosis basal. Efectividad del tratamiento: General. Fibrosis baja/media. Fibrosis avanzada. p=0,416 48,0% 44,4% 38,5% 20/45 13/25 8/13 Fib. baja/media: 0 – 2. Fib. Avanzada: 3-4.

de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamiento de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Resultados: efectividad. Respuesta virológica sostenida: influencia del tratamiento basal Todos los pacientes 52,6 % 47,8% 44,4% 40,9% 38,5 % PegIFNα 2a+ RBV PegIFNα 2b + RBV Ciclosporina A Tacrolimus p=0,641 p=0,345

de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamiento de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Resultados: efectividad. Respuesta virológica sostenida: influencia de la respuesta viral temprana. Efectividad del tratamiento: General. Sin RVT Con RVT p=0,119 57,1% 44,4% 29,4% 20/45 5/17 8/14 RVT: CVP VHC negativa a la semana 12 de tratamiento

de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamiento de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Resultados: efectividad. Respuesta virológica sostenida: influencia de disminución dosis antivirales Todos los pacientes 58,3% 50,0% 44,4% Reducción dosis Mantenimiento dosis 28,6% 30,8% Reducción dosis Mantenimiento dosis p=0,045 p=0,239

de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamiento de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Resultados: efectividad. Respuesta virológica sostenida: Riesgo Relativo / Análisis Univariante (IC95%).

de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamiento de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Resultados: efectividad. Respuesta virológica sostenida: Regresión logística (IC95%). β Sig. Exp(β) IC95% (inferior) (superior) CVP-VHC ↓ 2,591 0,021 0,075 0,008 0,672 No esteatosis 2,166 0,081 0,115 0,010 1,1311 IS: CyA 1,849 0,062 0,157 0,023 1,094 ↓ RBV 2,010 0,011 0,134 0,019 0,960 r2 de Cox Snell = 0,329

de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamiento de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Resultados: efectividad. Supervivencia acumulada “RVS” vs “No-RVS” (Kaplan-Meier) p=0,029 Log Rank (Mantel-Cox)

Resultados: seguridad. Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamiento de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Resultados: seguridad. Suspensión tratamiento por intolerancia/toxicidad 24,4% (95%IC: 11,9 – 37,0) Desarrollo de efectos adversos hematológicos. Anemia 95,6% Leucopenia 93,4% Seguridad: 30,4% (7/23) de los pacientes suspendieron el tratamiento por intolerancia o toxicidad (95%IC:14,0-53,0). 13 pacientes desarrollaron leucopenia moderada o severa. 2 pacientes desarrollaron anemia moderada. 4 pacientes desarrollaron plaquetopenia moderada o severa. Estos efectos adversos hematológicos requirieron una disminución de la dosis de PegIFNalfa-2b en el 39,1% de los casos y de RBV en un 26,1%. Ningún paciente requirió la utilización de FEC. Trombocitopenia 88,9% Índice de rechazo: 13,3% (IC95%: 2,3 – 24;4). Desarrollo de infecciones: 2/45.

de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamiento de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Resultados: seguridad. Efectos adversos hematológicos (NCI scale; 2006). Severidad moderada y grave 45,5% anemia. 71,1% leucopenia. 40,0% trombopenia. Grado I 10-13 3000-4000 75 -130 Grado II 8-10 2000-3000 50 -75 Grado III 6,5-8 1000-2000 25 – 50 Grado IV < 6,5 <1000 < 25 Hb (g/dl) Leucocitos (u/ml) Plaquetas Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 (CTCAE) Publish Date: August 9, 2006

Resultados: seguridad. Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamiento de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Resultados: seguridad. Reducción dosis RVB y PegIFN. Utilización factores estimulantes 26,7% 37,8% 20,0 % Eritropoyetina 11,1 % Filgrastim

de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamiento de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Conclusiones PegIFNα+RBV, HC recurrente post-tx hepático: efectividad significativa. incrementa superviencia. Variables independientes de respuesta virológica sostenida: Genotipo 2/3. CV RNA-VHC basal < 600.000 UI/ml. Mantener dosis RBV. Factores favorables de respuesta virológica sostenida: No colestasis; no esteatosis. CyA: como terapia inmunosupresora. Alcanzar RVT. Elevada tasa de suspensiones de tratamiento, (toxicidad hematológica). Utilización de factores estimulantes, permiten completar tratamiento antiviral.

de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamiento de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Resultados: efectividad. Respuesta virológica sostenida: influencia del genotipo viral. Efectividad del tratamiento: General. Genotipos 1/4. Genotipos 2/3. 100% p=0,046 44,4% 44,4% 20/45 12/27 5/5 Efectividad: Un 30% de los pacientes respondieron al final del tratamiento, pero sólo un 13% alcanzaron una RVS (variable principal) e incluye el único paciente infectado con genotipo 2 VHC. En función del tratamiento previo, no se observaron diferencias significativas en la RVS. Es muy importante destacar que el 43% de los pacientes con carga viral negativa al mes 3 alcanzaron RVS, mientras que el ningún paciente que con carga viral positiva al mes 3 alcanzaró una RVS, identificándose esta variable independiente como factor pronóstico positivo de RVS. Un 54,5% de los pacientes normalizaron las transaminasas. 13 genotipos no identificados

de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamiento de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Resultados: efectividad. Respuesta virológica sostenida: influencia del CVP RNA-VHC basal. Efectividad del tratamiento: General. CVP-VHC ≤ 600.000 ui/ml CVP-VHC > 600.000 ui/ml 76,9% p=0,023 44,4% 38,5% 20/45 10/13 10/26 6 CVP-VHC no disponibles

Resultados: efectividad. Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamiento de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Resultados: efectividad. Respuesta virológica sostenida: influencia del tipo de PegIFN α Efectividad del tratamiento: General. PegIFN α 2a + RBV PegIFN α 2b + RBV p=0,641 44,4% 47,8% 40,9% 20/45 9/22 11/23 PegIFN: peginterferón RBV: ribavirina

de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamiento de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Resultados: efectividad. Respuesta virológica sostenida: influencia de la inmunosupresión basal Efectividad del tratamiento: General. Ciclosporina A Tacrolimus p=0,345 52,6% 44,4% 38,5% 20/45 10/19 10/26

Resultados: efectividad. Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamiento de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Resultados: efectividad. Respuesta virológica sostenida: influencia de reducción dosis RBV. Efectividad del tratamiento: General. Con reducción dosis RBV Sin reducción dosis RBV p=0,045 58,3% 44,4% 28,6% 20/45 6/21 14/24 RBV: ribavirina

Resultados: efectividad. Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamiento de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Resultados: efectividad. Respuesta virológica sostenida: influencia reducción dosis PegIFN α. Efectividad del tratamiento: General. Con reducción dosis PegIFN Sin reducción dosis PegIFN p=0,239 50,0% 44,4% 30,8% 20/45 4/13 16/32 PegIFN: peginterferón α

INJERTO HEPÁTICO SANGRE VHC CEL. EXTRA- HEPATICAS ¿? VHC Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamiento de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Introducción REINFECCIÓN POR VHC: prácticamente universal INJERTO HEPÁTICO SANGRE VHC CEL. EXTRA- HEPATICAS Una vez que se realiza el trasplante hepático en este tipo de pacientes, se produce de forma inmediata (primeras horas post-trasplante) y en la casi totalidad de los pacientes, la denominada “infección recurrente por VHC” o “re-infección por VHC”, que se objetiva por la presencia del VHC en la sangre periférica y/o el hepatocito del paciente trasplantado. ¿? VHC 32

de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamiento de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Resultados: diagrama de inclusión. 750 Tx Hepáticos VHC + VHC - No tratamiento PegIFNα/Rbv Durante estos años se han realizado en nuestro hospital un total de xxx tx hépáticos, de los cuales un xx% se debieron a infeccion por VHC. De los tx hepáticos por VHC, se han tratado un total de xxx (%). De todos estos, un xx% cumplieron criterios de inclusión. 55 No cumplen criterios 45 Cumplen criterios 33

de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamiento de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico Resultados: efectividad. Supervivencia acumulada total población tratada (Kaplan-Meier) 34