PLEGAMIENTO Y AGREGACIÓN ERRÓNEA DE LAS PROTEÍNAS RELACIÓN CON LAS ENFERMEDADES

PLEGAMIENTO PROTEICO La secuencia de aminoácidos proporciona información para el plegamiento tridimensional. Demostrado en enzima ARNasa

DESNATURALIZACION PROTEICA Rompen los enlaces covalentes Calor extremo PH agentes químicos

ACCION DE LAS CHAPERONAS: Son proteínas que facilitan el plegamiento de otras proteínas No forman parte del complejo ensamblado Permiten que la cadena polipeptídica adquiera una conformación activa. Se unen y estabilizan las cadenas polipeptídicas no plegadas.

Previenen el plegamiento incorrecto o formación de agregados

PLEGAMIENTO ERRONEO DE LAS PROTEINAS Errores generados en el plegamiento, modificación o direccionamiento de las proteínas

ORIGEN DE LAS PROTEÍNAS MAL PLEGADAS Mutaciones o alteraciones en la región codificadora del DNA o RNA Error en la incorporación de aminoácidos durante la traducción Síntesis desigual de las subunidades individuales de una proteína oligomérica Daño causado por PHs, temperaturas, fuerzas iónicas o condiciones redox anormales.

PRIONES Agregados supramoleculares (glicoproteínas), acelulares , patógenas y transmisibles. Capaces de desnaturalizar a otras proteínas Acumulación y replicación inicial en células dendríticas foliculares (FDC) de los centros germinales, ya que las células B están implicadas en la neuroinvasión

PROPIEDADES DE LOS PRIONES No contiene ADN ni ARN Carece de cuerpos de inclusión Periodo de incubación prolongado (meses, años, décadas) No ocasiona respuesta inflamatoria No genera respuesta antigénica Curso crónico progresivo Invisible al microscopio electrónico

MECANISMOS DE DEFENSA CELULARES FRENTE A PROTEÍNAS MAL PLEGADAS – Reparación de proteínas dañadas por modificación covalente (p. ej. oxidación de residuos de cisteína). – Uso de chaperonas que evitan que las proteínas mal plegadas o parcialmente desplegadas formen agregados insolubles. – Marcaje de las proteínas mal plegadas para su degradación en los proteosomas. – Degradación por proteasas en los lisosomas de los agregados que se lleguen a formar.

LA PROTEÍNA PrP CELULAR (PrPc) Glicoproteína hidrofóbica soluble solutos solubles no polares Empaquetamiento compacto con 4 hélices alfa (H1 a H4) y oligosacáridos complejos unidos a la proteína Estructura en hélices alfa (42% hélices alfa, 3% láminas beta)

LA PROTEÍNA PrP PATOGÉNICA (PrPsc) Gran proporción de láminas beta (43% láminas beta, 30% hélices alfa).

CONVERSIÓN DE PrPC EN PRPSC PrPsc induciría la conversión de PrPc en una segunda molécula de PrPsc modificación química post-traduccional elementos ajenos a PrP que interferirían con PrPc para su cambio conformacional.

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR PRIONES EN HUMANOS (ENCEFALOPATÍAS ESPONGIFORMES TRANSMISIBLES) Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) demencia progresiva, fasciculaciones mioclónicas, ataxia y somnolencia Insomnio familiar fatal (IFF): mutación puntual del codon 178 . pérdida de coordinación, alucinaciones y finalmente cae en coma y muere, genetica hereditaria Kuru.

ESTUDIOS RELACIONADOS para que un ratón sea susceptible a la enfermedad, el animal debe ser capaz de producir la proteína PrP en sus propios genes; no es suficiente que se introduzca en su cuerpo la proteína anormal

MODO DE TRANSMISIÓN Transmisión iatrogénica (por medicamentos y tratamientos médicos) de CJD de un paciente a otros a través del uso de electrodos cerebrales, transplantes de córneas, injertos de duramadre o inyecciones de hormona del crecimiento. En el caso de la enfermedad del Kurú se ha demostrado la transmisión por vía oral, por prácticas de canibalismo en Nueva Guinea. La mayoría de las evidencias sugieren que no hay transmisión vertical (por herencia) de enfermedades por priones. La transmisión horizontal (por infección), a parte de los mecanismos de inoculación, no suele ocurrir en la inmensa mayoría de los casos. La transmisión por transfusión sanguínea no ha sido demostrada, sin embargo, algunos centros excluyen como donantes de sangre a personas que padecen de CJD.