Comparación de inhibidores de la integrasa vs inhibidores de la integrasa  QDMRK  SPRING-2

Eron JJ, Lancet Infect Dis 2011;11: QDMRK  Diseño  Objetivo –No inferioridad de RAL QD: % CV< 50 c/mL por intención de tratar, NC=F (margen inferior de IC 95% de dos colas para la diferencia= - 10%, poder: 90%) RAL 400 mg BID + RAL 800 mg QD placebo TDF/FTC fdc QD RAL 800 mg QD + RAL 400 mg BID placebo TDF/FTC fdc QD > 18 años Naïve de ARV CV > 5,000 c/mL Cualquier recuento de CD4 No resistencia A TDF o FTC * La randomización fue estratificada por CV basal ( 100,000 c/mL) y por la presencia de coinfección con hepatitis Estudio QDMRK: raltegravir QD vs BID en combinación con TDF/FTC Randomización* 1 : 1 Doble ciego N = 386 N = 389 S96S48

RAL BIDRAL QD Randomizados y recibieron el tratamiento, N Edad mediana, años38 Mujeres18%23% Raza blanca/negra/otros70% / 15% / 16%72% / 13% / 15% Carga viral (log 10 c/mL), mediana Carga viral > 100,000 c/mL38%37% Recuento de CD4 (/mm 3 ), mediana CD4 < 200 / mm 3 26%23% HBsAg+ o HCV Ac+6%7% Discontinuación en S4825 (6.4%)42 (11.0%) Por falta de eficaciaN = 5N = 18 Por eventos adversosN = 2N = 3 Pérdida de seguimientoN = 7 Otras razonesN = 11N = 14 Características basales y disposición de los pacientes Eron JJ, Lancet Infect Dis 2011;11: QDMRK Estudio QDMRK: raltegravir QD vs BID en combinación con TDF/FTC

BasalRAL BIDRAL QD CV < 5 log 10 c/mL CV > 5 log 10 c/mL 91.9% 84.2% 89.1%* 74.3% CD4 > 200/mm 3 CD4 < 200/mm % 80.8% 87.0% 70.8% Subtipo HIV-1 B Subtipo No B 90.3% 96.3% 88.5% 90.9% Respuesta al tratamiento en S48 * Exclusión de discontinuación por intolerancia o razones no relacionadas al tratamiento CV < 50 c/mL CV < 50 c/mL en S48 (NC: análisis de fallo) Por factores basales Media de incremento de CD4/mm 3 a S48 (análisis de fallo observado): (RAL BID) vs (RAL QD) * IC95% para la diferencia = ; 2.7 Eron JJ, Lancet Infect Dis 2011;11: QDMRK Estudio QDMRK: raltegravir QD vs BID en combinación con TDF/FTC IC95% para la diferencia =( ; -0.8) Por protocolo Análisis de fallo* IC95% para la diferencia = (- 9.0 ; 0.2) % Analisis primario RAL BIDRAL QD ITT NC = F N = 0

RAL BIDRAL QD Eventos adversos clínicos Eventos adversos relacionados con la droga24.2%26.4% Eventos adversos serios relacionados con la droga0.5%0.3% Discontinuación de tratamiento debido a eventos adversos1.0% Eventos adversos de laboratorio Relacionados con la droga2.3%1.3% Discontinuación de tratamiento debidos a eventos adversos00.3% Eventos adversos moderados-severos por cualquier causa48%45% Diarrea4% Cefalea4%3% Depresión2%3% Vomitos3%2% Alteraciones de laboratorio grado 3 o 4 en > 2% de los pacientes en cualquier grupo LDL-colesterol > 190 mg/dL (4.9 mmol/L)2.0%1.4% CPK5.4%3.9% ALT / AST3.4% / 3.4%2.9% / 1.8%  Seguridad a S48 Eron JJ, Lancet Infect Dis 2011;11: QDMRK Estudio QDMRK: raltegravir QD vs BID en combinación con TDF/FTC

 Fallo virológico: definición –No respuesta = no alcanzar CV < 50 c/mL en S24 o al momento de la discontinuación temprana del estudio –Rebote = luego de una respuesta inicial, CV > 50 c/mL confirmada Emergencia de resistencia en fallo virológico RAL BID N = 388 RAL QD N = 382 Definición de fallo virológico35 (9%)53 (14%) No respuesta1422 Rebote2131 Evaluación de emergencia de mutaciones de resistencia *1630 No resultados disponibles (problemas técnicos)22 Mutaciones de resisencia para RAL + M184I/V2/129/27 M184I/V solo4/1311/28 No resistencia8/148/28 * El test de resistencia solo se realizó en pacientes con CV > 400 c/mL 2/2 (RAL BID) y 7/9 (RAL QD) pacientes que tuvieron emergencia de resistencia a RAL tenían CV basal > c/mL Eron JJ, Lancet Infect Dis 2011;11: QDMRK Estudio QDMRK: raltegravir QD vs BID en combinación con TDF/FTC

 Datos farmacocinéticas –Las concentraciones de raltegravir fueron mas de seis veces mayores con la dosis de dos veces al día que con la dos de una vez al día –A pesar de que la relación entre las concentraciones de RAL y la eficacia fue evidente en el grupo que recibió la droga una vez al día, no pudo identificarse un umbral. Eron JJ, Lancet Infect Dis 2011;11: QDMRK

 Conclusión –En 48 semanas de tratamiento, RAL una vez por día fue no inferior a RAL dos veces por día en combinación TDF/FTC –El fallo virológico fue más común con la dosis de una vez por día especialmente en pacientes con CV basal > c/mL –Mas pacientes en el grupo de una vez por día tuvieron emergencia de resistencia tanto a RAL como a FTC al momento del fallo virológico –Los pacientes en el grupo de una vez por día con bajos valores farmacocinéticos y alta CV basal tuvieron especial riesgo de fallo al tratamiento –A pesar de la alta tasa de respuesta, RAL en dosis de 800 mg una vez por día no puede ser recomendado en lugar de dos veces por día como primera línea de tratamiento Eron JJ, Lancet Infect Dis 2011;11: QDMRK Estudio QDMRK: raltegravir QD vs BID en combinación con TDF/FTC