Situaciones Especiales ATENCIÓN FARMACÉUTICA A PACIENTES CON HEPATITIS C CRÓNICA: Situaciones Especiales Ángeles García Martín. Servicio de Farmacia. H. U. La Paz Abril 2004

TRATAMIENTO DE SITUACIONES ESPECIALES EN LA ENFERMEDAD HEPÁTICA CIRROSIS PRETRASPLANTE ENFERMEDAD HEPÁTICA POSTRASPLANTE INSUFICIENCIA RENAL (IR ) COINFECCIÓN CON VIRUS HEPATITIS B (VHB ) HEPATITIS C EN NIÑOS M.A.G.M H. U. La Paz

TRATAMIENTO DE CIRROSIS INDICACIÓN DE TRATAMIENTO ANTIVIRAL : CIRROSIS COMPENSADA (Child Pough A) Y VALORES HEMATOLÓGICOS NORMALES No ascitis, encefalopatía, varices esofágicas sangrantes Alb ≥ 3 g/ dl, Bilirrubi ≤ 1,5 mg/ dl, INR ≤ 1,5 Hb > 11-12 g/ dl, RAN > 1500 cel/mm3, RPq: 75 000-100 000 cel/ mm3 M.A.G.M H. U. La Paz

Est prospectivos, random, multicént Tratamiento Autores Est prospectivos, random, multicént Tratamiento 48 semanas (1, 2, 3) Resultados 24 semanas post- tratamiento (1, 2, 3) ¤ RVS: Respuesta Viral Sostenida Heathcote N Engl J Med 2000; 343: 1673-1680 N= 221 78 % Cirrosis(F4) 22 % Fibr. septal (F3) Monoterapia Peg-IFN a2a 180 mcg “ 90 “ IFN a2a 3 MU 3días / semana (%) RVS R. Histológ Total Gen 2/3 1 F3 F4 RVS+ Total 30 51 12 22 32 (NS) 88 54 NS 8 15 2 80 31 Mejoría histológica + /RVS - : ¿ relevancia ? Manns Lancet 2001: 358: 958-964 Análisis subgrupos F3+F4 : 414/ N=1530 (27%) IFN a2b + RBV 1000/1200mg * PegIFN a2b 1,5mcg/kg/s, 4 sem, > 0,5mcg/kg/s h. 48 sem + RBV 1000/1200mg/d PegIFN a2b 1.5 mcg +RBV 800mg** RVS (%) : 41 * - 44 ** (NS) Fibrosis avanzada asociada < RVS Fried N Engl J Med 2002; 347(13): 975-982 F3+F4: 144/ N=1121 (13%) IFN a2b + RBV 1000/1200 mg * PegIFN a2a 180 mcg/ s + RBV * * 1000/1200 mg/d PegIFN a2a 180 mcg/s + PCB RVS (%) : 33 * - 43 ** (NS) Hadziyannis Ann Intern Med 2004; 140(5): 346-355 doble ciego 231 F3+ 90 F4: 321/ N= 1284 (25 %) (análisis subgrupos parcial ) PegIFN a2a 180 mcg/ s + RBV 1000/1200 mg/d 24 sem 800 mg /d 24 sem 1000/1200 mg/d 48 sem 800 mg /d 48 sem Probabilidad de alcanzar RVS (OR): gen no 1 (2 y 3): no diferencia D RBV, mejor 24 sem (NS) genotipo 1: RBV 1000/1200 mg y 48 sem ¤ < 2% 12 sem, resto 24 sem de seguimiento

TRATAMIENTO DE LA CIRROSIS COMPENSADA Mejoría histológica . Poynard et al. Gastroenterol 2002; 122: 1303-1313 Anáisis retrospectivo 4 ECl, 10 regímenes de tratamiento : 75/ 153 (49%) cirróticos , mejoría fibrosis desaparición de fibrosis en 3/ 75 RVS en 1/3 de los 75 Efectos adversos Faltan estudios comparativos Precaución: repercusión de la gravedad de la enfermedad hepática en la incidencia y gravedad de los efectos adversos M.A.G.M H. U. La Paz

TRATAMIENTO CIRROSIS COMPENSADA: CONCLUSIONES Tratamiento combinado ¿ IFN o PEG IFN ? Régimen óptimo en función de la tolerancia Duración del tratamiento y D RBV según genotipo: genotipo 2, 3 : 24 semanas de tratamiento RBV 800 mg genotipo 1 : 48 semanas de tratamiento RBV 1000 – 1200 mg, según peso Cirrosis parcialmente reversible, tal vez incluso en ausencia de RVS M.A.G.M H. U. La Paz

CIRROSIS DESCOMPENSADA Reducida tolerancia al tratamiento: contraindicación de tratamiento y la exclusión en E C ¿ Tratamiento antiviral pre tx de pacientes en lista de espera a fin de enlentecer la progresión eliminar / reducir carga viral pre tx ? M.A.G.M H. U. La Paz

ESTRATEGIAS ANTIVIRALES CIRROSIS DESCOMPENSADA PRE - TRASPLANTE (Tx): ESTRATEGIAS ANTIVIRALES N = 20, 30,… 90 , predominio genotipo 1 Criterios de exclusión: encefalopatía hep recurrente, otras infec víricas, tx previo, IR Tratamiento: IFN, IFN + RBV pautas y duración variable RVS post tx : ~ 20 % , período de seguimiento variable Posible asociación RV S con RNA VHC pre tx, el genotipo, el grado de descompensación, etc EA: ≥ 50% neutropenia y trombopenia, y reducción D IFN; anemia ≥ 25 %, con reducción de D RBV. Interrupción de tratamiento por trombopenia, rechazo agudo (19%). Epo y Filgastrim (Forns y col. J Hepatol 2003; 39 : 389- 396) M.A.G.M H. U. La Paz

RECURRENCIA POST Tx : ESTRATEGIAS ANTIVIRALES Prevenir/ enlentecer la progresión a cirrosis de la enfermedad hepática recurrente Inicio anterior a signos histológicos, BQ (pre-emptive) hepatitis C recurrente M.A.G.M H. U. La Paz

RECURRENCIA POST Tx : ESTRATEGIAS ANTIVIRALES EC fase III randomizado y controlado vs no tratamiento N= 52 hepatitis C crónica , tx hepático mín 6 meses previos 2 ramas (1:1) , genotipo 1 : No tto IFN a2a 3 MU 3días / semana + RBV 800, 1000, 1200 mg /d (Hb , Kg) 48 sem Seguimiento 24 semanas CV grupo ttdo > CV control , 1 cirrótico/ grupo, inicio 4,9 vs 4,3 años post tx Respuesta al tratamiento: Fin tto 9/28 (32%); RVS: 6 (21%); RVSC (RNA- y mej.histol): 5 (18%) vs 0 en rama control EA: 43% retiradas , 7/12 anemia (p< 0,005) 68 % (19) anemia , 21 % neutropenia y 7 % trombopenia, 25 % depresión, 25% síndrome pseudogripal. 1 rechazo crónico, 1 éxitus shock séptico M.A.G.M H. U. La Paz Samuel D et al. Gastroenterol 2003; 124 (3): 642-650

RECURRENCIA POST Tx : ESTRATEGIAS ANTIVIRALES Estudios piloto prospectivos N ≤ 40 pacientes, tx hepático por hepatitis C crónica Peg IFN a2b + RBV 6- 12 meses y seguim 6 meses. Respuesta al tratamiento: Fin tto 55 – 83 % ; RVS: 45- 30,8 % (Mukherjee en curso, en el momento de la publicación ) Dumortier: mejoría histológica en todos los pacientes y asociación aclaramiento viral y 12 meses de tto en el genotipo 1 EA: 20- 43,6 % retiradas , por anemia grave, tbp , descomp hepática , alt. tiroides Dumortier et al. J Hepatol 2004; 34:669-674 Mukherjee S. Transpl Proc 2003; 35:3042-44 M.A.G.M H. U. La Paz

GRAVES: SUSPENSIÓN TTO % EA POST - TX PRE - TX S/ INDICACIONES GRAVES: SUSPENSIÓN TTO EC III Samuel et al IFN-RBV NO Est. no contr PEG- RBV IFN - RBV RBV + IFN/ PEG (Monogr- EC) Total Anemia Trombocitopenia Rechazo crónico Sh. séptico/sepsis SNC/ Comportam Descomp hepát Fatiga Progres. fibrosis Muerte 43 8* 25 3,5 (1p) 3,5 14 4 (1p) 4 20 - 43,6 5 – 20 7,7 2,6 (1p) 13 20 2 4 – 16 Alt. hemat: 1-10 FRECUENTES: Sínd pseudogrip Alt. Psiquiátricas Neutropenia Infecciones Rechazo Descompensación 43 4 68 4 21 7 18 12 3,5 (cr, suspen) 10 65 25 (ag) 27 60 50 19 (ag) 20-45 20-35 12-17 14-26 ≤ 5 * Retirada del estudio

ESTRATEGIAS ANTIVIRALES EN CIRROSIS DESCOMPENSADA PRE Tx Y RECURRENCIA POST Tx : CONCLUSIONES Estudios multicéntricos, controlados, randomizados: dosis, duración y tiempo de inicio Debe valorarse el riesgo / beneficio: elevado riesgo de EA graves, especialmente: alteraciones hematológicas infecciones riesgo potencial de rechazo, controlado con adecuado nivel de IMSP Progresión de fibrosis en no respondedores M.A.G.M H. U. La Paz

HEPATITIS C E INSUFICIENCIA RENAL Enfermedad renal como manifestación extrahepática de infección por VHC Infección por VHC en enfermedad renal terminal M.A.G.M H. U. La Paz

HEPATITIS C + INSUFICIENCIA RENAL INDICACIÓN DE TRATAMIENTO ANTIVIRAL : LIMITACIONES IFN/ PEG: IFN : t ½ eliminación modificada en enf. renal, indicado si valores normales de creatinina (Cr) PEG-IFN : variaciones interindividuales, modificación farmacocinética si Cl Cr < 50 ml/ min Contraindicado post tx renal: puede potenciar rechazos tx RBV: Contraindicada. Si Cl Cr < 50 ml/ min , se multiplica por 3 Cp RBV No se elimina mediante diálisis Ajuste de dosis en pacientes anémicos M.A.G.M H. U. La Paz

HEPATITIS C + INSUFICIENCIA RENAL INDICACIÓN DE TRATAMIENTO ANTIVIRAL : Enfermedad renal como manifestación extrahepática de infección por VHC : crioglobulinemia, glomerulonefritis. Ciclosporina, esteroides Antivirales: IFN, IFN+RBV, RVS escasa, mejoría/ empeoramiento de función renal Combinación Ac monoclonales anti-CD20 Enfermedad renal post tx hepático en infección por VHC : IFN, recidivas postratamiento, posible rechazo agudo , IR y pérdida de tx M.A.G.M H. U. La Paz

TRATAMIENTO DE HEPATITIS C + INSUFICIENCIA RENAL IFN + RBV vs PEG + RBV, Epo 4000- 20 000 UI anemia por RBV n = 7 : 2 pacientes con afectación extrahepática VHC, IR D RBV ajustada según F Glomerular > peso exclusivamente ( 170 – 300 mg) RVS: 4 / 7 , 1 pac remisión renal 1 pac remisión renal D bajas de RBV, con intolerancia a IFN Bruchfeld et al. Nephrol Dial Transpl 2003; 18(8): 1873-1580 M.A.G.M H. U. La Paz

HEPATITIS C + INSUFICIENCIA RENAL INDICACIÓN DE TRATAMIENTO ANTIVIRAL : Infección por VHC en enfermedad renal terminal Estudios con IFN, formulaciones, pautas y duración variable: N< 40 (6- 37) pacientes RVS ~ 40 % (14-71), 6 meses post tto EA: discontinuación 26 % (o-50 %), modif D h. 57% EC multicéntricos en curso: - PEG IFN a2a y RBV en pac hepatitis C crónica y enf renal en diálisis vs enf. no renal - PEG IFN a2a y RBV vs monoterapia PEG en diálisis - Monoterapia PEG IFN a2b en hemodiálisis: comparación de dosis M.A.G.M H. U. La Paz

HEPATITIS C + INSUFICIENCIA RENAL INDICACIÓN DE TRATAMIENTO ANTIVIRAL : Infección por VHC post – tx renal: curso acelerado si infección de novo, coinfección VHB, IMSP IFN , RVS muy reducidas y aumento del riesgo de rechazo Valorar riesgo / beneficio en caso de colestasis fibrosante RBV, por determinar su utilidad M.A.G.M H. U. La Paz

TRATAMIENTO DE HEPATITIS C + INSUFICIENCIA RENAL: CONCLUSIONES Actuales regímenes de tratamiento, aplicabilidad discutible Ensayos clínicos que permitan valorar riesgo/ beneficio, especialmente relativo a complicaciones de la enferm renal, potenciadas por la terapia antivira e IMSP, y al riesgo de rechazo del órgano tx Farmacocinética de RBV , IFN, PEG IFN: ¿ dosis y pauta ? M.A.G.M H. U. La Paz

COINFECCIÓN VHC + VHB VHC parece el principal responsable del daño hepático, con una tasa de replicación más elevada que VHB. Estudios discordantes Inhibición recíproca de genomas virales. La secuencia de infección aguda influye en la interacción viral Presentación clínica más grave, + rápida progresión de la enfermedad crónica , + riesgo carcinoma hepatocelular M.A.G.M H. U. La Paz

TRATAMIENTO DE HEPATITIS C : COINFECCIÓN VHB Monoterapia Estudio prospectivo randomizado N= 30 pac, hepatitis C crónica y hepatitis B inactiva (HBsAg +) 14: 16 p, IFN 6 o 9 MU 3d/ sem 6 meses tratamiento , 48 meses de seguimiento RVS: 9 MU: 4/16 p (25%) RNA VHC y DNA VHB – (p = 0.045) 6 MU: no RNA VHC - ; 12/14p DNA VHB – Asociación mejoría histológica / RVS, no respecto a genotipo Villa et al. Am J Gastroenterol 2001; 96: 2973- 2977 M.A.G.M H. U. La Paz

TRATAMIENTO DE HEPATITIS C : COINFECCIÓN VHB Tratamiento combinado: estudio prospectivo controlado no randomizado - 24 pac hep C y B , en 21 p predominio de hep C - 30 pac hep C crónica RBV 1200 mg (24sem) + [ IFN 6 MU 3d/ sem (12 sem), 3 MU (12 sem) ] Seguimiento 24 semanas RVS 21 pac predominio HC: RNA - 43% (21% gen 1, 86% gen 2 , P< 0.05) vs 60 % control (NS) DNA VH B - : 35% 3 pac predominio HB sin respuesta EA: No diferencias en patrón ni gravedad vs control < D temporalm RBV, 5 anemia grave, e IFN, 2 neutropenia; 1 hipertiroidismo, tratamiento específico. No discontinuación M.A.G.M H. U. La Paz Liu et al. Hepatology 2003; 37(3): 568-576

TRATAMIENTO DE HEPATITIS C + COINFECCIÓN VHB: CONCLUSIONES Técnicas más sensibles y fiables para detección de coinfección frente a casos con infección por VHB ya resuelta Posiblemente, debamos diferenciar según virus hepatotrópico predominante Si predomina VHC: IFN + RBV, determinar régimen y duración del tratamiento EC multicéntricos que valoren respuestas a más largo plazo M.A.G.M H. U. La Paz

HEPATITIS C EN NIÑOS Desde 1992, transmisión vertical 95 %, prevalencia 0,2 – 0,4 % Relativamente benigna, asintomática durante infancia y adolescencia: crónica en 75-80 % , aparición de cirrosis tras 28 años de infección inflamación de baja intensidad en 75% (F3 4,5% , cirrosis 1%), apreciable en 10 – 15 años alteración mínima de transaminasas > aparición de auto-Ac que en adultos Evolución según comorbilidad (talasemia, coinfección VHB, inmunodef. congénitas, neoplasias e IMSP). Excepcionalmente, grave: alrededor 3% candidatos a trasplante antes de alcanzar los 18 años . M.A.G.M H. U. La Paz

TRATAMIENTO DE HEPATITIS C EN NIÑOS Monoterapia: análisis de 19 estudios (AIT), 4 con grupo control no tratamiento N= 366 tratados : 105 no tratados IFN 1,75 o 3 MU/ m2 3d/ sem , 6 estudios D > 3 MU Duración 6 meses o 1 año y seguimiento mín 6 meses Respuesta: RVFT 54% (0-91), RVS 36 % (0-73) 27% gen 1, 70% otros genotipos 5 % remisión espontánea EA: ningún estudio con registro sistematizado. Más frec: síndrome pseudogripal, pérdida de peso recuperada tras fin tto, neutropenia y alopecia 8,5 % no completaron tratamiento: EA, transaminasas sin modif o incrementadas, falta de seguimiento M.A.G.M H. U. La Paz Jacobson et al. J Ped Gastroenterol Nutr 2002; 34(1):52-58

TRATAMIENTO DE HEPATITIS C EN NIÑOS Tratamiento combinado: estudio piloto no controlado N= 41 p, 10.8 a (3-16) hepatitis C crónica 2-12 años evolución, asintomáticos IFN 3-5 MU/ m2 3d/ sem + RBV 15 mg/kg/d Duración 12 meses si respuesta en los primeros 6 meses Respuesta: RVSC: normaliz transaminasas y RNA - al final del seguimiento 6 meses RVSC 61 % (25/41p), IFN 3 MU 60%, 5 MU 61,3% 52,9 % gen 1, 100% gen 2 y 3 EA: 1 suspensión del tratamiento por anemia grave y fiebre. Duración > 6 meses: Ac antitiroideos (3p) y pérdida pelo y sequedad de piel (3p). Todos, síndrome pseudogripal 1ªs semanas , pérdida de peso < 5%, anorexia , no modif D. No persisten tras fin de tratamiento M.A.G.M H. U. La Paz Wirth et al. Hepatol 2002; 36(5):1280-1284

TRATAMIENTO DE HEPATITIS C EN NIÑOS FDA, USA: Tratamiento combinado IFN-RBV niños ≥ 3 años Pauta: IFN 3-5 MU/ m2 3d/ sem + RBV 15 mg/kg/d 48 sem, genotipo 1; 24 sem , genotipos 2 y 3 Sopesar beneficio / riesgo del tratamiento, valorando grado de inflamación y fibrosis, carga viral y genotipo: RVS: 46 %, genotipo 1 36 % y genotipo no-1 81 % EA: 6% discontinuación (edad, 3-6 a). 30% modif D: anemia y neutropenia. Menor frec que en adultos: alteraciones musculo-esqueléticas y psiquiátricas Anemia, 1-2 semana, si Hb < 10 g/dl RBV 7,5 mg/kg/d Hb < 8,5 g/dl suspender permanentem PEG – IFN: EC aún no publicados M.A.G.M H. U. La Paz

TRATAMIENTO DE HEPATITIS C EN NIÑOS: CONCLUSIONES Resultados IFN + RBV > monoterapia IFN, estudios pequeño tamaño Genotipo no 1 >> 1 Estrecha monitorización autoinmunidad, especialmente glándula tiroide. EA rara vez requieren suspensión de tto y son transitorios Todos los estudios, en niños mayores de 2 años M.A.G.M H. U. La Paz Wirth et al. Hipatol 2002; 36(5):1280-1284

Situaciones Especiales ATENCIÓN FARMACÉUTICA A PACIENTES CON HEPATITIS C CRÓNICA: Situaciones Especiales Ángeles García Martín. Servicio de Farmacia. H. U. La Paz Abril 2004