TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA David García Barreto, Dr Cs. Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular Octubre 2004

PROPUESTA DE UN ESQUEMA DE TRATAMIENTO Diurético I ECA BB D Fibrilación A. contraindicación o efecto adverso I ECA ARA Siguen síntomas BB Esquema de tratamiento basado en la evidencia clínico farmacológica. El tratamiento de cualquier ICC debe comenzar con un diurético que disminuya el volumen de retorno al corazón y así reduzca el trabajo cardiaco. Si el filtrado glomerular es inferior a 30 ml/m es conveniente que el diurético sea más potente (diurético del ASA), preferentemente torsemida a furosemida tomando en cuenta que el metabolismo de la torsemida es aproximadamente 80% hepático por lo que es mejor tolerado por los insuficientes renales. En fibrilación auricular no reversible con afectación de la función sistólica debe agregarse digoxina. A continuación, si no está contraindicado (embarazo, estenosis de las arterias renales, antecedentes de tos o angioedema) debe introducirse un IECA de larga duración (enalapril, lisinopril, etc) que va a impedir o a reducir la remodelación miocárdica y a proteger el riñón cuando comienza a haber albuminuria. Si el IECA está contraindicado o causa efectos adversos se puede introducir un antagonista del receptor AT1 de la angiotensina II (ARA) (Losartan, Valsartan, Candesartan, etc). Inmediato al IECA puede introducirse un betabloqueador adrenérgico (BB). Los más probados son el Carvedilol, el Bisoprolol y el Metroprolol. Si el BB está contraindicado (bradicardia, bloqueo AV, enfermedad pulmonar, etc) es conveniente ir al medicamento alternativo que sería un ARA. Si se mantienen los síntomas y signos es conveniente agregar dosis bajas (aprox. 0,125 mg) de digoxina (Estudio DIG) o de espironolactona (12,5 a 25 mg una vez al día) como quedó demostrado en el estudio RALES. Espironolactona 12,5 a 25 mg/d Preferible ingreso hospitalario inicial con seguimiento mensual o Digoxina 0,125 mg a 0,25 mg/d D

¿ Por qué diuréticos primero ?

METANALISIS DE DIURÉTICOS EN MORTALIDAD Y MORBILIDAD RR N=221 Los diuréticos, bien indicados, reducen el riesgo relativo de mortalidad en un año hasta 75% y las hospitalizaciones un poco más de 60%. Pero deben darse junto con otro medicamento ya que solos, aumentan la renina, la vasopresina, la noradrenalina y la vasopresina, dando lugar a complicaciones a mediano plazo. Faris R et al Int J Cardiol 2002:82;149-58

¿ Por qué un inhibidor de la ECA ?

REDUCCIÓN DE LA MORTALIDAD TOTAL POR I-ECA EN INSUFICIENCIA CARDIACA Y EN INFARTO DEL MIOCARDIO % ICC VHeFT CONSENSUS SOLVD SAVE AIRE SMILE TRACE IM CONSENSUS II GISSI 3 ISIS 4 CHINO IM ICC N=10 895 N=96 669 Los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina Rev Cubana Cardiol Cir Cardiovasc 1997:11;29-47.

FILTRADO GLOMERULAR CON INHIBICIÓN DEL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA PRESIÓN DISMINUIDA A. EFERENTE A A. aferente ANGIOTENSINA II FG Normal PRESIÓN DISMINUIDA B Esquema de un glomérulo (A) en donde puede verse una presión de perfusión disminuida, ya sea por causas extra glomerulares (insuficiencia cardiaca, estenosis de la arteria renal, etc.) o por vasoconstricción de la arteria aferente glomerular. El filtrado (FG) se mantiene por la acción vasoconstrictora de la arteria eferente de la angiotensina II, cuando esta desaparece por inhibición de los IECA o de los bloqueadores de la angiotensina II cae el filtrado. IECA, ARAs FG Disminuido

EFECTOS ADVERSOS DE LOS I-ECA Cefalea Angioedema (cuidado con la glotis) Reacciones alérgicas Disminución del sentido gustativo (ageusia) Edema visceral, diarrea Hipotensión de primera dosis (captopril, enalaprilato) Estenosis arterias renales Malformaciones congénitas en animales experimentales Pasan a la leche materna

¿ Por qué un bloqueador beta adrenérgico ?

BLOQUEADORES BETA ADRENÉRGICOS Bloqueo ß1, ß2, a1: inhibición del crecimiento miocito. ß1, ß2 bradicardia (aumento llenado diastólico y disminución del consumo O2) ß1, ß2 disminución toxicidad catecolaminas. ß1 disminución apoptosis. Inhibición de la renina y de la angiotensina II. Bloqueo simpático 1 eras semanas Disminuye la contractilidad < 12 semanas Efectos de los betabloqueadores adrenérgicos en la insuficiencia cardiaca. Inicialmente los BB disminuyen la contractilidad por disminución de los niveles de noradrenalina, pero el bloqueo de receptores simpáticos y de renina, traen como consecuencia una “regresión de la remodelación” con mejoría de la función sistólica. Aumento de la F. Sistólica

U S Carvedilol CIBIS-2 MERIT-HF n=1014 pts n= 2647 pts n= 3991 pts Edad 58 años Edad 61 años Edad 64 años NYHA II-IV; FEVI <=35% NYHA III-IV; FEVI <=35% NYHA II-IV; FEVI <=40% M. Total -32% M. Total M. Total M S M S -44% M S - 69% -41% -43% -55% Mortalidad total y súbita (MS) en 3 estudios que emplearon sendos bloqueadores beta adrenérgicos además de un inhibidor de la ECA y un diurético. La reducción de mortalidad oscila entre 40 y 60%.

ESTUDIO COPERNICUS n pts Diseño ICC Edad Seguim. Dosis C. 2289 Aleatorio, Carvedilol vs Placebo, DC FEVI<.25 Euvolemia 63 a. 10,4 m 3,125 mg hasta 50 mg/d Estudio COPERNICUS realizado en 2289 pacientes con una insuficiencia cardiaca avanzada, euvolémicos (sin estertores ni ascitis y con edema mínimo. El estudio demostró una reducción significativa de la mortalidad y de la mortalidad unida a hospitalizaciones. p<0,001 p<0,001 N Engl J Med 2001;344:1661-1658

MOTIVOS DE EXCLUSIÓN EN EL ESTUDIO COPERNICUS Insuficiencia cardiaca causada por trastornos valvulares sin corrección. Cardiomiopatía reversible. Transplante cardiaco o planificación para el mismo. Enfermedad renal, pulmonar o hepática o contraindicación de betabloqueo. Si en los 2 meses previos al inicio del estudio habían tenido ictus, IMA o taquicardia o fibrilación ventricular con secuelas. Si había recibido alfabloqueadores, antagonistas de calcio o antiarritmicos clase I en las 4 semanas precedentes o betabloqueador en los 2 meses precedentes. Presión arterial sistólica < 85 mm Hg o una frecuencia cardiaca< 68/m Cretinina sérica mayor de 2,9 mg/dL (247 umol/L) o Potasio < 3,4 mmol/L. Aumento de 1,5 kg 3 a 14 días antes del inicio.

¿ Por qué la alternativa de un bloqueador de la angiotensina II ?

>=60 a,, NYHA II a IV, FEVI<40% ELITE II N= Diseño Pacientes Dosis Seguim. 3152 A, DC, vs Captopril >=60 a,, NYHA II a IV, FEVI<40% L 12,5 a 50 mg/d. C 12,5 a 50 mg 3/d 1,5 a P=0,16 P=0,08 El estudio ELITE II ensayó de manera aleatoria a 3 152 pacientes asignados a tratamiento con Losartan o Captopril. Todos estaban recibiendo tratamiento con diuréticos, digoxina y/o betabloqueadores. No se encontró diferencia estadística en la mortalidad ni en la muerte súbita o paro cardiaco resuscitado entre ambos grupos de tratamiento. Lancet 2000;355:1582-7

ESTUDIO VAL-HeFT A B No pts. Diseño ICC Edad Seguim. Dosis Var Term Prim. 5010 A, DC, Plac inic 2-3 sem NYHA II-IV FEVI<40% Dilatación VI 62,4-63 a 0-38 m 23 m prom. 160 mg x 2 M t y M + Morb (Paro resuc, hosp ICC o terp IV A RR B % P<0,01 Placebo mejor El estudio VAL-HeFT es el más grande de los ensayos que se han hecho con un antagonista de la angiotensina II. Este estudio si bien no encontró diferencias en la mortalidad global con Valsartan, administrado en dosis altas (160 mg 2 vesces al día), si mostró una reducción en la mortalidad combinada con la morbilidad y las hospitalizaciones. En un estudio post hoc en donde se analizó las dos variables primarias mortalidad y mortalidad más morbilidad (M&M) se encontró que los pacientes que de inicio estaban recibiendo IECA y beta bloqueadores, tenían un mayor riesgo de morbimortalidad (gráfica B) cuando recibieron Valsartan, lo que sugiere que el tratamiento con múltiples drogas con acción neurohormonal puede ser contraproducente y que el Valsartan unido a un diurético puede ser suficiente para reducir este riesgo. Valsartan mejor IECA+ BB- IECA+ BB+ IECA- BB- IECA-BB+ Cohn, Tognoni, et al N Engl J Med 2001;345:1667-1675

! EN MÁS DE 10 MIL PACIENTES NO SE HA ENCONTARDO DIFERENCIA ENTRE LOS EFECTOS ADVERSOS ATRIBUIDOS AL ARA Y AL PLACEBO ! Antagonistas de la angiotensina II Rev Cubana Cardiol Cir Cardiovasc 1999;13:158-66.

¿ Por qué un bloqueador de la aldosterona ?

EFECTOS DE LA ALDOSTERONA INHIBIDORES Aumenta la reabsorción de Na y la excreción de K VCausa vasoconstricción arteriolar Estimula la formación de fibroblastos y la síntesis de colágena. Remodelación coronaria y renovascular. Disfunción endotelial y de baroreceptores. Disminuye la recaptación de NA miocárdica. Disminuye la variabilidad de la frecuencia cardiaca (favorece arrítmias potenc. letales) Causa hipertrofia de las células renales. INHIBIDORES Betabloqueadores I-ECA Bloqueadores Ang II B Ang II (ARAs) Bloqueadores espec. Espironolactona, Canrenona, Eplerenona La aldosterona, un mineralocorticoide proveniente de la corteza suprarrenal, es capaz de causar todos los efectos expuestos en el lado izquierdo de la diapositiva, los betabloqueadores, los IECA así como los ARAs inhiben de manera inespecífica la liberación de aldosterona, pero los bloqueadores específicos como la espironolactona, su metabolito activo la canrenona, y la eplerenona de reciente introducción terapéutica, disminuyen significativamente la aldosterona.

NYHA II a IV FEVI<35% (prom 25%) Espironolactona 12,5 a 50 mg/d ESTUDIO RALES Diseño No pts Edad Caracts ICC Fármaco dosis Seg A, DC, Placebo 1663 65 NYHA II a IV FEVI<35% (prom 25%) Espironolactona 12,5 a 50 mg/d 24 m* * Estudio suspendido por efecto evidente vs placebo p<0,02 p<0,001 p<0,001 En el estudio RALES se ensayó la espironolactona, un bloqueador de la aldosterona. La espironolactona se administró en dosis bajas para evitar efectos adversos y para impedir la hiperkalemia arritmogénica, ya que el 95% de los pacientes estaban recibiendo un inhibidor de la ECA y ambos medicamentos causan elevación de los niveles circulantes de potasio. Los resultados, a pesar de tratarse de insuficientes cardiacos severos, fue tan impresionante que el Comité de Seguridad ordenó suspender la investigación al año de iniciado el estudio, e hizo la recomendación de administrarle espironolactona a todos los pacientes. p<0,001 p<0,001 RR N Eng J Med 1999;341:709717)

EFECTOS ADVERSOS DE LA ESPIRONOLACTONA Ginecomastia, impotencia, disminución de la libido, hirsutismo, cambios en la voz, irregularidades menstruales. Diarrea, gastritis, sangrado gástrico. Somnolencia, ataxia, confusión y cefalea. Erupciones de la piel, discrasias sanguíneas (muy raras). En dosis elevadas tumores malignos en ratas. Cáncer de mama relación entre medicamento y cáncer no demostrada. Interaccciones con digoxina.

ESTUDIO EPHESUS DISEÑO n Inclusión Medica-mentos Edad Sexo masc DM Seg A, DC 6632 IMA 3-14 d FEVI<40% Signos clin Eplerenona vs Placebo 64±11,5 70% 32 Hasta 1012 muertes. P=0.002 P=0.008 % La eplerenona es un bloqueador de la aldosterona, más específico y con menos efectos adversos que la espironolactona. En este estudio demostró reducir la mortalidad total y disminuyó la mortalidad cardiovascular combinada con hospitalizaciones por ICC de manera estadísticamente significativa En pacientes con un infarto agudo del miocardio. N Engl J Med 2003;348:1309-1321

¿ Por qué a veces hay que recurrir a la vieja digoxina ?

NYHA II-III FEVI<45% (X=28%) ESTUDIO DIG Diseño N Edad Carts ICC Digo dosis Seg A, DC, Placebo 6800 63 (27% >70) NYHA II-III FEVI<45% (X=28%) 0,125 mg a 0,50 mg 52 m % p<0,001 p<0,001 El estudio conocido por DIG (Digitalis Investigation Group trial) es el más grande de los que se han publicado con medicamentos empleados para tratar la ICC. Los resultados encotrados en este estudio multicéntrico han definido la conducta terapéutica. La digoxina no modificó la mortalidad total o la debida a ICC, pero disminuyó los síntomas y las hospitalizaciones significativamente. La sospecha de intoxicación y la presencia de arritmias fue significativamente mayor en el grupo que recibió digoxina por lo que es posible que la mortalidad se haya equiparado con la de los que recibieron placebo por causa de intoxicación digitálica. N Engl J Med 1997;336:525-533

Relación entre concentración de digoxina y velocidad de contracción sistólica dP/dt % Digoxina ng/ml Sospecha clínica de intoxicación D J Cardiovasc Pharmacol 1981;3:236-42--- Rev Cubana Invest Biomed 1982;21:43-49

PROPUESTA DE UN ESQUEMA DE TRATAMIENTO Diurético I ECA BB D Fibrilación A. contraindicación o efecto adverso I ECA ARA Siguen síntomas BB Espironolactona 12,5 a 25 mg/d Preferible ingreso hospitalario inicial con seguimiento mensual o Digoxina 0,125 mg a 0,25 mg/d D

MUCHAS GRACIAS We have six faithful trusting men They serve us till we die Their names are Who and What and When And How and Whose and Why. Find out the cause of this effect Or rather say, the cause of this defect, For this effect defective comes by cause. William Shakespeare Tenemos seis hombres confiables/Ellos nos sirven hasta la muerte/Sus nombres son Quién y Qué y Cuándo/ Y Cómo y De quién y Por qué/ Encuentre la causa de este efecto/O mas bien la causa de este defecto,/Porque este defecto tiene una causa. MUCHAS GRACIAS