TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA POR VIRUS B El avance clave en la compresión de la Hepatitis B,llegó con la descripcion del antigeno Australia .Se demostro que este antígeno representaba al antigeno de la envoltura o de la superficie del virus B

PREVALENCIA DE LA HEPATITIS B PUEDE ESTAR INFLUIDA POR LOS MOVIMIENTOS MIGRATORIOS HBsAg Prevalence >8% - High 2-8% - Intermediate <2% - Low Immigration numbers summed by continent from 1996-2002 ~2 million Asians ~400,000 South Americans ~350,000 Africans ~930, 000 Europeans Geographic Prevalence of Chronic Hepatitis B May Be Impacted by Migration The frequency of HBV infection and patterns of HBV transmission vary dramatically in different parts of the world. Approximately 45% of the world’s population live in areas where the prevalence of chronic HBV infection is high (>8% of the population is HBsAg positive), 43% live in areas of intermediate prevalence (2% to 7% of the population is HBsAg positive), and only 12% of the world’s population live in areas of low endemicity (<2% of the population is HBsAg positive). In areas of high endemicity, the lifetime risk of HBV infection is >60%. Such areas include most of Asia (except Japan and India), most of the Middle East, the Amazon Basin of South America, most Pacific Island Groups, Africa, and other special populations, such as Native Alaskans, Australian Aborigines, and Maoris in New Zealand. Most infections occur at birth or during early childhood when the risk of acquiring chronic infection is the greatest. There is little recognition of acute disease, as most early childhood HBV infections are asymptomatic. In areas of intermediate endemicity, the lifetime risk of HBV infection is 20% to 60% and infections occur in all age groups. Acute disease is commonly recognized as many infections occur in adolescents and young adults. Additionally, high rates of HBV-related chronic liver disease occur due to the high prevalence of chronic HBV infection. In areas of low endemicity, the lifetime risk of infection is <20% and most infections occur among adults in well-defined risk groups. In the United States, prevalence of HBsAg may be impacted by migratory trends from regions of high endemicity. From 1996 (when the data were gathered for the HBsAg prevalence) to 2002, approximately 1.9 million, 933,000, 337,000, and 401,000 persons have immigrated from Asia, Europe, Africa, and South America, respectively. References World Health Organization. Geographic Prevalence of HBsAg. Available at: http://www.who.int/vaccines-surveillance/graphics/htmls/hepbprev.htm. Accessed: July 8, 2005. 2002 Yearbook of Immigration Statistics. Available at: http://uscis.gov/graphics/shared/aboutus/statistics/yearbook/2002.pdf. Accessed: July 8, 2005. Mahoney FJ. Clin Microbial Rev. 1999;12:351-366. World Health Organization. Geographic Prevalence of HBsAg. Data from 1996 (unpublished). Available at: http://www.who.int/vaccines-surveillance/graphics/htmls/hepbprev.htm. Accessed: July 8, 2005. 2002 Yearbook of Immigration Statistics. Available at: http://uscis.gov/graphics/shared/aboutus/statistics/yearbook/2002.pdf. Accessed: July 8, 2005. Mahoney FJ. Clin Microbial Rev. 1999;12:351-366.

HEPATITIS B CRITERIOS DIAGNOSTICO HEPATITIS B CRONICA OBJETIVO DEL TRATAMIENTO FARMACOS COMO Y CUANDO SE DEBEN DE UTILIZAR

Geographical distribution of HBV genotypes (2) A,B,C,D A C D C Bj D D D Ba E F F Distribution of HBV genotypes in US 6 genotipos The prevalence of HBV genotypes was different depending on the region of the country from which the samples were collected. Of the 7 genotypes, A and C were the most common. The authors found that there was a strong correlation between HBV genotypes and ethnicity: Genotypes A and D—most common in whites Genotypes B and C—most common in Asians Further analysis shows that Genotypes A and C were associated with a higher prevalence of HBeAg; 27% of the patients had variants in the precore region and 44% of patients had variants in the core promoter region. The authors suggest that the epidemiology of HBV may have changed as a result of immigration from countries with a high prevalence of HBV infection and that the genotype may account for the heterogeneity in HBV-disease outcomes. Reference Fung SK, Lok AS. Hepatology 2004; 40:790–792. Chu CJ, Keeffe EB, Han SH, et al. Gastroenterology. 2003;125:444–451. Además de los marcadores clásicos de hepatitis B en estos momentos hay descritos 8 genotipos, importantes en algunos casos a la hora de decidir tto , si A A,B,C,D Genotipo C evolución más severa.Riesgo de hepatocarcinoma Responden mejor al IFN genotipo A-B Fung SK, Lok AS. Hepatology 2004; 40:790–792.

INCIDENCIA ACUMULADA DE CIRROSIS EN RELACION CON LA CARGA VIRAL R.E.V.E.A.L. – HBV Study INCIDENCIA ACUMULADA DE CIRROSIS EN RELACION CON LA CARGA VIRAL AÑOS DE SEGUIMIENTO Cumulative incidence of liver cirrhosis .2 .1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 .4 .3 Baseline HBV DNA Level, copies/mL P value for log-rank test, <0.001 n=3,774 37.1% 1.0 x 106 n=627 1.0-9.9x105 n=344 1.0-9.9x104 n=649 300-9.9x103 n=1210 <300 n=944 23.0% Cumulative Incidence of Liver Cirrhosis Cumulative incidence of liver cirrhosis was 5.2%, 6.3%, 10.0%, 23.0% and 37.1% for patients with HBV DNA serum levels <300, 300-9.9x103, 1.0-9.9x104, 1.0-9.9X105, and ≥106 copies/mL, respectively. Los NIVELES DE VHB DNA SUPERIORES A 10 elevado 5 copias /ml, se asocian con riesgo elevado de HCC y CH Reference Iloeje U, et al. DDW 2005. Poster #M925. 10.0% 6.3% 5.2% Iloeje U, et al. DDW 2005. Poster #M925. 100.000 COP/ML Equivale 20.000 ui/ml

INCIDENCIA ACUMULADA DE HEPATOCARCINOMA EN FUNCIÓN DE DNAVHB 1.000.000cop/ml 100.000 INCIDENCIA ACUMULADA All participants HBeAg (-) >1.000.000 La incidencia acumulada de hepatocarcinoma tiene relación con los niveles de ADN 14% si tiene más de 1 millon de copias. 12% más de 100.000 cop. Los niveles altos de DNAVHB son un factor predictivo de Hepatocarcinoma, independiente del status de Hbe. Nivel de treansaminasas,y la presencia de Cirrosis 100.000cop/ml 100.000 HBeAg (-) with normal ALT HBeAg (-) with normal ALT and no LC Chen CJ et al. , JAMA 2006; 295: 65-73

Lok.Gastroenterology 2001;120:1828-1853 VHB DNA DNA puede persistir en personas con HBsAg negativo, HBcAc positivo, HBsAc positivo Lok.Gastroenterology 2001;120:1828-1853

Criterios diagnósticos Hepatitis B crónica HBsAg + > 6 meses HBV DNA en suero >20.000 ui/ml Elevacion de transaminasas de manera persistente o intermitente. Biopsia hepatica mostrando hepatitis cronica con inflamacion severa o moderada 8

HEPATITIS CRONICA B.HBeAg positivo Criterios diagnósticos HBsAg positivo ALT > 2 V.N VHB DNA> 20.000 UI/ML HISTOLOGIA COMPATIBLE CON HEPATITIS CRONICA

ALT elevada o normales, fluctuantes HISTOLOGIA DE HEPATITIS CRONICA Hepatitis crónica B. HBeAg negativo Criterios diagnósticos (Mutante pre-core) ALT elevada o normales, fluctuantes HBsAg positivo DNA VHB > 2.000 ui/ml HISTOLOGIA DE HEPATITIS CRONICA

OBJETIVO DEL TRATAMIENTO HBeAg positivo HBeAg HBeAc DNA<2000 ui/ml ALT normal HBeAg negativo DNA<200 ui/ml. Normalización de ALT x HBeAg seroconversion Inhibicion sostenida de la replicacion viral(DNA<2000 ui/ml) ALT normal Si no hay serocoversion inhibicion sostenida de DNA y normalización de ALT Frenar evolución a Cirrosis y Hepatocarcinoma Pawlotsky et.al Gastroenterology 2008;134:405-415

Definición de respuesta a la terapia antiviral Respuesta bioquímica: Descenso o normalización ALT Respuesta virológica: DNA VHB indetectable(PCR), Pérdida de HBeAg. Respuesta histológica. Descenso en 2 puntos en el índice de actividad No empeoramiento de la fibrosis Respuesta completa. +

Definición de respuesta a la terapia antiviral 1. No respondedor primario: - Nucleós(t)idos: No haber conseguido un descenso de 1 log a los 3 meses - Interferon: No haber conseguido un descenso de 1 log a los 6 meses 2. Recaedor virológico: - DNA > de 1 log tras suprimir el tratamiento 2 determinaciones con 4 semanas de diferencia

HEPATITIS B CRITERIOS DIAGNOSTICO HEPATITIS B CRONICA OBJETIVO DEL TRATAMIENTO FARMACOS COMO Y CUANDO SE DEBEN DE UTILIZAR

Hepatitis B HBeAg + IFN alfa-2 a vs PEG IFN alfa-2 PEG IFN alfa 2 a -Mayor respuesta global -Dosis: 180 mcg/sem 28 27 24* 19 Respuesta: -pérdida de HBeAg. -DNAVHB<500 cop/ml. - ALT normal. Duracion tto 24 semanas RESPUESTA % * 12 RESPUESTA PERDIDA DE HBeAG HBVDNA<500000 COP/ML, NORMAL ALT N=49 N=46 n.143 N=51 N=48 P=0.036 90mcg/S 4,5mu/ml 180mcg/s 270McgIc/s Respuesta global PEG IFN IFN alfa-2 a PEG IFN alfa-2a J.Viral Hepat 2003;10:298-305

INTERFERON FACTORES PREDICTIVOS DE RESPUESTA Transaminasas altas VHB DNA bajo Genotipo: (como el abecedario) A: 60% de respuesta B: 42% C: 32% D: 28% Nivel alto de transaminasas previo al tratamiento (> 2 v.n) Bajos niveles de VHBDNA previo al tratamiento Genotipo: A(60%),Genotipo B (42%),Genotipo C(32%),Genotipo D (28%)

Ventajas del Interferon Duración 48 semanas No resistencias Respuesta sostenida hasta 33% El indice de pérdida de HBsAg 3%-8% Duración de 48 semanas respecto al resto de antivirales que se administraran de forma indefinida Se produce entre 6 meses y 3 años después de haber finalizado el tto TariK A. Clin Liver Dis 11(2007) 839-849

LAMIVUDINA análogo de los nucleósidos Análogo doxicitidina, actividad antiviral contra VHB VIH No produce toxicidad mitocondrial Durante el tratamiento los pacientes HCB presentan una recuperacion de los linfocitos T frente al VHB que parece depender de la supresión de la replicación viral , y la consiguiente disminución de la elevada carga antigénica viral que inhibe la inmunidad celular específica.

LAMIVUDINA.2 Buena absorción por via oral No se afecta por la ingesta de comida Difunde libremente en los tejidos Penetra a través de la placenta y llega a la circulación fetal , leche materna Eliminación renal Ajuste de dosis según la función renal INCONVENIENTE Aparición de mutantes resistentes

Lamivudina HBeAg +. 48 semanas Seroconversion 16-18%. 1 año de tto. % de pacientes con descenso en 2 puntos la actividad inflamatoria En estos 3 estudios realizados entre 1998- 2003, se compobo como la lamivudina era capaz de mejorar la histologia, disminuyendo en 2 puntos la actividad inflamatoria , pero solo se conseguía una seroconversion del 16 % con 1 año de tto Mejoría histológica 52 semanas Dienstag Lai CL N.EnglJ Med 1998 Jul9,339(2)61-8 Dienstag JL.et.al.N Engl J Med 1999 Oct 21:341(17)1256-63 Shiff ER J Hepatol 2003.Jun. 38(6):818-26

Lamivudina HBeAg - 60% RECAIDA 90% al suprimir el tto La laumivudina es eficaz en inhibir la replicacion viral en pacientes HBeAg negativo, 68% de loa pacientes tuvieron respuesta virológica tras un año de tratamiento , la aparicion de mutaciones YMDD contribuyo a que sólo un 42 % de los apcientes la mantuvieran después de 30 meses. Lamivudina resistencias se ha asociado con un descenso en la seroconversión HBeAG- anti-Hbe, y empeoramiento de la enfermedad hepática

TASAS DE RESISTENCIA A LAMIVUDINA, ADEFOVIR Y ENTECAVIR Mohanty SR et al. (2006) Treatment of chronic hepatitis B Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 3: 446–458 doi:10.1038/ncpgasthep0550

LAMIVUDINA HBeAg - NO ES UN TRATAMIENTO DE PRIMERA LINEA ADECUADO PARA PACIENTES QUE PRECISEN UN TRATAMIENTO PROLONGADO Recaidas post-tratamiento son frecuentes , incluso en pacientes con persistentes VHB DNA indetectable Son necesarios tratamientos prolongados LOK .Hepatology febrero 2005

LAMIVUDINA. RESISTENCIAS HBeAg positivos Respuesta a las 4 semanas:N :180 DNA VHB < 2000 UI/ml : prolongar el tratamiento con LAMIVUDINA sin peligro de resistencias DNA VHB > 2000 UI/ml: suspender LAMIVUDINA 83 % de mutaciones YMDD / 5 años Mutacion YMDD : disminuye la respuesta a Adefovir o Entecavir M-F Yuen Hepatology2007Vol 46 nº 6

LAMIVUDINA INDICACIONES ESPECIALES Lista de espera transplante hepático??? Portadores inactivos que van a ser sometidos a tratamiento inmunosupresor. Transmisión vertical en madres con carga viral alta Hepatitis fulminante TRATAMIENTOs FINITOs

ADEFOVIR Inhibicion competitiva de la síntesis de ADN por la polimerasa ADN y transcriptasa reversa Dosis 10 mg/día EFICAZ : -Cepa salvaje -Mutante precore -Mutantes resistentes lamivudina Vida media 5-7 horas Excrecion urinaria

Marcellin P. N.Engl J Med 2003: 348:808-16 Adefovir HBeAg+ 10 mg N=171 30 mg N=173 Placebo Histología puntos knodell 53 % 2 puntos 59% 3 puntos 25 % DNA Negativo 21 % 39 % Ninguno HBeAg negativo 12 % 14 % 6 % ALT normales 48 % 55 % 16 % Despues de 144 semanas de tratamiento 54% de los pacientes que habian perdido HBeAg, DNA fue indetectable en 46% Duración de la respuesta: Media de 80 semanas de tratamiento.HBe seroconversion mantenida en 92%. Doble ciego Multicéntrico N= 515 48 semans Marcellin P. N.Engl J Med 2003: 348:808-16

Hadziyannis SJ.N.Engl.Jmed 2005:352:2673-2681 Adefovir HBeAg- 10 mg N=171 Placebo Histología puntos knodell 64% 2 puntos 33 % DNA Negativo 51 % Ninguno ALT normales 72 % 29 % Doble ciego Multicéntrico N= 184,, 48 semans Hadziyannis SJ.N.Engl.Jmed 2005:352:2673-2681

ADEFOVIR HBeAg - 5 años 65% DNA indetectable en suero . 71% ADEFOVIR PRODUCE SOSTENIDA RESPUESTA EN PACIENTES HBESG NEGATIVO, MANTENIDA DURANTE 144 SEMANAS , SE ASOCIA CON MEJORIA EN EL SUERO , NORMALIZANDO EL VALOR DE TRANSAMINAS.ADEMAS LA ASOCIACIÓN DE ADEFOVIR A PACIENTES RESISTENTES A LAMIVUDINA MEJORA LOS INDICES DE RESPUESTA Y PREVIENE LAS MUTACIONES Las resistencias al Adefovir son inferiores a las de la Lamivudina mutaciones rtN236T y rtA181V el gen de la polimerasa viral

TASAS DE RESISTENCIA A LAMIVUDINA, ADEFOVIR Y ENTECAVIR Mohanty SR et al. (2006) Treatment of chronic hepatitis B Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 3: 446–458 doi:10.1038/ncpgasthep0550

ENTECAVIR Más potente que lamivudina como inhibidor de replicación viral Activo frente a cepas resistentes a lamivudina,emtricitabina clevudina o adefovir Inhibidor de la VHBDNA polimerasa,, redu 1.Nucleosido analogo de la 2’-deoxiguanosina, En el interior celular presenta una rápida conversión a su forma activa 5’-trifosfato. 2.Inhibe la replicación del VHB de forma dosis-dependiente, compitiendo con el dGTP para su incorporación dentro de la cadena del ADN en los 3 pasos que constituyen el proceso de replicación viral. 3. Vida media 15 horas Excrecion renal, ajustar dosis si aclaramiento de creatinina < 50 ml/min Administración vía oral. Vida media 15 horas Gastroenterol hepatol.2007;30(5):285-93

ENTECAVIR EFECTOS SECUNDARIOS Cefalea, tos, dolor, abdominal Elevación de transaminasas 17-27%

ENTECAVIR Doble ciego 24 semanas N=169 Lamivudina 100 mg/día Entecavir 0.5 mg/día DNA negativo 57,5% 83,7% ENTECAVIR > LAMIVUDINA EN CONSEGUIR LA REDUCCIÓN DE LA REPLICACIÓN VIRAL A LOS 6 MESES DEL TTO CON UN PERFIL DE SEGURIDAD EXCELENTE Lai CL .Gastroenterology 2002;123:1831-8

Entecavir v Lamivudina HBeAg –(No inferioridad) P<0.001 N= 638 Duracion del tto. 48 semanas % de pacientes Mejoria en fibrosis 36%-38% Estudio multicentrico poblacion HBeAg negativo mayor de 16 años DNAVHB superior a 0,7 meq/ml ALT>1,3 vn 1º objetivo . Mejoria histologica, descenso en 2 ptos el score Knodell, actividad inflamatoria,sin empeoramiento en fibrosis HBeAg negativo No se observaron a las 48 semanas resistencias al entecavir Lamivudina 8% resacenso de transa minazas y un 80% de estos tenian mutación YMDD P:<0,045 P:0,01 C.Lai. N.Engl.j.Med.2006. 354;10.1065-1074

Entecavir v Lamivudina HBeAg + (No inferioridad) HBeAg positivo N=709 48 semanas Mejoria IS fibrosis 39%-35% Estudio multicentrico poblacion HBeAg negativo mayor de 16 años DNAVHB superior a 0,7 meq/ml ALT>1,3 vn 1º objetivo . Mejoria histologica, descenso en 2 ptos el score Knodell, actividad inflamatoria,sin empeoramiento en fibrosis PACIENTES HBeAg No se objetivaron resistencias en la semana 48 en los paciente que se trataron con Entecavir 2. 6 pacientes (2%) de los tratados con entecair y 63 (18%) de los tratados con LAMIVUDINA presentaron rebrote virológico durante el 1º año de tto. 45 de los 63 tenian Mutación YMDD ALT normal DNA negativo p.0,45 95%IC2,6-17,2,p:0,009 P:0.01 P:0,02 T.T.Chang.N.Engl.j.Med.2006. 354;10.1065-1074

Entecavir en pacientes resistentes a Lamivudina HBeAg +/48S Entecavir 1 mg Lamivudina 100mg/dia Respuesta histológica 55% 28% Respuesta virológica 21% 1% ALT normal 75% 23% Sherman Gastroenterology.2006:130.2039-2049

TASAS DE RESISTENCIA A LAMIVUDINA, ADEFOVIR Y ENTECAVIR Mohanty SR et al. (2006) Treatment of chronic hepatitis B Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 3: 446–458 doi:10.1038/ncpgasthep0550

OTROS TRATAMIENTOS Telbivudina Tenofovir Emtricitabina (Emtriva) + Tenofovir (Viread). Parecido Adefovir TRUVADA

DURACION DE LA RESPUESTA HBeAG + Lamivudina 100 MG 48-52 S. Adefovir 10 mg 48 S Entecavir 0,5 mg Telbivudina 600 mg 52 S Pérdida de VHBDNA 40-44% 21% 67% 60% Pérdida HBeAg 17-32% 24% 22% 26% Pérdida HBsAg <1 % 2% 0% Duracion de la respuesta 50-80% 90% 80% La seroconversión aumenta al prolongar el tratamiento más del 40% con LMV+ADV o 3 años con ETV.

DURACION DE LA RESPUESTA EN HBeAg - Lamivudina 100 mg 48-52 S Adefovir 10 mg 48 S Entecavir 0,5 mg Telbivudina 600 52 S DNA NEGATIVO 60-73% 51% 90% 88% ALT normal 60-79% 72% 78% 74% Mejoría histológica 60-66% 64% 70% 67% Duración de la respuesta < 10% 5 %

HBeAg + < 20.000 UI/ ml > 20.000 UI/ ml ALT normal ALT < 2 V.N > 2 V.N Tratamiento poco eficaz +/- BIOPSIA > 40 años Antecedentes familiares CHC IFN, PEG IFN lamivudina ADV, Entecavir, Ltd BIOPSIA OBSERVACIÓN FIBROSIS NO FIBROSIS HEPATOLOGY, Lok 2007

HBeAg - < 2.000 UI/ ml > 2.000 UI/ ml ALT normal ALT < 2 V.N BIOPSIA Los pacientes con cirrosis compensada: sea tratan si ALT > 2 VN y para pacientes con mínima elevación de ALT si DNA superior a 2000, tratar con análogos de los nucleót(s)idos ( adefovir y entecavir, lamivudina…, NO DAR INTERFERON. Cirrosis descompensada usar lamivudina o adefovir en combinación para reducir el riesgo de resistencias y remitir a centro de trasplante. IFN, PEG IFN lamivudina ADV, Entecavir, Ltd FIBROSIS GRADO 1-2 OBSERVACIÓN HEPATOLOGY, Lok 2007

HBeAg - < 2.000 UI/ ml > 2.000 UI/ ml ALT normal ALT < 2 V.N BIOPSIA Los pacientes con cirrosis compensada: sea tratan si ALT > 2 VN y para pacientes con mínima elevación de ALT si DNA superior a 2000, tratar con análogos de los nucleót(s)idos ( adefovir y entecavir, lamivudina…, NO DAR INTERFERON. Cirrosis descompensada usar lamivudina o adefovir en combinación para reducir el riesgo de resistencias y remitir a centro de trasplante. IFN, PEG IFN lamivudina ADV, Entecavir, Ltd FIBROSIS GRADO 1-2 OBSERVACIÓN HEPATOLOGY, Lok 2007

Cirrosis DESCOMPENSADA COMPENSADA DNA LAMIVUDINA O ADEFOVIR < 2.000 UI/ ml > 2.000 UI/ ml ALT ANÁLOGOS NUCLEÓS(T)IDOS Normales REMITIR A CENTRO DE TRASPLANTE HEPÁTICO Elevadas OBSERVACIÓN

La mejor forma de evitar la aparición de resistencias es la adecuada selección de los pacientes que pueden beneficiarse del tto. GRACIAS POR SU ATENCION

potencia Barrera genetica Resistencias lamivudina + baja Alta>30% 2 años Telbivudina +++ Alta>10% Adefovir +/- Intermedia 5-10% Entecavir alta Baja 0-2% Tenofovir ??? Baja. ??

Controles VHB DNA: Basal,cada 3-6 meses ALT: Basal,cada 3-6 meses Hbe/Ag/HBeAc: Basal, cada 6 meses Fallo 1º: Si después de 3 meses< 1 log VHBDNA Subóptimo:Si después de 3 meses >1 log pero < 2-3 log. Pawlotsky et. Al. Gastroenterology 2008

MANEJO DE LAS RESISTENCIAS Prevención Monitorización. VHBDNA cada 3-6 meses durante el tto Confirmar resistencias con estudio genotípico Tratamiento: Lamivudina resist: Añadir Adefovir o tenofovir Stop Lamiv, cambiar trubada Stop Lamiv, Cambiar entecavir Evitar ttos innecesarios Iniciar tto con el antiviral + potente y con menor índice de resistencias Cambiar a otro tto si el paciente es un no respondedor primario

MANEJO DE LAS RESISTENCIAS.2 Adefovir: Añadir Lamivudina Stop e iniciar TRUBADA Cambiar o añadir Entecavir Entecavir :Añadir Adefovir Añadir Tenofovir

RESISTENCIAS % de resistencias HEPATOLOGY.Febrero 2007

Adefovir HBeAg+ / HBeAg - El adefovir es capaz de inhibir la replicación viral en pacientes Hbe+ /- Reduce en >3,5 log el VHBDNA en ambas poblaciones Pacientes 185

x Biopsia Hepatica ??? NO BIOPSIA -Condiciones claras de tratar Dudas diagnosticas Elevacion intermitente de ALT y viremia en pacientes presuntamente portadores inactivos NO BIOPSIA -Condiciones claras de tratar -Evaluar respuesta al tratamiento INDICADA SI HAY DUDAS EN EL DIAGNOSTICO x Gastroenterol Hepatol.2006;29(supl 2):216:30 Hepatology. Vol 5 N2.2007

ADEFOVIR+LAMIVUDINA, EN PACIENTES RESISTENTES A LAMIVUDINA.42 S Cirroticos:73% HBeAg - :86% Genotipo D Objetivo : Resistencia genotípica(rt181T/V,rtN236T) Virológico breakthrough(> 1 log) Resistencia clínica al ADV (ALT) RESULTADOS: 1.Pacientes 116 (80%) DNA negativo ALT normal : 67 (84%) No resistencias A los 4 años de tto . Resistencias 4 % Gastroenterology 2007;133:1445-1451

TELBIVUDINA. HBeAg + HBeAg - 60% 77% 54% 67% 26% 34% 40% 75% 38% 61% Análogo de los nucleosidos Más potente que Lamivudina en suprimir la replicacion viral Alto indice de resistencias cruzadas con la Lamivudina 1 AÑO 2 AÑO 1AÑO 2AÑO DNA- ALT NORMAL HBeAg - TELBIVUDINA 60% 77% 54% 67% 26% 34% LAMIVUDINA 40% 75% 38% 61% 23% 29% Los resultados en pacientes HBeAg negativo son superponibles Lai CL.Hepatology 2005:42(suppl)748A

ENTECAVIR en pacientes resistentes a la LAMIVUDINA y/o mutacion YMDD 282 Pacientes DNA detectable tras 24 semanas con Lamivudina 100mg Lamivudina 100 Entecavir 1mg Entecavir 0,5 mg Entecavir 1 mg Semana 24 ADN- 14% 51% 79% ALT normal 6% 47% 59% 68% Para desarrollar resistencias al Entecavir antes hay que desarrollar mutaciones a la Lamivudina tipo. rtL180M-rtM240V y el posterior desarrollo de de residuos de la transcriptasa reversa T184-S202-o M250 Estas mutaciones que confieren resistencia al Entecavir son sensibles al ADEFOVIR

TENOFOVIR(Viread) Estructuralmente similar Adefovir Menos nefrotóxico Dosis 300 mg/Adef 10 mg

TENOFOVIR(Viread) Estructuralmente similar Adefovir Menos nefrotóxico Dosis 300 mg/Adef 10 mg

TENOFOVIR(Viread) Estructuralmente similar Adefovir Menos nefrotóxico Dosis 300 mg/Adef 10 mg

Manifestaciones de la resistencia antiviral TRATAMIENTO ANTIVIRAL Brote Hepatitis Progresión virológica Resistencia genotípica Progresión bioquímica Años ADN VHB (Log10 IU/mL) ALT (UI/L)

IFN alfa.Meta-análisis HBeAg + 8% vs 2% negativizan HBsAg 33% vs 12% negativizan HBeAg 37* 33* INTERFERON PLACEBO 17 12 8* Metaanalisis 15 ensayos randomizados, controlados 1986-1992 Comparaban interferon versus placebo Pacientes 837 La superioridad del IFN versus placebo se confirmo por los indices de DNA indetctable, perdida de HBe y neg HBsAg 2 HBeAg- 15 ensayos randomizados 837 pacientes Ann Intern Med 1993;119;312-23

INTERFERONES INTERFERON STD.INTERFERON PEGILADO EFECTO ANTIVIRAL y ANTIPROLIFERATIVO EXAGERA LA RESPUESTA INMUNE CELULAR FRENTE A LOS HEPATOCITOS INFECTADOS CON VHB PUEDE HABER ELEVACIÓN DE TRANSAMINASAS 4. EFECTOS SECUNDARIOS Efecto antiviral inhibiendo la sintesis del DNA viral y activando enzimas antivirales 2.INCREMENTANDO LA EXPRESION DE LOS ANTIGENOS DE HISTOCOMPATIBILIDAD CLASE I estimulando la activida De los linfocitos T hellper y natural killer La elevacion de transa minasas al inicio del tto es un factor predictivo de respuesta.