PIOGLITAZONA CURSO ALAD LA HABANA CUBA, NOVIEMBRE 2014 DRA ALMA ROSA MONTERROSA.

PIOGLITAZONA AGENDA Generalidades Mecanismo de acción Eficacia clínica Efectos adversos Seguridad Cardiovascular y Renal Conclusión

La complejidad de la Diabetes TZD TZD Efecto incretina  Efecto antiincretina Incremento Disminución Secreción insulina Lipolisis Islote célula a Hiperglucemia Incremento en la reabsorción de Glucosa Aumento en Secreción glucagon Disfunción Neurotransmisores Disminución en captación de glucosa TZD TZD Aumento en PHG

Historia natural de la diabetes tipo 2 Glucosa 350 Glucosa post prandial 300 250 mg/dL Glucosa de ayuno 200 150 100 En relación a lo normal 250 Resistencia a la insulina 200 (%) 150 100 En riesgo de diabetes 50 Falla de la célula Beta Niveles de insulina -10 -5 5 10 15 20 25 30 Años Adaptado de International Diabetes Center

Resistencia a insulina – una respuesta reducida de los tejidos encargados de la circulación de insulina Carbohidrato G Glucosa (G) I Liberación excesiva de ácidos grasos G Secreción defectuosa de insulina I G Insulina (I) G I G G I I I Producción excesiva de glucosa G G Captura reducida de glucosa I The consequences of insulin resistance at the tissue level include decreased insulin-dependent glucose uptake into adipose tissue and muscle. Combined with excessive insulin-sensitive glucose production by the liver, this leads to hyperglycemia, which in turn causes a compensatory increase in insulin secretion. In addition, excessive breakdown of triglycerides in the adipose tissue leads to increased circulating free fatty acids. This is particularly important since not only do free fatty acids compete for glucose during metabolism, but there is also increasing evidence that elevated free fatty acids are associated with loss of pancreatic  -cell function. G Resistencia a la acción de la insulina

¿Qué es resistencia a la insulina? Una respuesta biológica dañada a la insulina1 Defecto principal en pacientes con diabetes tipo 22 Un fuerte predictor de diabetes tipo 23 Implica un grupo de factores de riesgo cardiovasculares conocidos en conjunto como Síndrome de resistencia a la insulina4 Patogénesis genética y ambiental Insulin sensitivity varies greatly within the general population1 and impaired sensitivity to insulin, i.e. insulin resistance, may lead to impaired glucose tolerance (IGT) and eventually to the development of type 2 diabetes.2,3 Insulin resistance is also an integral component in the Insulin Resistance Syndrome, in which hypertension, dyslipidemia and other metabolic conditions form a cluster of risk factors for cardiovascular disease.4 1. American Diabetes Association. Diabetes Care 1998; 21:310–314. 2. Beck-Nielsen H & Groop LC. J Clin Invest 1994; 94:1714–1721. 3. Bloomgarden ZT. Clin Ther 1998; 20:216–231. 4. Reaven P. Phys Rev 1995; 75:473–486. 1Asociación Americana de Diabetes. Diabetes Care 1998; 21:310–314; 2Beck-Nielsen H & Groop LC. J Clin Invest 1994; 94:1714–1721. 3Bloomgarden ZT. Clin Ther 1998; 20:216–231. 4Reaven P. Phys Rev 1995; 75:473–486.

Alteración de la función de las células b Resistencia a la insulina Desarrollo de la DM 2 Alteración de la función de las células b Resistencia a la insulina Resistencia a la insulina e hiperinsulinemia con tolerancia normal a la glucosa Resistencia a la insulina y disminución de los niveles de insulina con intolerancia a la glucosa DM2 Adapted from Olefsky. In: New Concepts in the Pathogenesis of NIDDM. New York: Plenum, 1993

Mecaniismo de accion

MECANISMO DE ACCION DE LOS PPARs (PIOGLITAZONA) Los PPARs ( Receptores activados por proliferadores de peroxisomas), son receptores nucleares que funcionan como factores de transcripción, es decir;regulan la expresión de varios genes en respuesta a la unión de un ligando. El ligando natural de los PPARs son los acidos Grasos y ciertas Prostaglandinas.

La familia de receptores PPAR PPAR: Receptor del proliferador activado del peroxisoma PPAR-a PPAR-g PPAR-d Expresión de Lipoproteínas Proliferación de Peroxisomas Metabolismo de Carbohidratros Síntesis de lípidos

Intervención Fisiológica PPAR:Distribución y Efectos   Subtipo Distribución Intervención Fisiológica Hígado, Riñón Catabolismo de los Lípidos PPAR α Corazon, Intestino y oxidación Gluconegenesis Musculo Esqueletico Tejido Adiposo Diferenciación de Adipositos Cicatrización de Heridas PPAR β/,Ϫ ᵀᴹ Omnipotente ¿Crecimiento Celular y Metabolismo de grasas ? Captación de glucosa y ácidos grasos Intestino Grueso Gluconeogénesis PPAR ϒ Células Hematopoyéticas Lipogenésis Riñon, Higado Glucogénesis Mucosa Intestinal Diferenciación de Adipocitos Maduración del Macrófago Modulación de la Inflamación Braissant O, et al. Endocrinol 1996;137:354-366 Kersten S, et al. EXS 2000;89:141-151. Desvergne B et al. Endocrin Rev 1999;20:649-88

MECANISMO DE ACCION PIOGLITAZONA Las Tiazolidindionas disminuyen la resistencia a la insulina uniéndose y activando al PPAR gamma,PIOGLITAZONA se une al PPAR alfa con menor afinidad. Los PPAR gamma son principalmente expresados en el Tejido Adiposo, el blanco principal de la acción de las Tiazolidindionas es el tejido Adiposo

TZDs: Mecanismo de la sensibilización a la insulina RECEPTOR PPAR Proteinas y enzimas RXR – activación – regulación TZD RNA PPAR RXR FT DNA TZD - Tiazolidinediona PPAR RXR - receptores nucleares FT - Factores de transcripción Saltiel & Olefsky, Diabetes 1996;45:1661–9

Agonistas de los receptores nucleares retinoico PPAR RXR TZD Transcripción Aumento de la acción de la insulina  Lipasa de lipoproteínas  Proteína transportadora de AG  Acyl CoA sintetasa  GLUT, otras proteínas TG AGL Insulina Glucosa

MECANISMO DE ACCION Al activar a los PPR gamma induce dimerización con el RXR, las Tiazolidindionas activan la expresión de varios genes: GLUT4(>cap de glucosa) INHIBE: LPL (hidroliza trigliceridos) -PEPCK (regula la gluconeogénesis) FAT(acelera el ingreso de AA ). -Ap2 (Promueve la Respuesta inflamatoria y antagoniza la acción de la Insulina). FABP (moviliza los AA al interior de la Cel.) ADIPONECTINA (favorece la acción de la Insulina y tiene efecto antiaterogénico)

MECANISMO DE ACCION Mayor sensibilidad a la Insulina (captación de glucosa en el tejido adiposo. Mayor secreción de Adiponectina(mejora la sensibilidad a la insulina en hígado, y por ende mayor propiedades antiinflamatorias y antiaterogénicas. Menor liberación de A.Grasos libres,disminuye la Insulinoresistencia en músculo e hígado y reduce la lipotoxicidad sobre cel. Beta . Acumulación de Trigliceridos en tejido Adiposo y ganancia de peso.-

Estructura de las TZDs Pioglitazona HCl (ACTOS™) NH O N O S Me O N N NH Rosiglitazona (Avandia®) O O S O O O Troglitazona (Rezulin®) NH O Thiazolidine-2-4-dione

Insulin signal transduction in healthy nondiabetic (left panel) and T2DM (right panel) subjects. Insulin signal transduction in healthy nondiabetic (left panel) and T2DM (right panel) subjects. Thiazolidinediones improve insulin signaling through the PI-3 kinase pathway, while inhibiting insulin signaling through the MAP kinase pathway. Reprinted with permission from DeFronzo (61). Figure 2- Insulin signal trasnduction in healthy nondiabetic (left panel) and T2DM (right panel )subjetcs. Thiazolidinediones improve insulinen signaling through the PI3- kinase pathway, while inhibiting insulin signaling through the MAP kinase pathway. Reprinted with permission from Defronzo (61) Copyright © 2014 American Diabetes Association, Inc.

Efecto de rosiglitazona sobre la captura de glucosa en tejidos periféricos resistentes a insulina Captación de glucosa Activación de PPARg Captación de glucosa Rosiglitazone (RSG) improves insulin-stimulated glucose uptake in insulin-resistant peripheral tissues. GLUT-4 is a specific insulin-sensitive isoform of the GLUT glucose transporter family which mediates insulin-stimulated glucose uptake in adipose tissue and skeletal muscle.1 In insulin-resistant conditions, decreased glucose transport activity in adipose tissue correlates closely with decreased GLUT-4 protein content.2,3 Rosiglitazone enhances glucose uptake into tissues via GLUT-4. Activation of PPAR by rosiglitazone resulted in increased expression and translocation of GLUT-4 to the surface of adipocytes in response to insulin in obese ob/ob mice.4 Thus, insulin stimulated glucose uptake 2.8-fold in adipocytes from rosiglitazone-treated ob/ob mice, but only 1.5-fold in untreated mice.4 Rosiglitazone may act to improve insulin sensitivity by normalizing GLUT-4 protein content in insulin-resistant adipose tissue. GLUT-4 levels are 75% reduced in the adipose tissue of obese Zucker fa/fa rats.5 Rosiglitazone normalized adipose tissue GLUT-4 content in Zucker fa/fa rats and substantially corrected insulin resistance (as measured by hyperinsulinemic/euglycemic clamp) and basal insulin levels.5 1. Bell GI, et al. Diabetes Care 1990; 13:198–208. 2. Camps M, et al. Biochem J 1992; 282:765–772. 3. Garvey WT, et al. J Clin Invest 1988; 81:1072–1081. 4. Young PW, et al. Diabetes 1995; 44:1087–1092. 5. Kramer D, et al. Metabolism 2001; 50:1294–1300. Núcleo Membrana celular Membrana celular Resistencia a insulina Tratados con RSG

Factores que pueden llevar al deterioro progresivo de la función de las células  Hiperglicemia (glucotoxicidad) Resistencia a la insulina The pathogenesis of type 2 diabetes is complex and arises from a combination of both insulin resistance and -cell dysfunction. Loss of -cell dysfunction arises from a complex interaction of a number of factors – apart from a genetic predisposition, the progressive decline in  -cell function is driven at least in part by glucotoxicity and lipotoxicity, which in turn are driven by insulin resistance. Kahn SE. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:4047–4058. Ludwig DS. JAMA 2002; 287:2414–2423. Disfunción de las células  FFA elevado* (lipotoxicidad) Adaptado de Kahn SE. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:4047–4058. Ludwig DS. JAMA 2002; 287:2414–2423. * FFA = ácidos grasos libres

Eficacia clinica

Farmacocinética La Pioglitazona alcanza concentraciones para una dosificación de una vez al día No hay interacciones con los medicamentos usados mas comunmente en pacientes con diabetes Sin efecto apreciable en la farmacología por: Edad Alimentos Raza Daño renal moderado a grave Daño hepático moderado Preclinical studies indicate that pioglitazona demonstrates a pharmacokinetic profile that permits a once-daily dosing regimen. No interactions have been reported between pioglitazona and common medications, such as metformin or digoxin, that may be administered concurrently in subjects with diabetes. It has also been established that food, age, race, moderate hepatic impairment or renal impairment, have no appreciable effect on pioglitazona pharmacokinetics.

Agentes antidiabéticos orales: efectos fisiológicos Secretadores de insulina Inhibidores de -glucosidasa Metformina TZDs Efecto sobre FPG/HbA1c     Efecto sobre insulina en plasma   -  Efecto sobre colesterol LDL -  -  Efecto sobre colesteron HDL - /- -  Efecto sobre triglicéridos - /- - /- Adaptada de DeFronzo RA. Ann Int Med 1999; 131:281–303. Freed MI, et al. Am J Cardiol 2002; 90:947–952. - significa sin efecto

Thiazolidinediones enhance β-cell function (insulin secretion/IR index) in new-onset, drug-naïve T2DM patients and in long-standing, sulfonylurea-treated T2DM individuals (69). *P < 0.01. Thiazolidinediones enhance β-cell function (insulin secretion/IR index) in new-onset, drug-naïve T2DM patients and in long-standing, sulfonylurea-treated T2DM individuals (69). *P < 0.01. Figure 4- Thiazolidinediones enhance β-cell function (insulin secretion/IR index) in newonset, drug-naïve T2DM patients and in long-standing, sulfonylurea-treated T2DM individuals

Cambio en la GSA en todos los pacientes Dosis diaria de actos 7.5 mg (n = 80) 15 mg (n = 79) 30 mg (n = 84) 45 mg (n = 77) Placebo (n = 80) Cambio vs placebo al final del estudio D GSA la semana 26 (mg/dL) * * D GSA la semana 26 (mg/dL) When the secondary efficacy Análisis of mean cambio vs baseline in GSA was assessed, it was found that Pacientes receiving placebo showed a mean increase in GSA at all timepoints. In contrast, for the pioglitazona groups there were statistically significant (p  0.05) mean decreases vs baseline at each visit. Differences vs placebo were statistically significant (p  0.05) in favor of the pioglitazona groups at all timepoints, with the exception of the 7.5 mg group at semanas 2, 4, 6 and 10. * * * S e m a n a s * GSA inicial: placebo 268 mg/dL, actos 263.2 - 275.5 mg/dL * p£ 0.05 vs placebo Estudio 001

Cambio en la HBA1C en todos los pacientes Estudio 001 D HbA1C (%) semanas Based on last observation carried forward (LOCF) Análisis, subjects receiving placebo demonstrated statistically significant (p ? 0.05) mean increases vs baseline in HbA1C. In Pacientes receiving pioglitazona there were differences between each dose and placebo in the mean cambio in HbA1C vs baseline. These differences were statistically significant (p ? 0.05) in favor of pioglitazona, with the exception of the 7.5 mg group, at most timepoints. D HbA1C (%) * * HbA1C inicial: placebo 10.41%, actos 10.04-10.34% † cambio contra placebo a la visita final * p  0.05 contra placebo *

Cambio en la GSA: Actos combinado con Metformina Placebo + metformin (n = 110) ACTOS 30 mg + metformin (n= 139) Cambio vs placebo + metformin al final del estudio D GSA vs baseline (mg/dL) Pacientes receiving pioglitazone plus metformin demonstrated statistically significant decreases vs GSA inicial: values at all visits (p  0.05). Decreases were also noted in the placebo + metformin group at all timepoints, but these cambios were smaller than those recorded with pioglitazone + metformin and were not significant. 4 8 12 16 S e m a n a s Análisis de los pacientes que completaron el estudio GSA inicial: Placebo + metformin 248.9 mg/dL, actos + metformin 246.7 mg/dL * p£ 0.05 vs Placebo + metformin Estudio 027

Cambio en HbA1C vs valor inicial: Actos combinado con insulina D HbA1C (%) vs valor inicial -0.78†* -0.98†* During the Tratamiento doble ciego period, both pioglitazone + insulina groups showed statistically significant (p  0.05) decreases vs baseline at all visits, and these cambios were greater at each successive timepoint. Decreases were higher in the pioglitazone 30 mg group than in the pioglitazone 15 mg group. 8 12 16 semanas HbA1C inicial Placebo + insulina 9.71%, actos + insulina 9.69-9.80% † cambio vs placebo + insulina al final del estudio * p£ 0.05 vs placebo + insulina Estudio 014

Canadian Pioglitazone (atcos®) Slide Reference Set Efecto de Pioglitazona sobre la glucosa, metabolismo de lípidos y la presión arterial 2 4 6 8 10 12 Glucosa en ayunas HbA1c Colesterol * mmol/L (para glucosa y colesterol) 70 80 90 100 110 120 130 140 PS sistólica PS diastólica mm Hg * pioglitazona 15 mg al día por 12 semanas mmol/L 1 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 Triglicéridos * Maruyama H et al. Relation between the Effect of Pioglitazone Treatment on Glucose-Lipid Metabolism, Blood Pressure and Abdominal Fat Distribution in Type 2 Diabetes. Diabetes 2001; 50 (suppl 2):503-P. To study the relation between the insulin resistance and abdominal adiposity the effect of Pioglitazone (Pio) treatment on glucose-lipid metabolism, blood pressure and BMI, and abdominal fat distribution were studied. Twenty type 2 diabetic patients [male 9, female 11, 62±2y.old(M±SEM)] were treated with Pio 15mg a day for 12 weeks, and body mass index (BMI), fasting plasma glucose (FPG), HbA1c, IRI, homeostasis model assessment (HOMA-IR), lipid (TC,TG,FFA,LDL-C,HDL-C,ApoA1,A2,ApoB) and blood pressure were studied before and after treatment. Visceral (V) and subcutaneous (S) fat area were measured by abdominal fat CT scan at umbilical level before treatment. In all patients, FPG(202±7 vs 159±6 mg/dl), HbA1c(8.9±0.3 vs 7.8±0.2%), IRI(9±1 vs 6±1 m U/ml), HOMA-IR(4.3±0.6 vs 2.3±3), TC(222±9 vs 211±8mg/dl), TG(143±18 vs112±11mg/dl), FFA(0.58±0.03 vs 0.46 ± 0.04mEq/l), ApoB(119 ± 6 vs 107 ± 6mg/dl), systolic(141±4 vs 131±3mmHg) and diastolic(82±2 vs 78±2mmHg) blood pressure were significantly reduced (p<0.01 or p<0.05) after Pio treatment. In patients with V fat area ³150cm2 (n=9), S fat area ³160 cm2(n=10) or V/S ratio less than 0.8 (n=9) TG was significantly decreased (p<0.05) after Pio treatment, but TC was not significantly changed. However, in patients with V fat area <150 cm2(n=11), S fat area <160 cm2(n=10) or V/S ratio more than 0.8 (n=11) TC was significantly decreased (p<0.05) after Pio treatment, but TG was not significantly reduced. These results suggest that Pio treatment reduces the insulin resistance and prevents the athelosclerotic lesion, but the effect for lipid metabolism is different depending upon abdominal fat distribution. Basal Punto final * p<0.05 Maruyama et al. Diabetes 2001; 50 (suppl 2): 503-P Version 3.0, April 2005

PROactive: cambio en las presiones sistólica y diastólica Presión Sistólica Presión Diastólica Pioglitazona Placebo Pioglitazona Placebo –3.0 0.0 –2.0 –1.0 –1 –2 Mediana de  Presión (mm Hg) –3 La pioglitazona disminuyó significativamente la presión sistólica desde la línea basal comparada con aquella del placebo (diferencia de tratamiento: -3.0 mm Hg, P = 0.003). Hubo una tendencia hacia una disminución mayor en la presión diastólica con pliogitazona comparada con placebo, pero esta diferencia no fue significativa (diferencia del tratamiento: -1.0 mm Hg, P = 0.133) http://www.proactive-results.com –1.0 mm Hg P = 0.133 –4 –3.0 mm Hg P = 0.033 –5 –6 http://www.proactive-results.com

Thiazolidinediones produce a sustained long-term reduction in HbA1c in eight of eight double-blind or placebo- or active-comparator controlled studies. Thiazolidinediones produce a sustained long-term reduction in HbA1c in eight of eight double-blind or placebo- or active-comparator controlled studies. (See text for a more detailed discussion.) Reprinted with permission from DeFronzo (61). Figure 1—Thiazolidinediones produce a sustained long-term reduction in HbA₁c in eight of eight double-blind or placebo- or active-comparator controlled studies. (See text for a more detailed discussion) Reprinted with permission from DeFronzo (61)

ROSIGLITAZONA PIOGLITAZONA 4mg 15- 30 mg 8 mg 45mg 1-2 tab 1 tab PERFIL DE LAS TIAZOLIDINDIONAS ROSIGLITAZONA PIOGLITAZONA Inicio De Dosis 4mg 15- 30 mg Dosis Máxima 8 mg 45mg Dosis/Día 1-2 tab 1 tab Vida Media (Hora) 3 -4 horas 3 – 7 horas Absorción La Ingesta de comida no afecta La comida retrasa la absorción Disminución De Glucosa De Ayuno (Mg/Dl) 25-60 mg/dl 30 - 65 mg/dl Disminución en el nivel de HbA1c Monoterapia 0.8 - 1.5% 0.6 - 1.9% Terapia Combinada 0.6 - 1.2% 0.7 - 1.3 % Anemia 1.9% pacientes con Monoterapia 7.1% pacientes con Metformina 2 - 3.5% de los pacientes Edema Leve a moderado Leve a moderado ( 4.8- 9%) Monoterapia y 15% con insulina Ganancia de Peso Leve a moderada (1.2 kg -3.5 kg) Leve a moderada (2- 3 kg) Interacciones medicamentosas conocidas No interacciones de acuerdo a estudios previos Anticonceptivos, Ketoconazol

METABOLISMO DE LOS LIPIDOS PARAMETRO ROSIGLITAZONA PIOGLITAZONA Colesterol LDL No lo modifica significativamente Lo eleva15.2mg/dl Triglicéridos Los reduce 39.7 mg/dl No los modifica significativamente Colesterol de HDL Los eleva 4.5 mg/dl Los eleva 2.7 mg/ml Colesterol Total No lo modifica significamente Lo eleva 21.3 mg/dl Tabla No.1 Resultado del meta análisis de 23 estudios con Tiazolidindionas

PIOGLITAZONA NASH El NASH es común en la DMt2. Esta asociada con RI hepato/muscular y acelerada aterogénesis La Pioglitazona moviliza grasa del hígado y disminuye el daño hepático. Hay mejoría histoló- gica de la Fibrosis/Inflamación. Pioglitazona disminuye la grasa del hígado y la RI en pacientes con Lipodistrofia. . Bajaj et al. Pioglitazona reduces hepatic fat content and augments splachnic glucosa Uptake in patiens with type 2 Diabetes.Diabetes 2003;52.1364-1370. Aithal GP et al. Randomized ,placebo-controlled trial of Pioglitazona in nondiabetic subjects with nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology 2008;135:1176-1184

Efectos adversos

Agentes antidiabéticos orales: efectos secundarios Inhibidores de a-glucosidasa Secretadores de insulina Metformina TZDs Riesgo de hipoglicemia  - - - Ganancia de peso  - -  Efectos secundarios GI -   - Although uncommon, lactic acidosis has been reported with metformin therapy. Lactic acidosis is rare in the absence of other serious medical disorders such as renal insufficiency.1 All patients on a TZD should be instructed to monitor for edema. However, edema does not necessarily lead to CHF and incidence of CHF in TZD-treated patients is very low (although higher in combination with insulin).2 1. DeFronzo RA. Ann Int Med 1999; 131:281–303. 2. Nesto RW, et al. Circulation 2003: 108:2942–2948. Acidosis láctica -  - - Edema - - -  Anemia -  -  Adaptada de DeFronzo RA. Ann Int Med 1999; 131:281–303. Nesto RW, et al. Circulation 2003; 108:2941–2948.

PIOGLITAZONA GANANCIA DE PESO: Aumento de peso es de 2-3 kg/año( Estimulo de PPAR gamma en el centro del apetito en el hipotálamo ). Redistribución de la grasa es de depósitos viscerales a subcutáneo donde es metabólicamente benigna. Mayasaki et al. Effect of pioglitazona on abdominal fat distribution and insulin sensitivity in tipo 2 diabetic patients. J Clin. Endocrinol.Metab 2002;87:2784-2791

Figure 3—Body fat distribution in T2DM patients and its redistributions with thiazolidinediones (TZD). (See text for a detailed discussion.) TG, triglyceride. Reprinted with permission from DeFronzo and colleagues (79).

PIOGLITAZONA RETENCION DE LIQUIDOS E ICC El Edema ocurre 3-5% de los pacientes y es relacionada con la dosis. Esto ocurre por vasodilatación periferica y por estímulo sodio epitelial en los canales de los ductos colectores. responde bien a diuréticos y ha reducción de dosis de Pioglitazona.En PROactive incidencia de ICC fue 6%. Sin embargo la mortalidad y los eventos cardiovasculares fueron menores en el grupo de pacientes tratados con PIO que desarrollaron ICC. Pioglitazona mejora la función Endotelial.-

Canadian Pioglitazone (atcos®) Slide Reference Set Pioglitazona: Edema observado en los estudios clínicos controlados con placebo en los EE.UU. 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Monoterapia Con SU Con metformina Con insulina placebo pioglitazona % Edema was reported more often with pioglitazone than with placebo. The overall incidence of peripheral edema was 3.2% with pioglitazone and 0.7% with placebo. This effect was most marked when pioglitazone was co-administered with insulin. Reports of edema were also dose related. However, the edema was typically reported as mild or moderate, and did not cause withdrawal of therapy. Edema resolved despite continued therapy in some cases. Edema was not associated with signs or symptoms of congestive cardiac failure. Actos® Product Monograph, Eli Lilly Canada Version 3.0, April 2005

PIOGLITAZONA SEGURIDAD FRACTURAS OSEAS: Hay aumento del riesgo de Fracturas óseas en miembros superiores e inferiores partes distales. El riesgo de Fracturas es de 0.8 fx por 100 pacientes por año(1.9 TX PIO vs. 1.1 en TX Comparador). Este riesgo es mayor en mujeres en postmenopausia y no en la premenopausia o en hombres. Bodmer et al.Risk of Fractures with glitazonas:a critical review of The evidencia to date.Drug Saf 2009;32:539-547

Seguridad renal cardiovascular y cancer

Diabetes Care, Volume 36, Suplemento 2, Agosto 2013, 156 Disminución del 47% de Stroke secundario en pacientes con previo Stroke (PROactive) Disminución del IM, Stroke y Muerte en Pacientes con CKD (Proactive) Disminución de la Micro Albuminuria (QUARTET) Disminución del 51% en Incidencia de Mortalidad en Pacientes con Hemodiálisis (USA). Disminución del 28% de Re-infarto en pacientes con previo IM (Proactive). Disminución del 37% de Síndrome Coronario Agudo después de IM Previo. Stop de la Progresión de la Arterio esclerosis Coronaria (PERISCOPE) Disminución de la Reducción de CIMT (Engrosamiento de la Intima media de la Arteria Carótida. (CHICAGO) Reducción de la Necrosis e Inflamación en NASH. (Steatohepatitis NO Alcohólica) Disminución del 50% del riesgo de CA Hepatocelular. Diabetes Care, Volume 36, Suplemento 2, Agosto 2013, 156

A: Kaplan-Meier plot of time to MACE end point (mortality, MI, stroke) in T2DM patients treated with pioglitazone (PIO) or placebo (Plc) in PROactive. A: Kaplan-Meier plot of time to MACE end point (mortality, MI, stroke) in T2DM patients treated with pioglitazone (PIO) or placebo (Plc) in PROactive. Redrawn with permission from Dormandy et al. (106). B: Pioglitazone reduces recurrent MI in diabetic patients with a previous MI in PROactive. Redrawn with permission from Erdmann et al. (142). C: Pioglitazone reduces recurrent stroke in diabetic patients with a previous stroke or PROactive. Redrawn with permission from Wilcox et al. (143). D: Meta-analysis of all published studies (excluding PROactive) in which the effect of pioglitazone versus placebo or active comparator on cardiovascular events is examined. Redrawn with permission from Lincoff et al. (145). Figure 6– A: Kaplan –Meier plot of time to MACE end point (mortality, MI, stroke) in T2DM patients treated with pioglitazone (PIO) o (plc) in PROactive. Redrawn with permission from Dormandy et al. (106). B: Pioglitazone reduces recurrent MI in diabetic patients with a MI in PROactive. Redrawn with permission from Erdmann et al. (142). C: Pioglitazone reduces recurrent stroke in diabetic patients with a stroke or PROactive. Redrawn with permission from Wilcox et al. (143). D: Meta-analysis of all published studies (excluding PROactive) the effect of pioglitazone versus placebo or active comparator on cardiovascular events is examined. Redrawn with permission from Lin (145).

Estudios de los efectos en la diabetes tipo 2: Enfermedad cardiovascular Obesidad IGT Diabetes (Incontrolada) Obesidad IGT Diabetes (Incontrolada) Prediabetes Diabetes tipo 2 Complicaciones macrovasculares Complicaciones microvasculares PROactive RECORD BARI 2D Varios estudios de efectos, grandes, de largo plazo, que investigaron los efectos de las tiazolidinedionas sobre los efectos clínicos cardiovasculares (CV) en la diabetes de tipo 2, tal como la incidencia de los eventos agudos coronarios o la mortalidad CV, están actualmente en curso. Entre estos estudios están los siguientes: PROactive: PROspectivo Actos, Estudio Clínico en Eventos Macrovasculares RECORD: Rosiglitazona Evaluada por los Efectos Cardíacos y la Regulación de la Glicemia en la Diabetes BARI 2D: Investigación de la Revascularización en la Angioplastía de Derivación y la Diabetes de Tipo 2 VADT: Estudio de la Diabetes en Asuntos de los Veteranos ACCORD: Acción para controlar el riesgo cardiovascular en la diabetes Los resultados de PROactive han sido reportados recientemente.1 1. Dormandy J, et al. Lancet 2005; 366:1279–1289. VADT ACCORD –20 –10 10 20 30 Duración de la diabetes (años)

PROactive: diferencia significativa en la resultante secundaria* 0.15 Placebo (n = 358) Pioglitazona (n = 301) P = 0.027 0.10 Índice de eventos de Kaplan–Meier 0.05 La pioglitazona redujo significativamente el riesgo de alcanzar la resultante secundaria principal (mortalidad por toda causa, MI no fatal y apoplejía) un 16%. La divergencia en las curvas de índice de eventos estaba aumentando al final del estudio. HbA1c se redujo un 0.8% en el grupo de pioglitazona comparado con aquel del placebo, un resultado que se mantuvo durante el período de 3 años. El control glucémico aumentado y observado en el grupo de pioglitazona estuvo acompañado por una reducción de 50% en avance para el uso de la insulina, comparado con aquel del placebo. Los datos del estudio, que mostraron que la divergencia entre los grupos de pioglitazona y placebo estaba aumentando al final del estudio, sugieren que este efecto aumentaría a través de un período mayor. Dormandy J, et al. Lancet 2005; 366:1279–1289. 0.0 0 6 12 18 24 30 36 N en riesgo: 5238 5102 4991 4877 4752 4651 785 (256) Tiempo desde la aleatorización (meses) *Muerte, MI (excepto el silente) o apoplejía Pioglitazona vs. placebo: HR: 0.84; IC del 95%: 0.72–0.98 Dormandy JA, et al. Lancet 2005; 366:1279–1289.

PROactive: eventos adversos (falla cardíaca) Evento adverso Pioglitazona n (%) Placebo n (%) Falla cardíaca reportada (no adjudicada)* 281 (11) 198 (8) Falla cardíaca (que conduce a la hospitalización)* 149 (6) 108 (4) Falla cardíaca que conduce a la muerte 25 (1) 22 (1) En el grupo de pioglitazona hubo una mayor incidencia de falla cardíaca congestiva (CHF). Los reportes de CHF fueron mayores en PROactive que los que son observados generalmente con las tiazolidinedionas en la práctica clínica. El mayor reporte de CHF podría ser debido en parte a una desviación en el diagnóstico por el mayor edema en el grupo de pioglitazona. Debe observarse que la CHF no fue un evento adjudicado centralmente. La mayor CHF con pioglitazona puede estar asociada con el uso de insulina, ya que el 33% de los sujetos estaban recibiendo esta combinación en el inicio. No obstante, la falta de datos del subgrupo no permite analizar estos resultados. Dormandy J, et al. Lancet 2005; 366:1279–1289. *P  0.05, pioglitazona vs. placebo Dormandy JA, et al. Lancet 2005; 366:1279–1289.

PROactive: otros eventos adversos Evento adverso Pioglitazona n (%) Placebo n (%) Hospitalización por el manejo de diabetes* 55 (2) 91 (3) Angina de pecho* 89 (3) 122 (5) Accidente 51 (2) 49 (2) Fibrilación atrial 42 (2) Neumonía* 53 (2) 35 (1) Ataque isquémico pasajero 34 (1) 39 (2) Neoplasmas malignos 97 (4) 99 (4) En general, la incidencia de otros eventos adversos fue similar en ambos grupos. Los resultados de PROactive suscitan varias preguntas: ¿Habrían sido diferentes los resultados en una cohorte con una enfermedad menos avanzada? ¿Habrían sido diferentes los resultados en un estudio de mayor duración? ¿Se habría observado una diferencia mayor en el tratamiento si la resultante compuesta primaria hubiese sido diferente? ¿Se afectó la incidencia de CHF por los métodos de adjudicación? Dormandy J, et al. Lancet 2005; 366:1279–1289. *P  0.05, pioglitazona vs. placebo Dormandy JA, et al. Lancet 2005; 366:1279–1289.

PIOGLITAZONA y SEGURIDAD RENAL Las TIAZOLIDINDIONAS reducen el volumen de la matriz mesangial ( marcador de la nefropatía diabética) disminuye la excreción de proteínas por la orina y evita la falla renal. En PROactive , Pioglitazona redujo MACE como punto final en pacientes con o sin daño de FGR. Hay reducción de todas las causas de Mortalidad en los pacientes tratados en Hemodiálisis. Miyasaki Y, De Fronzo et al. Rosiglitazona decrease Albuminuria en tipo 2 Diabetic patients Kindey Int. 2007;72: 1367-1373. Schneider CA et al. Effect of Pioglitazona on Cardiovascular outcome in diabetes and chronic kidney Disease. J Am Soc Nephrol 2008; 19:182-187

PIOGLITAZONA SEGURIDAD CANCER: En PROactive la incidencia fue similar en PIOGLITAZONA (3.7% y Placebo (3.8%). Pero hubieron más casos de Ca de Vejiga en el Grupo de PIO ( n= 16) vs.Placebo (n =6). Dos Expertos externos adjudicaron que 11 casos no estaban relacionados al TX. Así 6 casos fueron tratados con PIO y 3 con placebo (P=0.309). . En Cáncer de Mama hubo menos en el grupo de PIO vs. Placebo (3 vs. 11 ) P = 0.034). . La FDA requirió un estudio de Seguridad y después de un seguimien- to de 4 años ,193,099 pacientes ( cohorte longitudinal) la Pioglitazona no estuvo asociada con aumento de riesgo de Cáncer de vejiga (HR 1.2(95% CI 0.9-1.5). Dormany JA. Et al.PROactive investigators. (PROspective pioglitazona Clinical Trial in macroVascular Events): Lancet 2005;366:1279-1280

PIOGLITAZONA COMUNICACIÓN DE SEGURIDAD DE LA FDA Cinco años de toma de datos del Plan de salud permanente del KAISER del Norte de California, indica no aumento significativo en el riesgo de CA de Vejiga con Pioglitazona . HR (1.2,95% CI 0.95% a 1.15) Normalmente el riesgo podría aumentar significativamente cuando se usa más de 2 años (HR1.4,95% CI 1.03 a 2.0). No debería usarse Pioglitazona en pacientes con CA activo de vejiga y debe usarse con precaución en pacientes con historia previa de CA de vejiga. FDA,Communication, June 2011, http://wwwFDA.goy/Drugs/Drug Safety/com 259150

Conclusion de pioglitazona

Tiazolidinedionas: Raciocinio en tratamiento de DM2 Características probadas Atacan la resistencia a la insulina Mejoran el control glucémico No causan hipoglucemia Beneficios potenciales Mejoría en el riesgo cardiovascular Preservación de la función de las células  Prevención de la progresión de intolerancia a DM2 The thiazolidinediones offer a rational approach to the management of type 2 diabetes. They are known to target insulin resistance, a primary defect in this condition, and improve glycemic control conout causing hypoglycemia. They offer the potential benefits of improvements in cardiovascular risk profile and preservation of pancreatic -cell function, and may also prevent the progression from impaired glucose tolerance to type 2 diabetes.

PIOGLITGAZONA Probablemente el mejor fármaco para disminuir la grasa ectópica. Disminución de la HbA1C lenta pero de mayor durabilidad. Mejora el pérfil lipídico Edema, Fracturas, Aumento de peso dosis dependiente. No indicado en IC NY clase > II

PIOGLITAZONA Con el genérico el precio no es el factor En combinación con Metformina el aumento de peso es limitado. Pro-Active y Act-now nos dan confianza en su uso. El estudio de Terapia Triple de DeFronzo (Met/Pio/Exatidina) con la mayor durabilidad. Indicado como segundo fármaco en casos de deposición de grasa ectópica.

¡ muchas gracias !

MUCHAS GRACIAS !!!!!!!!