Tratamiento de la Diabetes 2012 ¿Algo realmente nuevo?

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1 Tratamiento de la Diabetes 2012 ¿Algo realmente nuevo?
Gloria López Stewart Santiago, marzo 2012

2 Temas para analizar ¿Por qué tratar la hiperglicemia y factores asociados? Enfoque terapéutico actual de la Diabetes ¿Nuevas armas terapéuticas? Aplicabilidad en la práctica clínica Conclusiones

3 ¿Por qué?:La disminución de la HbA1c reduce el riesgo de complicaciones
Muertes relacionados con diabetes 21% HbA1c Complicaciones microvasculares 37% 1% Todos los grandes estudios que han podido demostrar el beneficio del control de la diabetes sobre la aparición y progresión de las complicaciones, se han basado en los valores de Hemoglobina Glicosilada (HbA1c). El más categórico fue el extraordinario estudio llamado UKPDS (del Reino Unido) que siguió a más de 4000 Diabéticos tipo 2 (DM2) desde el diagnóstico y por 10 años. A la mitad se le asignó al tratamiento habitual (convencional) que se parece bastante al tratamiento de la visa real de un Consultorio de Atención Primaria y a la otra mitad, se le asignó a un tratamiento intensificado, suficiente para alcanzar una HbA1c menor de 7%. El grupo de tratamiento intensificado redujo significativamente la apariciión y progresión de complicaciones microvasculares (retinopatía, nefropatía, neuropatía) y de modo no significativo, la enfermedad macrovascular (Cardiopatía coronaria, acccidente vascular cerebral, ateroesclerosis obliterante de extremidades inferiores). No parece haber un umbral por sobre el cual o bajo el cual se protege o produce el daño.. Sin embargo, por sobre 7% se observa un incremento mayor del riesgo. Un hecho muy interesante que se muestra en esta diapositiva es que por cada punto porcentual de descenso de la HbA1c, se obtiene una reducción de 21% de las muertes relacionadas con diabetes,un 37% en microangipatía y 14% de Infarto del miocardio. Esto significa que cualquier desceso es favorable para el paciente a pesar de que no se logre la meta. Infarto del miocardio 14% Stratton IM, et al. BMJ 2000; 321:405–412. 3

4 No sólo glicemia: Reducción de Complicaciones Crónicas en UKPDS y STENO2
Microangiopatía Macroangiopatía UKPDS: Control glicémico (Hb A1c < 7%) UKPDS 38: Control Glicemia y PA Steno 2: Control intensivo multifactorial Glicemia, PA, Lípidos, Microalbuminuria Otros estudios han mostrado algo similar y aquí lo comparamos con otro clásico, el Steno2. Se trata del tratamiento multifactorial (glucosa, hipertensión, lípidos, otros riesgos cardiovasculares) intensivo de DM2 en Dinamarca. Veamos como se repite, lo microvascular (en amarillorojo)) es mucho más sensible a los descensos de HbA1c en el UKPDS, pero el Steno, como era de esperar logró una reducción significativa en ambos tipos de complicaciones, con un de 50% de reducción tanto de complicaciones micro ( amarillo), como macrovasculares ( rojo). En este gráfico se muestra además algo muy interesante y es que el UKPDS, que tuvo una rama con tratamiento intensificado de la hipertensión arterial, (HTA) tuvo mejores resultado preventivos el grupo de tratamiento intensivo de la HTA. O sea que si no podemos con las metas de glucosa, si insistimos en buen control de la HTA, podemos tener mejores resultados. I I I I I I Terapia intensiva R R Adaptado de: UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352: UKPDS 38. British Med J 1998; 317: Gæde P.: N Eng J Med 2003; 348: 4

5 Historia Natural de la Diabetes Tipo2
Hiperglucemia no controlada Obesidad Prediabetes Diabetes 350 – Glucosa postprandial 300 – 250 – Glucosa (mg/dl) Glucosa en ayuno 200 – 150 – 100 – 50 – 250 – Resistencia a insulina función relativa (%) 200 – Existe una relación temporal entre la resistencia a la insulina, secreción de insulina y desarrollo de diabetes. En las etapas tempranas, al aumentar la resistencia a la insulina, hay un aumento compensatorio en la secreción de insulina y el individuo permanece normoglucémico. A largo plazo, al empezar las células  a fallar, la secreción de insulina falla, la hiperglucemia se vuelve visible y se desarrolla franca la diabetes tipo 2. Burger HG, et al Diabetes Mellitus, Carbohydrate Metabolism, y Lipid Disorders. In Endocrinology. 4th ed. Editado por LJ DeGroot y JL Jameson. Philadelphia: W.B. Saunders Co., 2001. Originalmente publicado en Type 2 Diabetes BASICS. International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota, 2000. 150 – 100 – Diagnósticoclínico Secreción insulina 50 – 0 – -10 -5 5 10 15 20 25 30 Años con diabetes Adaptada de Burger HG, et al Diabetes Mellitus, Carbohydrate Metabolism, and Lipid Disorders. In Endocrinology. 4th ed. Editado por LJ DeGroot y JL Jameson. Philadelphia: W.B. Saunders Co., 2001. Originalmente publicado en Type 2 Diabetes BASICS. Centro Internacional de Diabetes, Minneapolis, 2000. 5

6 Llegamos tarde: Complicaciones al diagnóstico de la Diabetes 2. UKPDS
Complicación Prevalencia ( % ) Retinopatía 21 ECG Anormal 18 Otra complicación Macrovascular 9 Ausencia de Pulsos o Pie Isquémico 14 Reflejos alterados y/o ausencia de Sensibilidad Vibratoria 7 Bajarla para relidad ojalá no actual ECG anormal Otra complicación macrovascular 9 Ausencia de pulsos o pie isquémico 14 Reflejos alterados y/o ausencia de sensibilidad vibratoria 7. 50% de los Pacientes tenían alguna forma de complicación al diagnóstico Destacar Colocar referencia. 50% de los Pacientes tenían alguna forma de complicación al diagnóstico.

7 Las Metas del tratamiento se fundamentan en la evidencia de los beneficios del control
Hemoglobina glicosilada A1C <7% Glucosa capilar de ayuno entre 70 y130;PP<180 Colesterol total<200; HDL>40; TG<150; LDL<100; Casos con RCV muy elevado<70 Presión arterial <130/80 Disminución de peso si es necesario Actividad física: al menos 150minutos semanales Cese del hábito de fumar Calidad de vida: Prevención y detección precoz de complicaciones y su tratamiento oportuno A pesar de que no es un objetivo discutir las metas, pienso que es indispensable conocerlas para poder conversar de los medicamentos que nos ayudarán a conseguirlas. La regla de oro es la hemoglobina glicosilada (HbA1c) y la meta es alcanzar niveles menores de 7%. Lo más ceranas a la normalidad, al menor riesco de cada paciente particular Glucosa capilar (medida por glucómetro): en ayunas mayor de 70 y menor de 130mg/dL), Postprandial máxima (entre 1 y 2 hrs) <180mg/dL Colesterol total <200mg/dL; HDL-C >40MG/Dl; Triglicéridos>150mg/dL y LDL-C<100mg/dL y en casos con mayor riesgo CV <70mg/dL Presión arterial <130/80 Disminución de peso, si es necesario ( Y ese tema Ustedes ya lo conocen bien) Actividad física sistemática (también conocido) ¡Cese del hábito de fumar! Y finalmente objetivos tendientes a mejorar y/o mantener la calidad de vida de nuestro paciente. Este aspecto es multifactorial, debe considerar las áreas psico sociales, emocionales y por supuesto incluye la prevención, detección precoz y tratamiento oportuna de las complicaciones.

8 Los objetivos del tratamiento son similares en DM1, DM2 y otros Tipos de DM
Sin embargo en DM1, el eje es la sustitución hormonal con Insulina, que es un tema complejo no resuelto. Por esa razón, nos referiremos a la forma más frecuente de DM: Tipo 2

9 Fisiopatología de la Diabetes tipo 2: un conjunto de defectos
Resistencia periférica a la insulina Disfunción y n de células , Sobreproducción de glucosa hepática incretinas glucagón Deterioro de la Secreción de insulina Deficiencia Insulina = Hiperglucemia Esta figura resume lo que conocemos sobre las alteraciones fisiopatológicas en DM2 LO más conocido:: Resistencia a la acción de la insulina, ( RI),presente en la gran mayoría de los DM2, especialmente el el tejido muscular esquelético ( a la derecha, donde por ese defecto se produce disminución de la captación y utilización de la glucosa, que tiende a elevar la glucosa en la sangre. La RI también existe en el hígado ( a la izquierda), como resultado el hígado aumenta la producción de glucosa( especialmente en períodos interprandiales ), conduciendo también al aumento de la glucosa en sangre. La RI está presente antes de la aparición de la hiperglicemia en niveles patológicos. Es indispensable que se agregue un segundo defecto y es que el páncreas no sea capaz de producir toda la necesided mayor de insulina causada por la RI, entonces, la deficiente producción de insulina determina mayor hiperglicemia. La falla de secreción la mayor parte de las veces es más bien relativa para la demanda y no es absoluta como en la DM1. Este círculo se cierra negativamente con el efecto deletéreo que causa la hireglicemia crónica y el aumento de los ácidos grasos libres cauado por la falla de acción mantenida de la insulina. Este efecto es conocido como: Glucolipotoxicidad ( abajo al centro), que provoca mayor deterioro de la secreción de insulina y de la acción de la misma. Vale decir que si permitimos que el paciente permanezca descompensado, estamos causando mayor deterioro. Por último, existe un cuarto factor, cuya participación en la fisiopatología aún no está definida en DM2 humanos y es la disminución del efecto incretina, que se ha descrito en animales DM y en alguno DM2 humanos, esta falla tendría además una alteración de aumento del glucagón post prandial, que contribuiría más a la hirglicemia. Este efecto será analizado cuando discutamos el mecanismo de acción de algunas drogas más adelante. Podemos concluir entonces (arriba a la derecha), que la DM2 resultaría de un conjunto de alteraciones: resirstencia periférica a la insulina, disfunción de la célula beta pancreática, sobreproducción hepática de glucosa, por resistencia hepática a la insulina y posiiblemente en algunos casos a una deficiente acción de incretinas y aumento del glucagón posprandial, que contribuiría a la hiperglicemia  Producción Hepática de Glucosa  Captación Glucosa Resistencia Insulina = Glucolipotoxicidad Resistencia Insulina 9 9

10 Farmacoterapia en DM2 Insulino - sensibilizadores
Biguanidas (Metformina) vigente Tiazolidinedionas (Pioglitazona, Rosiglitazona) en retirada? Secretagogos de Insulina Sulfonilureas vigentes, riesgo hipoglicemia Meglitinides bajo impacto Inhibidores alfa glucosidasa Acarbosa bajo impacto, mal tolerada Incretinas GLP-1 Miméticos (Exenatide, Liraglutide) muy vigente en USA inyectables Inhibidores DPP-4 (Sitagliptina, Vildagliptina Saxagliptina) vigentes encontrando nicho terapéutico Insulinas: más vigentes que nunca Tratando de acercanos a la temporalidad de los trastornos y al conocimiento de las drogas, podemos clasificar los fármacos en DM2 en Insulino sensibilizadores, entre los cuales la biguanida Metformina, es la más conocida y la única de esta familia en el mercado y las Tiazolidinedioneas o Glitazonas, con sus exponentes, rosi y pio glitazona A continuación, los secretagogos de insulina, con las sulfonilureas y las meglitinedes; En tercer lugar los inhibidores de la alfa- glucosidasa, como la acarbosa y por último, las incretinas, que pueden dividirse en incrtetino miméticos o GLP-1 miméticos como exenatide y los inhibidores de la enzima que degrada al GLP-1, la DPP4, como sitagliptina y vildagliptina

11 INCRETINAS GLP-1: regulación y acciones
Tracto GI GLP-1 Neuroendocrinas Celulas en el Ileum Alimento Neural innervation GLP-1 80 40 Alimento Musculo esquelético +Captación de Glucosa + Insulina 500 400 300 200 100 Insulina Retardo del Vaciamiento gastrico CNS (-)ingesta de alimento Pancreatic islet Disminuye PHG Las incretinas son hormonal intestinales, siendo la más estudiada e importante por sus acciones fisiológicas El Péptido Glucagón Símil 1 o GLP-1. Esta hormona se produce en la pared intestinal del íleo, producida por las células L neuro endocrinas. El estímulo del alimento que llega al intestino, provoca la liberación muy rápida del GLP-1, el cual actúa en muchos niveles: en primer lugar, provoca un retardo en el vaciamiento gástric, actúa a nivel del sistema nervioso central dismimuyendo la ingesta de alimentos y en el páncreas ejerce 2 acciones muy interesantes: estimula la secreción de Insulina por la célula beta y frena la liberación de Glucagón en el período postprandial. La Insulina liberada, actúa en el músculo aumentando la captación de glucosa y en el hígado, disminuye la producción hepática de glucos. Todos los efectos señalados contribuyen a controlar el nivel de glucosa plasmática, tanto en ayunas como postprandial. En el gráfico de la derecha, puede apreciarse cómo a penas ingerido el alimento se produce un rápido aumento del GLP-1 y un ascenso más lento de la concentración de Insulina. Un hecho importante que expresa muy bien el efecto incretina es la demostración de que la secreción de insulina es mayor y más rápida cuando se administra glucosa por vía oral, que cuando se da por vía intravenosa. Algo ocurre en el sistema digestivo quees capaz de estimular la secreción de insulina, antes de que los alimentos hayan sido absorbidos. - Glucagon

12 Monoterapia en Diabetes: factores para una decisión
Tratamientos A1c (%) Ventajas Desventajas Estilo de vida 1 – 2 costo y ↓RCV falla al año Metformina costo y peso neutral efectos GI y AL Insulina costo, dosis ilimitada inyecciones,monitoreo hipoglicemias, peso Sulfonilureas costo peso e hipoglucemia TZDs – mejora lípidos peso, retención de liq., ICC,frac Inh α glucosidasa peso neutral GI, 3v día, caros Exenatide pérdida de peso Inyecciones,GI, caro, poca exp Glinidas corta duración v día, cara Inhibidores DPP oral, 1-2dosis neutro en peso Todas excepto insulina, pierden efectividadAcá se aprecia….la efectividad de las A1c ventajas y desventajas Al comparar las drogas se debe considerar los niveles de A1c con los que se hicieron los estudios. Todas, excepto insulina, pierden efectividad en el tiempo Nathan D. et al, Diabetes Care 2006; 29: 12

13 Hiperglicemia progresiva con monoterapia
10 9 Convencional Glibenclamida HbA1c (%) 8 Metformina 7 6 2 4 6 8 10 Años de randomización Adaptado de UKPDS 34. Lancet 1998; 352:85465

14 Características de algoritmos actuales
Inicio simultáneo de CEV y fármacos. Asociación de fármacos de distintos mecanismos de acción en forma precoz Cambios oportunos, antes de que la descompensación sea severa Individualización del esquema y de la meta: en pacientes ancianos y con complicaciones avanzadas evitar intensificación del tratamiento e hipoglicemias, selección de drogas más seguras y privilegiar control de otros factores

15 Consenso ADA / EASD 2009 Primera línea: terapias bien validadas.
Etapa 1 Etapa Etapa 3 Segunda línea: terapias menos validadas. Estilo de vida + metformina + insulina basal Estilo de vida + metformina + insulina intensiva Estilo de vida + metformina Estilo de vida + metformina + SU El consenso de la ADA/AESD publicado este año, al igual que el año 2006, sugiere inicio de metformina la diagnóstico de diabetes. De no lograr las metas, se sugiere insulina basal o agregar SU como terapias bien validadas. Si no se logra el control metabólico, debe iniciarse insulinoterapia intensiva asociado a metformina, sin SU. Dentro de las terapias menos validadas se encuentra la asociación metformina + pioglitazona, cuyo beneficio es menos hipoglicemias, pero riesgo de edema, insuficiencia cardíaca y pérdida ósea. También la asociación de metformina y agonistas de GLP-1, con lo que también hay menos hipoglicemias, pérdida de peso, pero presencia de nauseas y vómitos. Con cualquiera de estas alternativas, de no lograrse las metas, se puede ofrecer metformina + pioglitazona + SU o la asociación metformina + insulina basal. Por último, la opción final es metformina + insulinoterapia intensiva de fracasar las terapias previas. Estilo de vida + metformina + pioglitazona Estilo de vida + metformina + pioglitazona + SU Estilo de vida + metformina + agonistas GLP-1 Estilo de vida + metformina + insulina basal Nathan D. et al, Diabetes Care 31:1-11, 2008

16 Algoritmo MINSAL 2010 Cambios de estilo de vida (CEV) + Metformina*1
Catabólico Etapa 1 Cambios de estilo de vida (CEV) + Metformina*1 CEV + INS 3 meses Etapa 2 HbA1c <7% HbA1c 7 - 9% HbA1c >9% Reevaluar CEV + Metformina + Sulfonilureas* * Alternativas: I DPP4, Tiazolidinedionas, Glinidas No se logran metas 3-6 meses **Alternativa: Análogos de acción prolongada CEV + Metformina + Sulfonilureas* + Insulina NPH**nocturna Continuar tratamiento Metformina + Insulina NPH** (1-2 dosis) Algoritmo MINSAL 2010 No se logran metas Etapa 3 Manejo por especialista CEV + Insulina intensiva asociada o no a Metformina Guía Clínica DM2 .MINSAL 2010 16

17 Control de la Diabetes en USA: Encuestas NHANES
Buen Control (%) HbA1c < 7% NHANES III NHANES NHANES 44,5* 35,8* 47,4** **Diabetes Care 2008;31:81-86 *Diabetes Care 2004; 27:17-20 **Diabetes Care 2008;31:81-86

18 ENS 2009 LO podría transformar en torta?

19 Dificultades Latencia en indicación del cambio (37ms)
Descoordinación laboratorio/médico/paciente Complicidad en mantención de la glucotoxicidad Insuficiente dotación y capacitación del equipo profesional Falta de adherencia Insuficiente tiempo asignado a tareas educativas Inoperancia de la red de salud Carencia de algunos fármacos y autocontrol

20 El resultado es mejor si hay concordancia entre los objetivos del paciente y los del médico
OBJETIVOS CLINICOS METABOLICOS Objetivos del médico El resultado es mejor si hay concordancia entre los objetivos del paciente y los del médico Sentirse bien No tener hipoglicemias Poder trabajar Horario flexible de alimentación No pincharse Objetivos del paciente

21 Conclusiones A pesar de contar con nuevos fármacos, la multifactorialidad de la Dm impide el tratamiento etiológico y óptimo Las nuevas drogas como las de efecto incretina amplían el abanico de alternativas, pero no cambian sustancialmente los resultados Factores psicosociales y la carencia de estrategias efectivas para el cambio de conductas, conspiran en contra de la buan adherencia

22 Conclusiones finales El tratamiento actual de la diabetes sigue siendo un desafío. Exige de un sistema organizado de control y seguimiento y de un equipo multiprofesional Los mitos y creencias siguen presentes en el inconsciente colectivo En el caso particular del compromiso ocular el desafío es tanto para diabetólogos como oftalmólogos GRACIAS!