Cefalosporinas

Historia En 1948 Brotzu aisló el hongo Cephalosporium acremonium del agua de mar cerca de una alcantarilla que vaciaba su contenido en la costa de Cerdeña. Él observó que este hongo mostraba acción bactericida frente a gérmenes gram positivos y negativos.

Historia (2) Años más tarde en 1951 en Oxford Inglaterra , H. florey descubrió varios compuestos producidos por C. acremonium con actividad antimicrobiana ( cefalosporinas P, N, C). Pero no fue hasta 1963 que comenzó su aplicación clínica cuando se logró la síntesis de cefalosporinas semisintéticas.

Estructura química La cefalosporina C contiene un núcleo activo que es al ácido 7 aminocefalosporánico formado por sistema de anillo lactámico beta unido a un anillo di hicrotiazida y una cadena lateral proveniente del ácido d- alfa aminoadípico. Estos compuestos son muy resistentes a las penicilinasas. La cefalosporina C fue modificada por adición de diferentes cadenas laterales hasta crear una familia completa de cefalosporinas.

Estructura química (2) Las cefamicinas son similares a las cefalosporinas lo único que poseen un grupo metoxi en la posición 7 del anillo lactámico beta del ácido 7 aminocefalosporánico.

Mecanismo de acción Tienen el mismo mecanismo de acción que las penicilinas, o sea inhiben la síntesis de la pared bacteriana.

Mecanismos de resistencia bacteriana a las cefalosporinas Inactivación enzimática de la droga ( más importante). Incapacidad del antibiótico de llegar a los sitios de acción. Alteraciones en las proteínas de unión a la penicilina (PBP).

Mecanismos de resistencia bacteriana (2) En la inactivación enzimática de la droga las cefalosporinas se unen a las beta lactamasas y estas hidrolizan el anillo beta lactámico inactivándose así el antibiótico. En relación al segundo mecanismo de resistencia aquí interviene la permeabilidad de la membrana externa de algunas bacterias gram negativas así como cambios en las porinas.. En relación al tercer mecanismo de resistencia aquí ocurre una disminución de la afinidad de las PBP por las cefalosporinas.

Farmacocinética(1) a) Algunas se absorben bien por vía oral: Cefalexina Cefradina, Cefaclor Cefadroxil Loracarbef Cefprozilo Proxetilo de cefpodoxima Ceftibutén Cefuroxima acetilo Cefdinir Cefditorén

Farmacocinética (2) Las 4 primeras se absorben mejor con el estómago vacío. Proxetilo de cefpodoxima y cefuroxima axetilo se absorben mejor cuando se administran con alimentos. Los antiácidos disminuyen la absorción de proxetilo de cefpodoxima.

Farmacocinética (3) b) Las otras cefalosporinas se administran por vía IM ó EV. c) Se excretan fundamentalmente por los riñones excepto la cefpiramida y la cefoperazona que se excretan por la bilis. d) Difunden y penetran bien en tejidos y fluidos corporales como líquidos sinovial, pericárdico, prostático, bilis, humor acuoso.

Farmacocinética (4) Las que penetran mejor en la bilis son: cefoperazone y cefpiramida. Las que mejor penetran en tejido óseo son: cefapirina y cefamandol. El probenecid retarda su secreción tubular y aumenta sus concentraciones séricas excepto con moxalactam, ceftriazone y cefpiramide.

Farmacocinética (5) e) Poca penetración en humor vítreo. f) Ninguna cefalosporina de primera generación alcanza niveles terapeúticos en LCR ,de segunda generación sólo cefuroxima aunque es menos eficaz que ceftriazone y cefotazima para el tratamiento de la meningitis. g) Todas atraviesan la placenta y se excretan por la leche materna.

Farmacocinética (6) h) Todas tienen una vida media corta por lo que deben administrarse cada 6 – 8 horas excepto el ceftriazone que tiene una VM de aproximadamente 8 horas y puede administrarse cada 12 – 24 horas. i) Todas son solubles en agua y relativamente estables a los cambios de ph y temperatura.

Clasificación Se clasifican en generaciones. A medida que evolucionan en generaciones ganan actividad frente a gram negativos y disminuyen la actividad frente a gram positivos y también se hacen más estables a las beta lactamasas.

Clasificación (2) 1. Primera generación. Fueron aprobadas para uso clínico entre 1973- 1975. Cefazolina Cefalexina monohidrato. Cefadroxil Cefradina Cefalotina Cefapirina

Clasificación (3) Son las más activas frente a cocos gram positivos aerobios incluyendo S. aureus meticillin sensible, excepto enterococos, estafilococos aureus resistente a meticillin, estafilococos epidermidis y neumococos resistentes a penicilina. Poca actividad frente a gram negativos pero son activas frente a klebsiella, escherichia coli, proteus mirabilis, moraxela catharralis.

Clasificación (4) 2) Segunda generación . Son usadas desde 1979. Tienen mayor actividad frente a S. aureus meticillin sensible y son más activas que las de primera generación frente a algunos gram negativos fundamentalmente H. influenzae y neisserias sp Actúan también frente a Moraxella catarrhalis. Tienen escasa actividad frente a anaerobios.

Clasificación (5) Cefoxitina, cefotetán, cefmetazole son los más potentes frente a bacteroides fragilis. Cefoxitina, cefotetán y cefuroxima son eficaces en infecciones por proteus mirabilis, klebsiella neumoniae y escherichia coli. Cefoxitina y cefotetán son eficaces en infecciones por anaerobios de la cavidad bucal. Sólo la cefuroxima debe administrase en caso de meningitis. Cefproxil eficaz en infecciones por estafilococo auresus resitente a meticillin.

Clasificación (6) Cefuroxima, cefamandol y cefalosporinas de tercera generación se usan en las infecciones por hemophylus influenzae. Cefproxil eficaz en infecciones por estafilococo auresus resitente a meticillin.

Clasificación (7) Cefuroxima. Cefuroxima acetilo Cefprozilo Cefaclor Ceforinida Cefminox Ceforanide

Clasificación (8) Loracarbef Cefamandol Cefonicid Cefmetazol.( cefamicina) Cefoxitina.( cefamicina) Cefotetán( cefamicina)

Clasificación ( 9) 3) Tercera generación. Se usan desde 1980. Cefotaxima Ceftriazona. Cefdinir Cefditorén, pivoxilo de Ceftibutén Cefpodoxina, proxetilo de

Clasificación (10) Ceftizoxima Cefoperazona. Ceftazidina Cefixime Cefmenoxime Moxalactam Cefsulodina

Clasificación ( 11) Tienen actividad variable frente a anaerobios. Menos activas frente a gram positivos que las de primera generación. Son muy activas frente a gram negativos excepto enterobacter y citrobacter. Cefotaxima, ceftizoxima, cefoperazona son las más activas frente a S. aureus meticillin sensible,estreptococos pyogenes y estreptococo neumoniae. Cefoperazona , ceftazidina y cefsulodina tienen actividad antipseudomónica.

Clasificación (12) Cefotaxima, ceftizoxima son activas frente a bacteroides fragilis. Cefotaxima, ceftriazona ceftizoxima, ceftazidina penetran bien las meninges inflamadas y son eficaces en en el tratamiento de infecciones por serratia, citrobacter, enterobacter, moragnella, proteus vulgaris). Cefotaxima, ceftizoxima y cefatzidina hay que ajustar dosis si insuficiencia renal moderada severa. Ceftriazone y cefoperazona hay que ajustar dosis si insuficiencia renal y hepática asociada.

Clasificación (13) 4) Cuarta generación. Se usan desde 1992. Tienen mayor actividad frente a gram positivos que las de tercera generación. Igual actividad frente a gram negativos ( E. coli, P. mirabilis, K. neumoniae, Salmonella spp) que las de tercera generación. Actividad limitada frente a anerobios.

Clasificación (14) Mayor actividad frente a especies productoras de cefalosporinasas cromosómicas inducibles ( E. cloacae, S. marcenses, C. freundi) y frente a pseudomona aeruginosa. Entre ellas tenemos; Cefepima Cefeterol Cefpirone Flomoxef Cefquinona. Cefzalodín Cefadizima Cefoselis Cefopran .

Clasificación (15) De estas cefalosporinas las más usadas son las 4 primeras. Caracteristicas : Mayor resistencia a las betalactamasas. Mayor penetración celular. Más actividad frente a anaerobios. Más acción antipseudomónica. Penetran más del 90% en tejidos no especializados y entre 30 – 90 % en tejidos especializados.

Clasificación (16) Nuevas cefalosporinas: Ceftarolina Ceftobiprol Algunos autores las llaman cefalosporinas de quinta generación y son activas frente al estafilococo aureus sensible y resistente a meticillin.

Clasificación (17) Las cefalosporinas no tienen actividad ninguna sobre los siguientes microorganismos: S. Neumoniae resistentes a la penicilina. S. Aureus meticillin resistente. S. Epidermidis meticillin resistente Otros estafilococos coagulasa negativos. Enterococos. Listeria monocytogenes

Clasificación (18) Legionella neumófila. C. difficile. Campylobacter jejuni. Especes de acinetobacter. Enterobacteriaceae productoras de KPC ( klebsiella neumoniae carbapenemase). Mycoplasma Chlamydia.

Clasificación (19) Generación Orales Parenterales Primera Cefalexina Cefalotina Cefadroxilo Cefazolina Cefradina Cefapirina

Clasificación (20) Nombre Dosis en adultos Dosis en niños Cefazolina 1-2 g cada 8 horas 50 – 100 mg/kg/día cada 8 – 12 horas. Cefadroxilo 0,5 – 1 g/8 – 12 horas 25 – 50 mg/kg/día cada 12 horas. Cefalexina 0,5 – 1 g cada 6 – 8 horas 25 – 60 mg/kg/día cada 6 horas. Cefalotina 1 – 2 g cada 4 – 6 horas 150mg/kg/diacada 4-6 horas Cefradina 25 – 50 mg/kg/dia cada 6 horas Cefapirina 500mg – 1 gr/día 40 – 80 mg/kg/día cada 8 – 12 horas

Clasificación (21) Generación Orales Parenterales Segunda Loracarbef Cefamandol Cefaclor Cefonicid Cefuroxime axetil Cefoxitina Cefproxil Cefuroxime Cefotetán Cefmetazol Ceforanide Ceforinida Cefminox

Clasificación (22) Nombre Dosis en adultos Dosis en niños Cefuroxima 750 – 1500 mg cada 8 horas. 100 – 150mg/kg/d[ia cada 8 horas Cefuroxima axetil 500 – 1 gramo/día cada 8 horas 30 – 40 mg/kg/día cada 8 – 12 horas Cefaclor 0,5 – 1 gramo cada 6 – 8 horas 40 mg/kg/dia cada 8 – 12 horas Cefprozil 0,25 – 05 g/12horas 12 – 30 mg/kg/día cada 12 horas Cefamandol 1 – 2 g cada 4 – 6 horas 50 – 100 mg/kg/día cada 4 – 6 horas.

Clasificación (23) Nombre Dosis en adultos Dosis en niños Cefonicid 1 – 2 g cada 12 – 24 horas 20 – 50mg/kg/diacada 24 horas Cefoxitina 1 – 2 g cada 4 – 6 horas 160mg/kg/día cada 4 – 6 horas Cefminox 2 g cada 12 horas 160 mg/kg/día cada 4 – 6 horas. Loracarbef 0,2 – 0,4 g cada 12 horas 15 – 30 mg/kg/d;ia cada 12 horas . Dosis máxima 80 mg

Clasificación (24) Generación Orales Parenterales Tercera Cefixime Ceftazidime Ceftibuten Cefotaxime Cefdinir Ceftriazone Cefpodoxima proxetil Ceftizoxima Cefditorén Cefoperazone Moxalactam Cefmenoxime

Clasificación (25) Nombre Dosis en adultos Dosis en niños Cefotaxime 1 – g cada 6 – 8 horas 100 – 150mg/kg/día cada 6 – 8 horas. Cefixime 200 – 400 mg cada 12 horas 8mg/kg/día cada 12 – 24 horas Ceftazidina 1 – 2 g cada 8 – 12 horas 100 – 160 mg/kg/día cada 8 horas. Ceftizoxime 1 – 3 g cada 8 – 12 horas 100 – 150 mg/kg/día cada 8 horas Cefoperazona 1 – 2 gramos cada 6 – 12 horas 50 – 100 mg/kg/día cada 8 – 12 horas. Ceftriazone 1 – 2 gramos cada 12 – 24 horas 50 – 100 mg/kg/día cada 12 – 24 horas.

Clasificación (26) Nombre Dosis en adultos Dosis en niños Ceftibuteno 200 – 400 mg cada 12 – 24 horas 9 mg/kg/día cada 24 horas. Cefpodoxima 200 – 400 mg cada 12 horas 10mg/kg/día cada 12 horas. Dosis máxima; 400 mg Cefdinir 300mgcada 12 horas ó 600 mg/día No Cefditorén 200 – 400 mg cada 12 horas. no

Clasificación (27) Nombre Dosis en adultos Dosis en niños Cefepime 1 – 2 g cada 8 – 12 horas 100 – 150 mg/kg/día cada 8 horas Cefpirone 1 – 2 g cada 12 horas No establecida

Usos médicos Meningoencefalitis ( ceftriazone, cefotaxima si es postquirúrgica se usa la ceftazidima). Si se sospecha estreptococo se añade vancomicina y se sospecha listeria ampicilina. 2. Neumonía adquirida en la comunidad. En las menos graves podemos usar las de primera generación y en las graves las de tercera) 3. Septicemias. ( tercera y cuarta generación) 4. Bronquiectasias infestadas o fibrosis quistica donde la pseudomona aeruginosa puede ser la causa de la infección ( ceftazidima, cefoperazona y cefsulodina).

Usos médicos (2) Infecciones respiratorias altas cuando ha habido fallas en el tratamiento con penicilinas o en recurrencia de faringitis estreptocócica, otitis media aguda, bronquitis aguda bacteriana o exacerbaciones de bronquitis crónica. Se usan las de segunda generación y también cefixime de tercera. En EPOC grave o cuando hay gérmenes gram negativos de mayor resistencia ( tercera generación ).

Usos médicos (3) 7. Infecciones urinarias por gérmenes sensibles fundamentalmente en embarazadas, ( primera, segunda y tercera) 8. Infecciones abdominopélvicas ( tercera y cuarta generación ). ETS como la gonorrea pueden usarse de segunda tercera y cuarta generación pero el de elección es el ceftriazone.y cefixime. Profilaxis quirúrgica podemos usar las de primera generación excepto en cirugía colorrectal donde usamos una cefamicina.

Usos médicos (3) 11. Infecciones de piel y tejidos blandos. Podemos usar de primera generación excepto que sean úlceras de decúbito o infecciones de miembros inferiores en diabéticos yes una celulitis grave con necrosis usamos de tercera generación junto a un aminoglucósido, una fluorquinolona no metronidazol. .12. Infecciones nosocomiales fundamentalmente por klebsiella neumoniae. 13. Infecciones nosocomiales que ocurren por caterización venocentral. 14. Fiebre en pacientes neutropénicos ( ceftazidima más un aminoglucósido).

Usos médicos (4) 15. Borreliasis de Lyme ( ceftriazone y cefotaxime). 16. Endocarditis infecciosa producida por streptococo viridans o bovis se usan ceftriazone o cefotaxime. a) Si es producida por gérmenes del grupo HACEK( hemophilus, actinobacillus, cardobacterium, eikennella, kingella) usamos ceftriazone. b) Si la endocarditis asienta sobre válvula protésica agregamos rifampicina. 17. Fiebre tifoidea:cefoperazone o ceftriazone.

Usos médicos (5) 18. Infecciones polimicrobianas graves por germenes gram positivos y negativos o por germenes productores de BLEE usamos las de cuarta generación.

Usos médicos de las cefamicinas Infecciones intrabdominales. Enfermedad inflamatoria pélvica aguda y endometritis. Infecciones bucales y neumonía por aspiración. Infecciones crónicas de tejidos blandos Profilaxis quirúrgica colorrectal.

Reacciones adversas Reacciones cutáneas de hipersensibilidad son sus efectos adversos más comunes y son las mismas que las producidas por las penicilinas ( prurito, urticaria, angioedema, exantema maculopapular). Nefrotoxicidad menos que los aminoglucósidos y las polimixinas. Alteraciones de laboratorio: prueba de coombs positiva, neutropenia, eosinofilia, alteraciones de los factores de coagulación k dependientes.

Reacciones adversas (2) 4. Diarreas. 5. Colitis seudomembranosa. 6. Intolerancia al alcohol en las cefalosporinas que poseen el grupo metiltiotetrazol (MTT) dando una reacción similar a la del disulfiram ( cefamandol, cefotetán, cefoperazona). 7. Hemorragias graves por hipoprotombinemia causada por el grupo MTT.

Interacciones medicamentosas (1) Las cefaloporinas tienen efecto sinérgico con: aminoglucósidos y fosfomicina. Tienen efecto antagónico cuando se administran con otros beta lactámicos, rifampicina, cloranfenicol, tetraciclinas. Los anticonceptivos orales disminuyen su efecto. Está contraindicado el uso de difenoxilato atropina o Lomotil cuando se usan cefalosporinas.

Interacciones medicamentosas (2) Los diuréticos tiazídicos, furosemida, ácido etacriníco, probenecid, fenilbutazona aumentan su efecto nefrotóxico. Cuando se administran junto a warfarina, pentoxifilina o ácido valproico aumenta el riesgo de sangrado.