Cefalosporinas.

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1 Cefalosporinas

2 Historia En 1948 Brotzu aisló el hongo Cephalosporium acremonium del agua de mar cerca de una alcantarilla que vaciaba su contenido en la costa de Cerdeña. Él observó que este hongo mostraba acción bactericida frente a gérmenes gram positivos y negativos.

3 Historia (2) Años más tarde en 1951 en Oxford Inglaterra , H. florey descubrió varios compuestos producidos por C. acremonium con actividad antimicrobiana ( cefalosporinas P, N, C). Pero no fue hasta 1963 que comenzó su aplicación clínica cuando se logró la síntesis de cefalosporinas semisintéticas.

4 Estructura química La cefalosporina C contiene un núcleo activo que es al ácido 7 aminocefalosporánico formado por sistema de anillo lactámico beta unido a un anillo di hicrotiazida y una cadena lateral proveniente del ácido d- alfa aminoadípico. Estos compuestos son muy resistentes a las penicilinasas. La cefalosporina C fue modificada por adición de diferentes cadenas laterales hasta crear una familia completa de cefalosporinas.

5 Estructura química (2) Las cefamicinas son similares a las cefalosporinas lo único que poseen un grupo metoxi en la posición 7 del anillo lactámico beta del ácido 7 aminocefalosporánico.

6 Mecanismo de acción Tienen el mismo mecanismo de acción que las penicilinas, o sea inhiben la síntesis de la pared bacteriana.

7 Mecanismos de resistencia bacteriana a las cefalosporinas
Inactivación enzimática de la droga ( más importante). Incapacidad del antibiótico de llegar a los sitios de acción. Alteraciones en las proteínas de unión a la penicilina (PBP).

8 Mecanismos de resistencia bacteriana (2)
En la inactivación enzimática de la droga las cefalosporinas se unen a las beta lactamasas y estas hidrolizan el anillo beta lactámico inactivándose así el antibiótico. En relación al segundo mecanismo de resistencia aquí interviene la permeabilidad de la membrana externa de algunas bacterias gram negativas así como cambios en las porinas.. En relación al tercer mecanismo de resistencia aquí ocurre una disminución de la afinidad de las PBP por las cefalosporinas.

9 Farmacocinética(1) a) Algunas se absorben bien por vía oral:
Cefalexina Cefradina, Cefaclor Cefadroxil Loracarbef Cefprozilo Proxetilo de cefpodoxima Ceftibutén Cefuroxima acetilo Cefdinir Cefditorén

10 Farmacocinética (2) Las 4 primeras se absorben mejor con el estómago vacío. Proxetilo de cefpodoxima y cefuroxima axetilo se absorben mejor cuando se administran con alimentos. Los antiácidos disminuyen la absorción de proxetilo de cefpodoxima.

11 Farmacocinética (3) b) Las otras cefalosporinas se administran por vía IM ó EV. c) Se excretan fundamentalmente por los riñones excepto la cefpiramida y la cefoperazona que se excretan por la bilis. d) Difunden y penetran bien en tejidos y fluidos corporales como líquidos sinovial, pericárdico, prostático, bilis, humor acuoso.

12 Farmacocinética (4) Las que penetran mejor en la bilis son: cefoperazone y cefpiramida. Las que mejor penetran en tejido óseo son: cefapirina y cefamandol. El probenecid retarda su secreción tubular y aumenta sus concentraciones séricas excepto con moxalactam, ceftriazone y cefpiramide.

13 Farmacocinética (5) e) Poca penetración en humor vítreo. f) Ninguna cefalosporina de primera generación alcanza niveles terapeúticos en LCR ,de segunda generación sólo cefuroxima aunque es menos eficaz que ceftriazone y cefotazima para el tratamiento de la meningitis. g) Todas atraviesan la placenta y se excretan por la leche materna.

14 Farmacocinética (6) h) Todas tienen una vida media corta por lo que deben administrarse cada 6 – 8 horas excepto el ceftriazone que tiene una VM de aproximadamente 8 horas y puede administrarse cada 12 – 24 horas. i) Todas son solubles en agua y relativamente estables a los cambios de ph y temperatura.

15 Clasificación Se clasifican en generaciones. A medida que evolucionan en generaciones ganan actividad frente a gram negativos y disminuyen la actividad frente a gram positivos y también se hacen más estables a las beta lactamasas.

16 Clasificación (2) 1. Primera generación.
Fueron aprobadas para uso clínico entre Cefazolina Cefalexina monohidrato. Cefadroxil Cefradina Cefalotina Cefapirina

17 Clasificación (3) Son las más activas frente a cocos gram positivos aerobios incluyendo S. aureus meticillin sensible, excepto enterococos, estafilococos aureus resistente a meticillin, estafilococos epidermidis y neumococos resistentes a penicilina. Poca actividad frente a gram negativos pero son activas frente a klebsiella, escherichia coli, proteus mirabilis, moraxela catharralis.

18 Clasificación (4) 2) Segunda generación . Son usadas desde Tienen mayor actividad frente a S. aureus meticillin sensible y son más activas que las de primera generación frente a algunos gram negativos fundamentalmente H. influenzae y neisserias sp Actúan también frente a Moraxella catarrhalis. Tienen escasa actividad frente a anaerobios.

19 Clasificación (5) Cefoxitina, cefotetán, cefmetazole son los más potentes frente a bacteroides fragilis. Sólo la cefuroxima debe administrase en caso de meningitis.

20 Clasificación (6) Cefuroxima. Cefuroxima acetilo Cefprozilo Cefaclor
Cefoxitina Cefminox Ceforanide

21 Clasificación (7) Loracarbef Cefamandol Cefonicid Cefmetazol.
Ceforinida. Cefotetán

22 Clasificación ( 8) 3) Tercera generación. Se usan desde 1980.
Cefotaxima Ceftriazona. Cefdinir Cefditorén, pivoxilo de Ceftibutén Cefpodoxina, proxetilo de

23 Clasificación (9) Ceftizoxima Cefoperazona. Ceftazidina Cefixime
Cefmenoxime Moxalactam

24 Clasificación ( 10) Tienen actividad variable frente a anaerobios.
Menos activas frente a gram positivos que las de primera generación. Son muy activas frente a gram negativos excepto enterobacter y citrobacter. Cefotaxima, ceftizoxima, cefoperazona son las más activas frente a S. aureus meticillin sensible,estreptococos pyogenes y estreptococo neumoniae. Cefoperazona y ceftazidina tienen actividad antipseudomónica.

25 Clasificación (11) Cefotaxima, ceftizoxima son activas frente a bacteroides fragilis. Cefotaxima, ceftriazona ceftizoxima, ceftazidina penetran bien las meninges inflamadas. Cefotaxima, ceftizoxima y cefatzidina hay que ajustar dosis si insuficiencia renal moderada severa. Ceftriazone y cefoperazona hay que ajustar dosis si insuficiencia renal y hepática asociada.

26 Clasificación (12) 4) Cuarta generación. Se usan desde Tienen mayor actividad frente a gram positivos que las de tercera generación. Igual actividad frente a gram negativos ( E. coli, P. mirabilis, K. neumoniae, Salmonella spp) que las de tercera generación. Actividad limitada frente a anerobios.

27 Clasificación (13) Mayor actividad frente a especies productoras de cefalosporinasas cromosómicas inducibles ( E. cloacae, S. marcenses, C. freundi) y frente a pseudomona aeruginosa. Entre ellas tenemos; Cefepima Cefpirone Cefalosproinas en estudio: Cefoselis, Cefelidin, Cefozopram, Cefluprenam, Cefpiramide.

28 Clasificación (14) Las cefalosporinas no tienen actividad ninguna sobre los siguientes microorganismos: S. Neumoniae resistentes a la penicilina. S. Aureus meticillin resistente. S. Epidermidis meticillin resistente Otros estafilococos coagulasa negativos. Enterococos. Listeria monocytogenes

29 Clasificación (15) Legionella neumófila. C. difficile.
Campylobacter jejuni. Especes de acinetobacter. Enterobacteriaceae productoras de KPC ( klebsiella neumoniae carbapenemase). Mycoplasma Chlamydia.

30 Clasificación (16) Generación Orales Parenterales Primera Cefalexina
Cefalotina Cefadroxilo Cefazolina Cefradina Cefapirina

31 Clasificación (17) Nombre Dosis en adultos Dosis en niños Cefazolina
1-2 g cada 8 horas 50 – 100 mg/kg/día cada 8 – 12 horas. Cefadroxilo 0,5 – 1 g/8 – 12 horas 25 – 50 mg/kg/día cada 12 horas. Cefalexina 0,5 – 1 g cada 6 – 8 horas 25 – 60 mg/kg/día cada 6 horas. Cefalotina 1 – 2 g cada 4 – 6 horas 150mg/kg/diacada 4-6 horas Cefradina 25 – 50 mg/kg/dia cada 6 horas Cefapirina 500mg – 1 gr/día 40 – 80 mg/kg/día cada 8 – 12 horas

32 Clasificación (18) Generación Orales Parenterales Segunda Loracarbef
Cefamandol Cefaclor Cefonicid Cefuroxime axetil Cefoxitina Cefproxil Cefuroxime Cefotetán Cefmetazol Ceforanide Ceforinida Cefminox

33 Clasificación (19) Nombre Dosis en adultos Dosis en niños Cefuroxima
750 – 1500 mg cada 8 horas. 100 – 150mg/kg/d[ia cada 8 horas Cefuroxima axetil 500 – 1 gramo/día cada 8 horas 30 – 40 mg/kg/día cada 8 – 12 horas Cefaclor 0,5 – 1 gramo cada 6 – 8 horas 40 mg/kg/dia cada 8 – 12 horas Cefprozil 0,25 – 05 g/12horas 12 – 30 mg/kg/día cada 12 horas Cefamandol 1 – 2 g cada 4 – 6 horas 50 – 100 mg/kg/día cada 4 – 6 horas.

34 Clasificación (20) Nombre Dosis en adultos Dosis en niños Cefonicid
1 – 2 g cada 12 – 24 horas 20 – 50mg/kg/diacada 24 horas Cefoxitina 1 – 2 g cada 4 – 6 horas 160mg/kg/día cada 4 – 6 horas Cefminox 2 g cada 12 horas 160 mg/kg/día cada 4 – 6 horas. Loracarbef 0,2 – 0,4 g cada 12 horas 15 – 30 mg/kg/d;ia cada 12 horas . Dosis máxima 80 mg

35 Clasificación (21) Generación Orales Parenterales Tercera Cefixime
Ceftazidime Ceftibuten Cefotaxime Cefdinir Ceftriazone Cefpodoxima proxetil Ceftizoxima Cefditorén Cefoperazone Moxalactam Cefmenoxime

36 Clasificación (22) Nombre Dosis en adultos Dosis en niños Cefotaxime
1 – g cada 6 – 8 horas 100 – 150mg/kg/día cada 6 – 8 horas. Cefixime 200 – 400 mg cada 12 horas 8mg/kg/día cada 12 – 24 horas Ceftazidina 1 – 2 g cada 8 – 12 horas 100 – 160 mg/kg/día cada 8 horas. Ceftizoxime 1 – 3 g cada 8 – 12 horas 100 – 150 mg/kg/día cada 8 horas Cefoperazona 1 – 2 gramos cada 6 – 12 horas 50 – 100 mg/kg/día cada 8 – 12 horas. Ceftriazone 1 – 2 gramos cada 12 – 24 horas 50 – 100 mg/kg/día cada 12 – 24 horas.

37 Clasificación (23) Nombre Dosis en adultos Dosis en niños Ceftibuteno
200 – 400 mg cada 12 – 24 horas 9 mg/kg/día cada 24 horas. Cefpodoxima 200 – 400 mg cada 12 horas 10mg/kg/día cada 12 horas. Dosis máxima; 400 mg Cefdinir 300mgcada 12 horas ó 600 mg/día No Cefditorén 200 – 400 mg cada 12 horas. no

38 Clasificación (24) Generación Parenterales Cuarta Cefepime Cefpirone
En estudio Cefoselis Cefclidin Cefozopram Cefluprenam Cefpiramide

39 Clasificación (25) Nombre Dosis en adultos Dosis en niños Cefepime
1 – 2 g cada 8 – 12 horas 100 – 150 mg/kg/día cada 8 horas Cefpirone 1 – 2 g cada 12 horas No establecida

40 Usos clínicos (1) 1. Primera generación:
Infecciones de piel y tejidos blandos causadas por S. pyogenes y S. aureus sensibles a la meticilina como impétigo, antrax, celultis no grave, foliculitis, forunculo. Profilaxis de cirugía ortopédica, abdominal, pélvica , cardiotorácica, colocación de prótesis óseas y osteoarticulares.

41 Usos clínicos (2) Principales indicaciones de la cefazolina:
Infecciones sistémicas por estafilococos aureus o estreptococo pyogenes en pacientes alérgicos no graves a las penicilinas. Profilaxis quirúrgica.

42 Usos clínicos (3) Principales indicaciones de la cefalexina:
Infecciones de piel y partes blandas como impétigo, forunculosis, celulitis. Tratamiento alternativo de la faringitis estreptocócica.

43 Usos clínicos (4) 2) Segunda generación.
Infecciones de vías respiratorias altas cuando ha habido fallas en el tratamiento con penicilina o recurrencia de faringitis estreptocócica, sinusitis, otitis media aguda, bronquitis aguda, exacerbaciones de bronquitis crónica. En infecciones por hemophylus influenzae usamos el cefamandol y en imfecciones intrabdominales la cefoxitima.

44 Usos clínicos (5) Principales indicaciones de cefuroxima axetilo:
Infecciones del tractus respiratorio ( sinusitis, otitis media aguda, epiglotitis, exacerbaciones de la EPOC. Profilaxis quirúrgica.

45 Usos clínicos (6) 3) Tercera generación.
Infecciones graves causadas por Klebsiella, Enterobacter, Proteus , Providencia,Serratia, y especies de Hemophylus solas o en combinación con un aminoglucósido. Gonorrea ( ceftriazona y cefixime). Casos graves de borreliasis de Lyme ( ceftriazona, cefotaxime).

46 Usos clínicos (7) Meningitis se usa el ceftriazone o cefotaxime.
Si hay sospecha de que sea producida por streptococo neumoniae resistente se asocia vancomicina y si hay sospecha de listeria se asocia ampicilina Meningitis post quirúrgica se usa ceftazidima con vancomicina con o sin aminoglucósidos.

47 Usos clínicos (8) Endocarditis infecciosa producida por streptococo viridans o bovis se usan ceftriazone o cefotaxime. Si es producida por gérmenes del grupo HACEK( hemophilus, actinobacillus, cardobacterium, eikennella, kingella) usamos ceftriazone. Si la endocarditis asienta sobre válvula protésica agregamos rifampicina.

48 Usos clínicos (9) Neumonía adquirida en la comunidad cuando hay criterio de internación ó alguna comorbilidad asociada ( alcoholismo, diabetes, fumador). Neumonía adquirida en la comunidad grave o neumonía intrahospitalaria usamos ceftazidime. Bronquiectasias infectadas o fibrosis quística usamos ceftazidime más un aminoglucósido.

49 Usos clínicos (10) Infecciones respiratorias altas cuando ha habido fallos en el tratamiento con penicilina o en recurrencias de faringitis estreptocócica, sinisuitis, otitis media aguda, bronquitis aguda o exacerbaciones de bronquitis crónica podemos usar cefixime. En EPOC grave o cuando hay gérmenes gram negativos de mayor resistencia.

50 Usos clínicos (11) Infecciones del tractus urinario por gérmenes sensibles en embarazadas. Celulitis grave con necrosis se usan en combinación con metronidazol, aminoglucósidos o fluoroquinolonas. Fiebre en pacientes neutropénicos usamos ceftazidime más un aminoglucósido. Fiebre tifoidea: cefoperazone o ceftriazone.

51 Usos terapeúticos (12) 4) Cuarta generación: Se usan en infecciones polimicrobianas graves de pacientes hospitalizados producidas por cocos gram positivos y bacilos gram negativos como enterobacterias y pseudomonas donde se prevé resistencia a antibióticos a causa de las beta lactamasas de espectro extendido o beta lactamasas inducidas cromosómicamente. Son menos susceptibles a la hidrólisis por las beta lactamasas y más susceptibles a la degradación por KPC ( klebsiella pneumoniae carbapenemase) y metalo beta lactamasas.

52 Reacciones adversas Reacciones cutáneas de hipersensibilidad son sus efectos adversos más comunes y son las mismas que las producidas por las penicilinas ( prurito, urticaria, angioedema, exantema maculopapular). Nefrotoxicidad menos que los aminoglucósidos y las polimixinas. Alteraciones de laboratorio: prueba de coombs positiva, neutropenia, eosinofilia, alteraciones de los factores de coagulación k dependientes.

53 Reacciones adversas (2)
4. Diarreas. 5. Colitis seudomembranosa. 6. Intolerancia al alcohol en las cefalosporinas que poseen el grupo metiltiotetrazol (MTT) dando una reacción similar a la del disulfiram ( cefamandol, cefotetán, cefoperazona). 7. Hemorragias graves por hipoprotombinemia causada por el grupo MTT.

54 Interacciones medicamentosas (1)
Las cefaloporinas tienen efecto sinérgico con: aminoglucósidos y fosfomicina. Tienen efecto antagónico cuando se administran con otros beta lactámicos, rifampicina, cloranfenicol, tetraciclinas. Los anticonceptivos orales disminuyen su efecto. Está contraindicado el uso de difenoxilato atropina o Lomotil cuando se usan cefalosporinas.

55 Interacciones medicamentosas (2)
Los diuréticos tiazídicos, furosemida, ácido etacriníco, probenecid, fenilbutazona aumentan su efecto nefrotóxico. Cuando se administran junto a warfarina, pentoxifilina o ácido valproico aumenta el riesgo de sangrado.