Nuevos fármacos para el tratamiento del dolor Dr. Javier de Castro S. Oncología Médica Valencia, 17 de diciembre de 2009

Abordaje Analgésico en Cáncer Paso 1 Paso 2 Paso 3 Paracetamol AINES Opioides Débiles Omitir este paso Opioides Fuertes Tratamiento raquídeo Neurocirugía Paso 4 Tratamiento de los efectos secundarios Tratamiento adyuvante Tratamiento oncológico específico

Nuevos fármacos para el tratamiento del dolor Nuevos Fármacos Nuevas Formas de administración

Hidromorfona push-pull Nuevos fármacos para el tratamiento del dolor Nuevas Formas de administración Oxicodona

Hidromorfona Opioide semisintético (1921) Cetona hidrogenada de morfina Acción sobre receptores  () Vías oral, parenteral (IV, SC,IM), intraespinal, rectal Inicio de acción: 30 min Vida media corta: 2-3 h Dosificación /4-6 h Absorción en tercio superior de intestino delgado Primer paso hepático (62%) Excreción renal

Hidromorfona push-pull (Jurnista®) Orificio perforado por láser (liberación hidromorfona) Membrana de control Mientras el agua se absorbe en el trayecto gastro-intestinal, la “bomba osmótica” actúa como un émbolo presionando la capa que contiene HM y liberando lentamente HM a través del orifico localizado en la capa externa del sistema. El ritmo de liberación de HM es igual al ritmo en que el agua entra en el centro del sistema. Como el gradiente osmótico se mantiene constante, consecuentemente la tasa de liberación de la HM también es constante. (permeable al agua pero no al fármaco) Cubierta externa Hidromorfona Bomba osmótica (Émbolo) Angst, Anesthesiology 2001; 94:63–73

Hidromorfona push-pull Farmacocinética Hidromorfona (ng/mL) Tiempo (hr) Concentraciones plasmáticas reales de hidromorfona (log) Concentraciones plasmáticas simuladas de hidromorfona (log) Niveles plasmáticos de hidromorfona con el sistema Push-Pull, estabilizados dentro de las 48 horas de dosis continua (a la 2ª toma) Liberación constante de Hidromorfona durante 24 h. 24 h. de alivio del dolor Gupta S, Sathyan G, Advances in the Long-Term Management of Chronic Pain: Recent Evidence with OROS Hydromorphone, a Novel, Once-Daily, Long-Acting Opioid Analgesic Providing Constant Analgesia with OROS Hydromorphone J Pain Symptom Manage 2007;33:S19eS24.

Drug Release Rate (%LC / hr) 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Time (hr) 100% Porcentaje acumulativo de liberación 8 mg 16 mg 32 mg 64 mg* * Esta presentación no será comercializada en España 0% 1% 2% 3% 4% 5% 6% 7% 8% 9% 10% Drug Release Rate (%LC / hr) 0.1N HCl pH 1 Phthalate Buffer pH 4.5 Phosphate Buffer pH 6.8 Water

Cumplimiento terapéutico en función de la dosificación Claxton, Clin Ther 2001; 23:1296-1310

Ensayos Clínicos con Hidromorfona Push-Pull Study Indication Treated Pre-expuestos a opioides 1041 1051 1182 1193 1274 Dolor oncológico Dolor no oncológico Lumbalgia 73 331 77 74 207 Naïve para opioides 1325,6 Osteoartritis 71 Naïve y tolerantes M03-6447 649 Total: >6 meses de exposición >12 meses de exposición (estudios caso de hasta 21 meses) >1,500 300 >150 Palangio M et al. J Pain Symptom Manage 2002;23:355–368. Hanna M et al, APS Annual Meeting San Antonio, TX 2006. Data on file, ALZA Corporation. Wallace M et al. CMRO 2007;23:981–989. Roth S et al. Poster Presented at the World Congress of Pain, August 2005. Hale et al. Clinical Therapeutics 2007; 29:874–888. Waechter et al Poster presented at Poster presented at EFIC Triennial Meeting, September 21-24, 2006.

Hidromorfona push-pull Estudios clínicos en dolor oncológico Estudio de conversión de dosis (1) Estudio frente a morfina (2),(3),(4) Estudio frente a oxicodona (no oncológico) (5) Palangio, J Pain Symptom Manage 2002 (2) Hanna M. J Pain 2006;7(Suppl):S35. Abstract 733 (3) Wallace, J Pain Symptom Manage 2007 (4) Wallace, J Intern Med Res 2008 (5) Roth, World Congress of Pain,2005; Hale, Clinical Therapeutics 2007

Hidromorfona push-pull “Open-label Assessment of hydromorphone push-pull in Patients with Chronic Cancer & Non-cancer Pain” Objetivo El objetivo de este ensayo clínico (abierto y multicéntrico), era evaluar el resultado clínico asociado a la conversión de dosis estándar de otros opioides a hidromorfona “push-pull” Población 48 centros americanos y canadienses 404 Pacientes no ingresados con dolor crónico oncológico y no oncológico 73 pacientes oncológicos (18.1%) 331 pacientes no oncológicos Periodos del estudio Estabilización con opioide previo (≥3 días; IR< 3 veces al día ) Conversión & titulación (3-21 días) Mantenimiento (14 días) Palangio, J Pain Symptom Manage 2002

Hidromorfona push-pull Intensidad del dolor 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Peor dolor en las últimas 24 horas (n =374) (n =373) Endpoint Pretreatment (Opioid) * † Menor dolor en las Media dolor en las Dolor momento actual Mean ± SD Pain Intensity Score *P < 0.001 †P < 0.01 N=273 (Finalizaron el estudio) N=51 (Onco)/ N=222 (No-Onco) Palangio, J Pain Symptom Manage 2002

Hidromorfona push-pull Eficacia clínica La conversión del tratamiento previo se alcanzó con seguridad y sin pérdida analgésica Patients (%) stabilized on Hidromorfona Push-Pull™ Los resultados confirman la conversión de 5:1 entre Morfina y hidromorfona “push-pull” Palangio, J Pain Symptom Manage 2002

Conversión de opioides en hidromorfona push-pull Wallace, J Intern Med Res 2008

Hidromorfona push-pull vs morfina Objetivo Evaluar la eficacia y tolerancia de hidromorfona “push-pull” en el tratamiento del dolor crónico oncológico vs. morfina de liberación retardada Diseño Estudio doble ciego y aleatorizado Población Pacientes pertenecientes a 7 países europeos y Canadá 37 centros, 200 pacientes: 101 con morfina y 99 con Jurnista® Phase I 2 to 9 days Phase II 10 to 15 days IR Hydromorphone 12 to 108 mg/day ER Hydromorphone od (16 to 96 mg/day) Screening Randomization IR Morphine 60 to 540 mg/day CR Morphine bid (60 to 540 mg/day) Wallace, Journal of Pain and Symptom Management. 2007

Hidromorfona push-pull vs morfina Brief Pain Inventory Worst Pain in Past 24 hours Treatments deemed equivalent if 95% CI of difference at endpoint lies between: (-1.5, 1.5) Hidromorfona push-pull Morfina SR N 76 84 Mean 3.5 4.1 Mean Difference (95% CI) -0.8 (-1.6, -0.01)** **De forma estadísticamente significativa, Jurnista® ha demostrado ser al menos tan eficaz como la Morfina de liberación retardada, sin descartar su superioridad N=200 Wallace, Journal of Pain and Symptom Management. 2007

Calidad del sueño Hidromorfona Push-Pull mejora la calidad del sueño Hale M, Tudor JC, Khanna S, et al. ClinTherapeutics 2007

Oxycodone in cancer pain

Oxycodone in cancer pain

Oxycodona después de AINEs Suzuki Koizomi Open-label, Cervical/uterine cancer Oxycodone 5 mg Open-label, 7 day dose titration trial Oxycodone 5 mg Am J Ther 2008 Pan Jpn J Clin Oncol 2004 Silvestri Prospective, open-label, multicentre, observational trial Oxycodone 5 mg Prospective, open-label, multicentre, observational trial Oxycodone 10 mg Clin Drug Invest 2007 Clin Drug Invest 2008

Pain intensity reduction up to 12 h after the initial dose of OxyContin® Koizumi W, Jpn J Clin Oncol 2004; 34;608-614

Time to onset of analgesia with oxycontin  Pan, Clin Drug Invest 2007; 27 (4): 259-267

Most patients achieve Analgesic Efficacy at daily dose < 20 mg of OxyContin® > 80% Suzuki T, Am J Ther. 2008;15:31-5.

Los opioides son de 1ª elección en el dolor neuropático 1.- Durante la implantación de una dosis terapéutica eficaz 2.- Episodios de exacerbación de dolor severo 3.- Dolor neuropático agudo 4.- Dolor neuropático oncológico

Nuñez-Olarte, Oncology 2008;74(s11):83–90

Estudio ON 29.8% (28.8-30.8%) w/ pain (VAS≥3) Screened cancer patients 9.9% (9.3-10.6%) w/ NP according to investigator 5.8% (5.3-6.3%) w/ NP by DN4 33.3% (31.5-35.2%) w/ NP according to investigator Patients w/ pain (VAS≥3) N=2567 19.4% (18-21%) w/ NP by DN4 Patients w/ NP according to investigator N=856 58.3% (55-61.6%) w/ NP by DN4 Patients w/ NP by DN4 N=499 27

Nuevas formas de administración de fentanilo en dolor irruptivo Submucosa Intranasal

Localizados en los plexos mientérico y submucoso Disfunción intestinal Activación de los receptores opioides periféricos Supresión de la peristalsis propulsiva  el tono del esfínter anorectal  la absorción de líquidos  las secreciones intestinales Receptores opioides Localizados en los plexos mientérico y submucoso Disfunción intestinal inducida por opioides

Intensidad de los síntomas GI (%) SIN / ANTES de laxantes   n % Oxicodona 1.162 93 Hidromorfona 567 88 Morfina 1.512 100 Fentanilo 847 98 Buprenorfina 525 Total, formas orales 3.241 95 Total, formas transdérmicas 1.372 99 Intensidad de los síntomas GI (%) CON laxantes Leve a extremo 69 72 66 77 70 Esta tabla muestra los resultados de un estudio realizado en 7.063 pacientes con dolor crónico, de los cuales 4.613 estaban siendo tratados con un único opioide. Como se puede observar, la prevalencia de los trastornos gastrointestinales inducidos por opioides prácticamente no difiere ni en función del opioide ni en función de su vía de administración1. 1. Überall MA, Mueller-Schwefe G. Eur J Pain 10 (Suppl 1), S172. 2006 Überall MA, Mueller-Schwefe G. Eur J Pain 10 (Suppl 1), S172. 2006

Oxicodona/Naloxona: Mecanismo de acción Epitelio intestinal Ésta es una representación del intestino, aquí tenemos la pared intestinal y, en ella, los receptores de opioides. Cuando el paciente está en tratamiento con un opioide, éste llega y se une a los receptores situados en los plexos de la pared intestinal, ya sea a través de ésta, en el caso de que se ingiera por vía oral, o a través del torrente circulatorio en el caso de la administración transdérmica, y como hemos visto, la consecuencias es la aparición del estreñimiento y los demás trastornos GI que hemos comentado. En el caso de que se administre oxicodona/naloxona, la luz intestinal llegarán de forma simultánea un agonista de estos receptores, oxicodona, y un antagonista, naloxona, y ambos serán absorbidos de forma simultánea. Pero naloxona tiene una afinidad por los receptores opioides muy superior a la oxicodona, por lo que será quien bloquee los receptores, e incluso desplazará a aquellos que estén bloqueados por otros opiodes. El resultado de este bloqueo de los receptores por la naloxona es que la oxicodona no puede unirse al receptor de la pared intestinal, y por lo tanto, la función intestinal se desarrolla con normalidad. Es decir la combinación de oxicodona-naloxona, está evitando la causa del estreñimiento inducido por opioides, y los demás trastornos GI asociados. Oxicodona Naloxona

Ensayos clínicos fase III OXN OXN Eficacia analgésica OXN3401 Oxy Oxy OXN Plac Superioridad de OXN vs placebo en tiempo hasta eventos de dolor Múltiples N= 463 pacientes OXN OXN OXN Eficacia intestinal OXN3001 Oxy Superioridad de OXN -dosis bajas- vs oxicodona en la mejoría de los síntomas de estreñimiento N= 322 pacientes Oxy OXN En el caso de la fase III, obviamente el objetivo principal era demostrar que la eficacia analgésica de la oxicodona se mantenía íntegra, mientras que se conseguía el beneficio de la mejoría del estreñimiento inducido por opioides. Todos los estudios fase III tuvieron el mismo diseño, con la intención de mantener el mayor rigor metodológico. En todos los casos el grupo comparado fue oxicodona sola, ya que así cualquier diferencia en los resultados tanto en eficacia analgésica como intestinal que se obtuvieran serían achacables a la adición de la naloxona a la oxicodona. Por otra parte, dado que el estreñimiento es el trastorno GI inducido por opiodes más prevalente y el que más afecta a la calidad de vida de los pacientes, se eligió éste como definitorio de la población a analizar. Por ello, en los tres estudios realizados, todos por supuesto randomizados, doble ciego, se comparó la eficacia analgésica e intestinal de oxicodona/naloxona vs oxicodona en pacientes pretratados con opioides, que presentaban estreñimiento inducido por opioides. En todos los estudios los pacientes eran incluidos en una fase de pre-randomización, en la que todos eran convertidos del opioide que estuvieran recibiendo en el momento de su inclusión a oxicodona, en dosis equianalgésicas, y antes de la randomización, se confirmaba que los pacientes presentaban estreñimiento. En ese momento, los pacientes eran randomizados a recibir oxicodona/naloxona u oxicodona (o placebo, en uno de los estudios), y permanecían en tratamiento ciego durante un periodo de 12 semanas. Tras la finalización de la fase doble ciego, a todos los pacientes se les ofrecía entrar en una fase de seguimiento muy larga, de 12 meses de duración, en la que todos ellos serían tratados con oxicodona/naloxona, independientemente del tratamiento que hubieran recibido durante el periodo doble ciego. Cabe destacar, además del largo periodo de seguimiento de los estudios, el gran número de pacientes incluidos. Más de mil pacientes solo en la fase III de desarrollo. OXN OXN Eficacia intestinal OXN3006 Oxy Superioridad de OXN -dosis altas- vs oxicodona en la mejoría de los síntomas de estreñimiento N=265 pacientes Oxy OXN

Eficacia intestinal oxicodona+laxantes vs OXN sin laxantes Estudio OXN9001: Metanálisis OXN3001/s + OXN3006/s 65.0 Oxicodona con laxantes 61.4 (n=173) BFI (NRS, 0-100 ) 60.5 p < 0.0001 Y esta gráfica posiblemente sea la mejor representación gráfica del beneficio del tratamiento de los pacientes con oxicodona/naloxona frente al tratamiento con un agonista opiode, en términos de eficacia intestinal: Como se puede ver, cuando se compara el grupo de pacientes tratados con oxicodona LP y laxantes, frente al grupo de pacientes tratados con oxicodona/naloxona sin laxantes, se objetiva una diferencia estadísticamente muy significativa entre los grupos y numéricamente muy superior a los 12 puntos, descritos como indicativos de diferencias clínicamente significativas. Además esta gráfica pone de manifiesto la rápida mejoría de la función intestinal en el grupo de pacientes tratados con oxicodona/naloxona sin laxantes desde el momento de la aleatorización, así como la rapidez en alcanzar valores que corresponden a una normalidad en la funciòn intestinal. 27.5 OXN sin laxantes (n=183) Aleatorización Semana 1 Semana 2 Semana 4 Semana 8 Semana 12

Nuevos fármacos analgésicos Resultados negativos Resultados positivos Dextrometorfano Proglumida Octreotide Nimodipino

Nuevos fármacos analgésicos Resultados positivos Tetradotoxina Antinerve growth factor Oxyco-Na Mox-duo Tapentadol Ziconotide Cannabinoides

Tetradotoxina Potente neurotoxina que se encuentra principalmente en las de algunos peces interfiere en la conductividad neuromuscular, mediante el bloqueo de una forma específica los canales de sodio.

Anti-nerve growth factor (Tanezumab) NGF aumenado en dolor Ac humanizado anti-NGF (Rinat Laboratories, Subsidiary of Pfizer Inc) Estudio fase II aleatorizado superioridad frente a naproxeno Efecto secundario: disestesias (11%)

Mox-Duo Combinación de morfina y oxicodona Estudio fase III mox-duo 12/8 mg frente a morfina (12 mg) u oxicodona (8mg) en dolor intenso postoperatorio Mayor eficacia y menores efectos secundarios

Tapentadol Agonista de los receptores µ e inhibidor de la recaptación de noradrenalina en SNC Nucynta, (Ortho-McNeil Janssen), vía oral Eficaz en diferentes modelos animales para todo tipo de dolor Similar eficacia que morfina y oxicodona Baja eficacia de efectos secundarios gastrointestinales Aprobado por la FDA para dolor agudo moderado-severo

Ziconotide Derivado del veneno de un tipo de caracoles marinos Forma sintética de un péptido de este caracol, la conotoxina omega -ω-conotoxina M-VII-A (N-tipo) Antagonista de los canales de calcio-tipo1 El fármaco posee dos ventajas importantes: - Bajo o nulo poder adictivo - Potencial analgésico 1000 veces superior a la morfina Desventajas: - administración intratecal exclusiva - importantes efectos secundarios

Nuevos fármacos para el tratamiento Conclusiones Oxicodona Hidromorfona Push-pull Nuevos fármacos para el tratamiento del dolor Opioides con menos efectos 2º Nuevos analgésicos No opioides