Nuevos factores de riesgo y modelos predictivos CONGRESO SEOM 2018 MADRID 26 Setiembre Rut Porta Balanyà MD, PhD ICO Girona

ERA DE LAS ESCALAS DE RIESGO FR en pacientes Cancer y QT Vienna_ CATS Khorana ONKOTEV 2008 2000’s 2010 2017 Necesidad de indentificar factores que predispongan a enfermedad tromboembólica en pacientes con cáncer 2005 2009 2017 2018 COMPASS- CAT TiC PROTECHT

FACTORES DE RIESGO Inicialmente centrados en el tipo de tumor y en factores externos (hospitalización, catéteres, cirugía) Poblaciones muy heterogéneas ( pac. Ingresados, ambulatorios, quirúrgicos…) No se disponía de herramientas para evaluar el riesgo de TEV No se tenían en cuenta biomarcadores 2005, Khorana et al. Identifican algunos factores de riesgo en pacientes con cáncer y quimioterapia 1 2008, Khorana et al. publican primera escala predictiva para TEV en pacientes oncológicos en tratamiento de quimioterapia2 Khorana et al. Cancer 2005 Khorana et al. Blood 2008

ESCALA DE KHORANA Estudio EUA, 115 centros, marzo 2002-Octubre 2005, 4 ciclos de QT OBJETIVO: Desarrollar un modelo para predecir de forma sencilla el riesgo de TEV asociado a pacientes con cáncer que reciben tratamiento de quimioterapia, utilizando variables clínicas y variables de laboratorio antes de empezar el tratamiento. METODOLOGÍA: Estudio Observacional y Prospectivo en una COHORTE de pacientes ambulatorios con cáncer. Modelo multivariante. 2 cohortes estudio y validación RESULTADOS: cohorte de 2701 pacientes incluidos. 1365 pacientes validados. Se identificaron 5 variables predictivas: Khorana et al. Blood 2008

KHORANA Mediana de seguimiento 2.5 meses

KHORANA

KHORANA C-statistic 0.7 para las dos cohortes

KHORANA CONCLUSIONES: El riesgo de TEV en p con cáncer que vayan a iniciar QT se puede predecir. Podría ser usado para seleccionar pacientes oncológicos ambulatorios para estudios de tromboprofilaxis. No reproducible en otros estudios Mansfield A. J Thromb Haemost. 2016 cancer de pulmón Khorana et al. Blood. 2008;111:4902-4907)

Otros estudios PROTECHT Vienna CATS COMPASS-CAT ONKOTEV TiC-ONCO

ERA DE LAS ESCALAS DE RIESGO FR en pacientes Cancer y QT TiC 2000’s PROTECHT Vienna_ CATS COMPASS- CAT Khorana ONKOTEV Necesidad de indentificar factores que predispongan a enfermedad tromboembólica en pacientes con cáncer 2005 2008 2009 2010 2017 2017 2018 Otras variables Clínicas : Tipo tratamiento CVC Hospitalización Comorbilidades C-V Metastasis F. Gené- ticos Cisplatino Gemcitabina D-dímero P-Selectina Khorana >2 Ant.Pers Metastasis Compr V/L

PROTECHT Dos objetivos principales: Evaluar el efecto de la Nadroparina en la profilaxis del TEV según las escala de Khorana y Protecht. Evaluar la Escala Protecht en comparación con la escala Khorana, para identificar aquellos pacientes de alto riesgo en un análisis post hoc del grupo placebo del estudio Protecht. Agnelli G et al. Lancet Oncol. 2009. 10:943–949

PROTECHT MÉTODOS: Pacientes ambulatorios Ensayo Clínico, randomizado, doble ciego, entre 2003-2007 Pacientes ambulatorios Durante el tratamiento de quimioterapia y hasta un máximo de 4 meses. Eventos tromboembolicos venosos o arteriales. Todos los pacientes randomizados, que recibieron almenos una dosis del tratamiento fueron elegidos para el análisis de eficacia y seguridad. Cancer pulmón Gastrointestinal Páncreas Mama Ovario C y C N=779 Nadroparina 3800 IU anti-Xa /24h sc 2:1 N=387 Placebo Mismo volumen/ 24h sc

PROTECHT La escala PROTECHT , añade a la escala de Khorana, el tratamiento con platino o gemcitabina, lo que suma 1 punto y la asociación de ambos 2 puntos. K.S. 0-2  bajo riesgo K.S. > 3  alto riesgo

PROTECHT Riesgo del 50% Incidencia de TEV y hemorragia Incidencia Nadroprina N=779 Placebo N=387 P TEV 15 (2%) 15 (3.95%) 0.02 Sangrado mayor 5 (0.7%) 0 (0%) 0.18 Sangrado menor 57 (7.4%) 30 (7.9%) Riesgo del 50%

PROTECHT Khorana vs Protecht 62% 73% Nadroparina reduce el riesgo de TEV

PROTECHT PROS: Prospectivo, randomizado, doble ciego. CONS: elige los tratamientos de platino y gem sin un estudio de factores de riesgo prospectivo sino basándose en la literatura. (Barni S, et al. J Transl Med 9:179–185 ) CONCLUSIONES La E. Protecht mejora la capacidad de identificar aquellos p de alto riesgo de TEV en comparación a la E. Khorana. Nadroparina disminuye la incidencia de TEV en pacientes ambulatorios con cáncer localmente avanzado o metastásico en tratamiento con quimioterapia. Los estudios futuros deberían centrarse en los pacientes con un elevado riesgo de TEV.

VIENNA_CATS Estudio de cohortes observacional y prospectivo Incorpora a la escala de Khorana 2 biomarcadores: D-dímero y P-Selectina N= 819 2 años de seguimiento Excluye pacientes que hayan recibido QT en los 3 últimosmeses Ay C, et al.. Blood. 2010;116(24):5377-5382

Incidencia TEV a los 6 meses de seguimiento VIENNA_CATS Incidencia TEV a los 6 meses de seguimiento Score (n) % (IC) 5 ( 30) 35 (19.7-57.0) 4 (51) 20.3 (11.0- 35.7) 3 (130) 10.3 (5.9-17.5) 2 (218) 3.5 (1.8-7.3) 1 (190) 4.4 (2.2-8.6) 0 (200) 1 (0.3-4.0)

COCLUSIONES VIENNA_CATS Con la introducción de la P_selectina i el D-dímero como biomarcadores mejora la predicción del riesgo de TEV La probabilidad de TEV entre los p de bajo riesgo y alto riesgo es de 26 veces más A diferencia del Khorana en este estudio los TEV fueron evaluados por un comité independiente La incidencia varia de 2.1% al 7.4%  diferencias en el tiempo de seguimiento: - 2.5 m vs 21.4 m  mayor proporción de localizaciones de mayor riesgo (cerebrales, gástricos,páncreas…) Khorana más simple

COMPASS-CAT Prospective Comparison of Methods for thromboembolic risk assessment with clinical Perceptions and AwareneSS in real life patients-Cancer Associated Thrombosis" (COMPASS-CAT) La precisión de la escala de Khorana es baja en pacientes con cáncer de colon, pulmón, mama y ovario. Khorana, no predijo la trombosis asociada al cáncer (TAC) en el 70% de los pacientes (3212) del estudio SAVE-ONCO (Agnelli G. N Engl J Med 2012) Tampoco en pacientes con cáncer de pulmón (Mansfield A. Thromb Haemost. 2016) Gerotziafa G. Et al. The Oncologist. 2017

COMPASS-CAT OBJETIVO Identificar aquellos factores de riesgo más relevantes en el desarrollo de TEV sintomático y con ellos desarrollar una escala de valoración de riesgo aplicable a pacientes con estos tumores una vez iniciado el tratamiento antineoplásico METODOLOGÍA Estudio Observacional, Prospectivo y Multicéntrico de una cohorte

COMPASS-CAT

COMPASS-CAT

COMPASS-CAT RIESGO Bajo/Intermedio 0-6 Alto >7

COMPASS-CAT A los 6 mesos

COMPASS-CAT AUC = 0.85 Sensibilidad: 88% Especificidad: 52% VPN: 98% VPP: 13%

CONCLUSIONES COMPASS-CAT La escala COMPASS-CAT incluye factores de riesgo fáciles de valorar mediante a HC Incluye: factores evolución cancer, tratamientos, carácterísticas de los pacientesy comorbilidades. Modelo nuevo, y más preciso, estratifica los p en alto riesgoy bajo/intermedio riesgo. EN COMPARACIÓN CON LA ESCALA DE KHORANA se puede aplicar en pacientes que ya hayan iniciado un tratamiento de quimioterapia. Aplicable en los tumores más frecuentes Imprescindible validación externa

ONKOTEV Estudio de Cohortes, Observacional, Prospectivo N= 843 OBJETIVO Analizar en pacientes con cáncer ambulatorios factores de riesgo asociados TEV. Validar una NUEVA escala de valoración de riesgo de TEV Cella CA. Et al. The Oncologist, 2017

MÉTODOS ONKOTEV Reclutamiento entre octubre 2012 y abril 2014 Excluyeron si Cl cr< 15 mL/min o Child-Plug C A todos los pacientes se les practicaron ECOdopplerde EESS, EEII y cuello Se revisaron todas las TACs/ECOs más recientes para descartar EP y/o Trobosis silentes. Revaloración a los 6 meses y opcional a los 12 meses.

ONKOTEV Mediana de tiempo de seguimiento 8.3m (interquartile range 5.9–11.4) 73 (8.6%) TEV diagnosticados. Ninguno fatal 45% en extremidades inferiores Mujeres 66% Quimioterapia 87% Cirugía 47% Hª Familiar 19% Hª Personal 10% Características basales de los pacientes

CONCLUSIONES Añadiendo 3 parámetros clínIcos a la escala de Khorana la predicción de VTE mejora de forma significativa Validación en curso con el estudio ONKOTEV 2

TiC ONCO Estudio de cohortes , observacional y prospectivo, ONCOTHROMB OBJETIVO: Establecer una escala de predicción del riesgo de TEV, p. cáncer, tratamiento de QT N= 391 Se compara con la escala de Khorana 6, 12 y 18 meses Neoplasia de colorectal, esófago, gástrico, pulmón y páncreas Desarrollo de la escala TiC 1- Desarrollo de la escala de riesgo genética 2- Selección de las variables clínicas asociadas a TEV 3- Desarrollo del modelo clínico-genético Muñoz AJ. British J Cancer 2018

Número de pacientes necesarios para tratar Reducción de la incidencia de TEV 46% A los 6 m se llevó a cabo un análisis de regresión logística multivariante para determinar el peso de cada una de las variables genéticas en la presentación de TEV. El score genético se determinó con aquellas variantes que incrementaron el riesgo de TEV. (p< 0.25). Variaciones alélicas de genes relacionados con la coagulación: Factor de Leiden y sus variantes

N= 391 18%

El 77% de los TEV fueron clasificados como de bajo o moderado riesgo según la E. Khorana (55 pac) 73% (40/55)de los TEV fueron clasificados como de alto riesgo según la E. TiC-Onco. NNT : Todos los pacientes incluidos=12 Riego alto E. Khorana=10 E. TiC-Onco= 6

INNOVACIÓN/MODIFICACIÓN ESCAL DE RIESGO INNOVACIÓN/MODIFICACIÓN EFICACIA KHORANA Primera escala C-statistics 0.70 Vienna CATS D-dímero + P-selectina VPP 20% score 3. Pte validación PROTECHT Cisplatino o gemcitabina/elimina IMC NNT similar al Khorana ONKOTEV Metástasis, compresión, ETV previa Mejora AUC .73 Pte validación COMPASS-CAT Solo C. Mama, colorectal, pulmón, ovario Mejora AUC 0.85, VPP 13% TiC-ONCO Factores de riesgo genéticos Mejora AUC 0.73, VPP 37%

COMPARACIÓN ENTRE DIFERENTES ESCALAS PREDICTIVAS DE ETV Prostectivo, cohortes, multicéntrico Pacientes con cáncer que vayan a recibir QT o en los 3 primeros meses OBJETIVO: Incidencia TVP o TEP objetivos sintomáticos o incidentales en los 6 meses de seguimiento. Compara Khorana, Vienna, Protecht y Conko Van Es et al. Haematologica 2017

C-stadístico 0.5-0.57 entre las diferentes escalas 260 no QT (30%) 53/876 (6%) TEV C-stadístico 0.5-0.57 entre las diferentes escalas A la puntuación de 3 puntos, las escalas clasificaron entre el 13-34% de los pacientes como de alto riesgo La incidencia a los 6 m de TVE entre los pacientes clasificados de alto riesgo fue de 6.5% ( IC 95% 2.8-12) para Khorana y del 9.6% ( IC 95% 6.6-13) para PROTECHT Las E. Vienna y Protecht discriminan mejor entre los p de alto y bajo riesgo SubHR 1.7 (IC 95% 1.0-3.1) y SubHR 2.1 (1.2-3.6)

Van Es et al. Haematologica 2017 Van Es et al. Haematologica 2017

De los 876 pac. 53 TEV (6.1%) durante los 6 m, 27 (3,1%) EP 15 (1.7%) TVP proximal 1 TVP distal (0.1%) 3 TVP+EP (0.3%) A los niveles de positividad de 2,3 y 4 puntos, ninguna de las escalas fue capaz de discriminar entre p. de alto y bajo riesgo. ROC entre 0.52 (0.47-0.58) Khorana – 0.59 ( 0.52-0.66) PROTECHT Al corte de 3 puntos , Khorana clasifico al 13% (95%CI: 11-15%) como alto riesgo y PROTECHT al 35% (95%CI: 31-38%)

DISCUSION La baja capacidad discriminatoria de las escalas se puede explicar parcialmente por las diferencias entre las poblaciones estudiadas. Los niveles de hemoglobina, leucocitos y plaquetas no se asociaron significativamente a ETV. Posch et al. encontraron una asociación limitada, lo que cuestiona su relevancia Solo el 3% IMC > 35 kg/m2, ninguno ETV. La baja prevalencia de obesidad en p. con cáncer - escala CONKO a substituir IMC por PS. (cita) No diferencias entre CONKO y Khorana

La escalas Vienna CATS y PROTECHT fueron las unicas que identificaron p de alto riesgo cuando se usaron dicotómicamente en el conjuto del grupo pero NO en los incluidos antes de iniciar la QT. La capacidad predictiva de VIENNA CATS I PROTECHT parece asociarse al D-dimero y al tipo de quimioterapia. Khorana solo 2.5 m de seguimiento y no todos los tipos de cáncer representados

El estudio comparativo entre diferentes escalas con mayor N La mayoria p metastásicos Pocas perdidas de seguimiento Verificación centralizada de los eventos Múlticéntrico No hay resultados de los pacientes en curso de QT Número eventos antes QT, N=20, fue suficiente para detectar diferencias en la incidencia de TEV entre los p de bajo y alto riesgo.

Los p. Clasificados como de alto riesgo tuvieron mayor incidencia de TEV cuando se usó la e. Vienna CATS (subHR 1.7 ; 1.0-3.1) o e. PROTECHT (subHR 2.1; 1.2-3.6) CONCLUSIONES: Las escalas evaluadas en este estudio tuvieron un bajo poder para predecir el TEV . Las e. Vienna-CATS y PROTECHT parecen discriminar mejor entre los pacientes de alto y bajo riesgo. Son necesarios más estudios antes de poder aplicar estas escalas a nivel clínico.

NUEVAS PRESPECTIVAS proyecto CARTAGO (CARacTerizAción del riesGO de Trombosis en pacientes con cáncer) Predicción del riesgo de TEV en pacientes oncológicos Investigadores de la sección de Tromboembolismo de la SEOM Dr. Javier Trujillo Santos. Servicio de Medicina Interna Dr. Pablo Cerezuela Fuentes. Servicio de Oncología Médica Hospital General Universitario Santa Lucía (Cartagena, Murcia) Estudio observacional, prospectivo, no intervencionista y multicéntrico

DISTRIBUCIÓN GEOGRÁFICA CARTAGO

Objetivos Primario Secundarios Desarrollar un modelo predictivo de riesgo de tromboembolismo venoso en pacientes con cáncer sometidos a tratamiento antineoplásico Primario Evaluar la incidencia de eventos tromboembólicos venosos y arteriales Evaluar la incidencia de los eventos hemorrágicos Validar el índice de Khorana en la población atendida en España-Portugal Secundarios

ECOG 0-2 o esperanza vida ≥ 3 meses Pacientes mayores de 18 años con proceso oncológico (incluidos linfomas y mielomas) que se vayan a someter a tratamiento activo en cualquier estadio de su enfermedad ECOG 0-2 o esperanza vida ≥ 3 meses Capacidad para participar y disposición a otorgar el consentimiento informado por escrito antes de realizar ninguno de los procedimientos relacionados con el estudio y a cumplir el protocolo del estudio Ausencia de cualquier situación psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el calendario de seguimiento después de la suspensión del tratamiento; este tipo de situaciones deberán comentarse con el paciente antes de su incorporación al estudio.

Criterios de exclusión Generales Relacionados con el cáncer Enfermedad sistémica grave no controlada Utilización de terapia antitrombótica o previsión de terapia antitrombótica ambulatoria durante el estudio *Si se requieren anticoagulantes debido a hospitalizaciones por procesos agudos, los pacientes serán válidos * Antiagregantes (AAS, clopidogrel) permitidos RT paliativa en los 14 días previos Cirugía mayor en los 28 días previos Planificación de un trasplante de células madre durante el período de estudio Tratamiento en neoadyuvancia* Tratamiento antineoplásico sistémico previo por enfermedad localmente avanzada irresecable o metastásica *Sí habrán podido recibirlo previamente en adyuvancia o neoadyuvancia* 1a línea tratamiento!! 65

Criterios de exclusión Relacionados con el cáncer Relacionados con el cáncer Cáncer de bajo riesgo trombótico: Cáncer estadio I en adyuvancia Cáncer colon estadio II en adyuvancia Cáncer de mama en adyuvancia Cáncer de mama metastásico en tratamiento sólo con hormonoterapia Próstata no metastásica Próstata metastásica hormonosensible (sensible a castración) Leucemias Cabeza y cuello Laringe Melanoma y otros cáncers de piel Tiroides Cáncer de frecuencia baja: Mesotelioma Esófago Sarcoma Kaposi Tumores óseos Cérvix Linfoma Hodgkin Neuroendocrinos 66

Seguimiento Seguimiento y eventos TEV sintomático o incidental TE arterial Hemorragia Muerte Progresión enfermedad Si ocurre: Trombosis: CRDe y no más seguimiento Hemorragia: CRDe y sí seguimiento n=3000 pacientes (10% pérdidas) Pacientes consecutivos Período seguimiento 6 meses Reclutamiento competitivo *Tromboprofilaxis: sólo si el paciente es hospitalizado

Eventos durante el seguimiento (3 meses) Eventos tromboembólicos venosos: 7 TVP 9 EP Hemorragias 4 Mayores 2 No mayores clínicamente relevantes Eventos arteriales 2 ACV. 2 SCA. 0 Isquemias de miembros o intestinal. Muertes 27

Localización de las neoplasias NÚMERO DE PACIENTES PULMON NO MICROCITICO 153 INTESTINO DELGADO 4 COLON 119 MAMA PANCREAS 47 ESTÓMAGO 39 PROSTATA RECTO 31 TESTICULO VIA BILIAR 14 ENDOMETRIO 3 VEGIGA (UROTELIAL) 12 PULMON MICROCITICO OVARIO 10 SNC 2 RENAL 8 Hematológicos 5

Nº DE PACIENTES INCLUIDOS EN EL ESTUDIO PACIENTES CARTAGO 228 PACIENTES Nº DE PACIENTES INCLUIDOS EN EL ESTUDIO a 04/04/2018 a 14/09/2018 629 PACIENTES

NACOS y PROFILAXIS ESTUDIO FÁRMACO DURACIÓN POBLACIÓN N CASSINI Rivaroxaban 10 mg/d 6 meses Khorana s. >2 841 AVERT Apixaban 2.5 mg/12h 600

Take Home Message Imprescindible estudios de validación externa Una escala debe mantener su valor predictivo en un amplio espectro de pacientes, tumores, en diferentes loc. geográficas, incio reciente de la QT, antes de poder usarse de forma generalizada Los parámetros clínicos y analíticos previos al inicio de la QT siguen siendo predictivos una vez iniciada la QT? Actalmente aun no se aconseja aplicar ninguna de las escalas comentadas de forma rutinaria en la práctica asistencial. Estudios de validación e Intervencionistas con tromboprofilaxia nos podrán dar más información sobre la validez de estas escalas

Gracias! rporta@iconcologia.net