Niveles elevados en la expresión de ARNm de BRCA1: una variable pronóstica independiente en pacientescon CPNM completamente resecado sin tratamiento quimioterápico previo J.M. Sánchez Torres, M. Tarón, J.L. Ramírez, P. Méndez, C. Queralt, F. Salazar, L. Pérez, I. Chaib, A. Pradas, R. Rosell Madrid, 4 de octubre 2007

Introducción Europa 2006: 386,300 casos de cáncer de pulmón En CPNM completamente resecado, 40% de estadio I, 66% de estadio II, y 75% de estadio III mueren a los 5 años El beneficio de la quimioterapia adyuvante no está demostrado en estadio IB El perfil genético por expresión de genes podría identificar subtipos moleculares de CPNM asociado con el pronóstico de los pacientes y con la sensibilidad a agentes quimioterápicos Estudios preclínicos han demostrado que la deficiencia en genes de la vía NER confieren sensibilidad a cisplatino Hipótesis: Niveles de expresión de genes de reparación podrían ser marcadores pronósticos

Métodos Análisis de la expresión de genes en muestras de tumor congelado de 126 pacientes completamente resecados Validación de BRCA1 en muestras de tumor en parafina de 58 pacientes completamente resecados Genes que participan en la reparación de ADN: excision repair cross-complementing 1 (ERCC1) BRCA1 human homolog of yeast budding uninhibited by benzimidazole (BubR1) myeloid zinc finger 1 (MZF1) ribonucleotide reductase subunit M1 (RRM1) thioredoxin-1 (TRX1) tyrosyl-DNA phosphodiesterase (Tdp1) Genes involucrados en el proceso de invasión y metástasis: Twist Nuclear Factor of Activated T cells (NFAT), que están involucrados en el proceso de invasión y metástasis Método: Real-time RT-PCR

Características de los pacientes Cohorte principal N (%) Cohorte validación N. pacientes 126 58 Hombres Mujeres 98 (77.8) 28 (22.2) 55 (94.8) 3 (5.2) Mediana edad (rango) 64 (37-77) 67.5 (48-85) Fumador: No Sí Ex-fumador 7 (5.5) 80 (63.5) 39 (31.0) 5 (8.6) 53 (91.4) - Cirugía: Segmentectomía Lobectomía Bilobectomía Neumonectomía 4 (3.2) 69 (54.8) 13 (10.3) 40 (31.7) 43 (74.1) 6 (10.3) 9 (15.5) Histología: Escamoso Adenoca 93 (73.8) 33 (26.2) 45 (77.6) 13 (22.4) Estadio: IA IB II IIIA 18 (14.3) 53 (42.1) 33 (26.2) 22 (17.5) - 37 (63.8) 21 (36.2) -

Expresión de los genes Se observó una fuerte correlación entre los niveles de expresión de los diferentes genes No diferencias en la expresión de acuerdo al estadio de la enfermedad Histología: *Mann-Whitney U

Supervivencia y TTR según la expresión de TRX y BRCA1 Tiempo a la recaida Supervivencia TRX Low: NR Low: NR High: 39 m. High: 32 m. P=0.02 P=0.02 Tiempo a la recaida Supervivencia BRCA1 Low: NR Low: NR High: 22 m. High: 29 m. P=0.04 P=0.04

Supervivencia y Tiempo a la Recaida según BRCA1, ERCC1 y RRM1 en la cohorte de validación BRCA1 ERCC1 RRM1

Modelo Multivariable de Cox para supervivencia

Conclusiones BRCA1 y estadio IIIA fueron las únicas variables pronósticas independientes Los pacientes con expresión alta de BRCA1 tuvieron una peor supervivencia y serían ser candidatos a tratamiento adyuvante BRCA1 juega un papel central en la reparación de ADN Bajos niveles confieren sensibilidad a platinos y resistencia a agentes antimicrotúbulo Niveles elevados tienen el efecto opuesto Estos resultados pueden tener implicaciones terapéuticas cruciales: potencialmente el mejor tratamiento adyuvante en los pacientes con alto riesgo de recidiva según BRCA1 sería el basado en taxanos sin platinos