RE-IRRADIACIÓN EN TUMORES DE CABEZA Y CUELLO Manuel de las Heras González

Tumores avanzados de Cabeza y Cuello: Pobre escenario - La mayoría de pacientes se presentan en estadios avanzados (65%-70%). - A los 2 años desarrollan entre 30%-60% recidiva local (10-15% mts sistémicas). - La incidencia de 2as neoplasias oscila entre 25%-30% a los 10 años de los tumores controlados previamente (cancerización del campo). (Braakhuiset et al. Head & Neck 2002) - 50% mueren por problemas locales exclusivamente y el 80% de los que mueren por enfermedad sistémica tienen enfermedad local - La Toxicidades, agudas y tardías son importantes. UN IMPORTANTE NÚMERO DE PACIENTES VA A NECESITAR UN SEGUNDO CURSO DE TRATAMIENTO (REIRRADIACIÓN) PARA DISPONER DE ALGUNA POSIBILIDAD DE SUPERVIVENCIA

Escenario Clínico de la Re-irradiación: Variables a tener en cuenta - Fracaso local exclusivo ( primitivo vs cuello). - Recidiva cervical aislada (5%-7%) (mejores resultados) (Chopra: Re-irradiation in the management of isolated neck recurrences. Systematic review. Radioth & Oncol 2006) - Toxicidades tardías severas (Esogagitis G3-4, Mucositis G34- etc) - Resecabilidad variable entre los cirujanos e instituciones - La mayoría de los estudios publicados (antes de los 90), son previos a la quimioirradiación, a los fraccionamientos alterados y a la conformación en 3D. - Tras los tratamientos de quimio-irradiación menor fracaso local, pero cuando se produce los tumores son más resistentes a los nuevos intentos terapeúticos.

Escenario terapeútico Causa del Problema: El fracaso a la Radioterapia puede haberse debido a: Radioresistencia del tumor. Fallo en la dosis aplicada (insuficiente: < 70 Gy) Fallo en la técnica (errores geogáficos o “cold spots”) Metástasis /2os primarios en zona previamente tratada Solución: Cirugía Quimioterapia y/o agentes biológicos. (Mediana de sup 7-9 m y 5 -10% de largos supervivientes). Reirradiación Tratamientos combinados

Recaida local: Radioresistencia yFenotipo agresivo (Ginos, 2004) Activación de oncogenes (Ras, Myc, EGFR, ciclina D1), Inactivación de supresores (TP53, p16) Pérdida de la heterozigosidad Repoblación acelerada (Tpot 3-4 días), gran hipoxia, apoptosis inhibida,etc.

SEGUNDOS PRIMARIOS

Tratamientos tras el fracaso o 2dos tumores en el campo de Radioterapia: CIRUGÍA DE RESCATE La cirugía es el tratamiento de elección en: Pacientes irradiados, Recidiva local única y 2dos primarios. Sólo el 25% de los fracasos son operables con una gran variabilidad entre los cirujanos. Taussky et al. Head & Neck 2005. La cirugía previa influye sobre el rescate quirúrgico (mejor si no hay vaciamiento cervical previo). Localización del Primario influye en el rescate: laringe / hipofaringe / cuello vs cavidad oral /orofaringe /s.paranasales. En general supervivencia a 5 años entre 15%-35%. ECOG (1-2 mejor que 3-4) y co-morbilidades empeoran (diabetes, EPOC etc).

Quimioterapia de rescate Es el tratamiento convencional aunque: Menos del 50% (10%-35%) responden a la QT de rescate. Las respuestas completas son anecdóticas (< 4%) y poco mantenidas. La supervivencia a los 5 años es < del 5%. No se distingue en las series entre tumores diseminados y fallos locales. Los nuevos esquemas de QT apenas mejoran a los clásicos en supervivencia (Supervivencia del 10% pero a sólo 2 años). Ensayos en marcha: Fase III E1395 (CDDP 5-Fu ) vs Paclitaxel

PRINCIPIOS GENERALES DE LA REIRRADIACIÓN: Definición Re-irradiación es la administración de un segundo curso de irradiación sobre un volumen previamente irradiado, después de un intervalo de tiempo que oscila entre meses y años. Reirradiación es definida por las siguientes características: 1. VOLUMEN DE TRATAMIENTO SUPERPONIBLE generalmente SUBSTANCIAL 2. ACUMULACIÓN DE DOSIS Generalmente por encima de los NIVELES DE TOLERANCIA (>TD50/5) (Dosis capaz de producir 50% de toxicidades graves a los 5 años)

APBI 2004 32Gy/8Rx WBI 2000 50Gy/25Rx 2

Re-irradiación No es un concepto nuevo (Pierquin, 1970) pero ha sido poco utilizado por: Miedo a las toxicidades graves (G3-4). Gran incertidumbre de la tolerancia medular. Pocas disponibilidades tecnológicas anteriormente. Co-60, apenas conformación, no planificación con fusión RM-PET-TAC, gran variabilidad en el depósito de la dosis etc. Ahora se ha retomado sus indicaciones por: Datos de laboratorio, animales y pequeñas series de pacientes indican que existe una reparación del daño radio-inducido entre el 1º y la 2º tratamiento. Grandes avances tecnologicos y de imagen (PET-TAC, IMRT, IGRT, Tomo, Protones etc) Ayuda gracias a mejores tratamientos sistémicos.

PRINCIPIOS GENERALES DE REIRRADIACIÓN Evaluación del paciente A) CLÍNICA ¿ VER SI EL PACIENTE ES UN POSIBLE CANDIDATO PARA RE-IRRADIATION? Valoración cuidadosa del daño severo causado por la primer tratamiento. Esperar que la re-irradiación, sea la mejor alternativa y que la calidad de vida del paciente será aceptable. B) CONSIDERAR QUE OTROS FACTORES PUEDEN AFECTAR LA TOLERANCIA DE LOS TEJIDOS SANOS 1. Tipo, esquema, secuencia & dosis de quimioterapia. 2. Edad y co-morbilidades del paciente

PRINCIPIOS GENERALES DE REIRRADIACIÓN C) TÉCNICA DE RADIOTERAPIA ¿ QUE CONOCEMOS DEL PLAN DE RADIOTERAPIA ANTERIOR? Histogramas Dosis Volumen (DVHs) del tumor y de los diferentes Organos en Riesgo (OARVs), Planning Target Volume (PTV), y volumen Irradiado. 2. Dosis por fracción, tiempo entre los cursos de irradiación. 3. Modalidad de tratamiento (fotones, electrones, braquiterapia, ...) 4. Porta films o Rx de simulación para valoración cuidadosa. D) VALORAR CUIDADOSAMENTE LOS TEJIDOS EN EL VOLUMEN IRRADIADO. 1. Tejidos QUE NO muestran intervalo de recuperación: corazón, riñones, vejiga, etc 2. Tejidos QUE SÍ muestran intervalo de recuperación: piel, mucosas, pulmón, médula espinal, etc. LA MEJOR OPCIÓN ES QUE EL PACIENTE SEA EVALUADO EN EL CENTRO EN QUE SE HIZO EL PRIMER TRATAMIENTO (!!!)

Escenario Clínico-Terapeútico - Si la dosis recibida en el sitio del fallo loco-regional es menor que la prescrita en el GTV (cuello tratado electivamente o error geográfico (< 55 Gy)), el fracaso es poco probable que sea debido a resistencia intrínseca y la quimio-reirradiación será más eficaz. - Cuando el fallo local es en la máxima dosis prescrita (70-74 Gy) es necesario gran intensidad terapeútica ((quimio) resistencia)). - Ver Curvas dosis-efecto, para valorar toxicidades esperables P R

PRINCIPIOS GENERALES DE REIRRADIACIÓN Decisiones terapeúticas 1. VOLUMEN IRRADIADO 1.1. Mantener el volumen a irradiar TAN PEQUEÑO como sea posible. 1.2. Utilizar técnicas de la máxima conformación. IMRT, Tomoterapia, CyberKnife, Protones, Radiocirugía, Braquiterapia, etc. 2. FRACIONAMIENTO 2.1. Usar pequeñas dosis por fracción: Menor toxicidad tardía y permite una potenciación del efecto radiosensibilizante de la QT. 3. RADIOPROTECTORES 3.1. (Atractivo) Deben ser validados en ensayos clínicos. 4. DOSIS TOTAL 4.1. Depende de los objetivos y los riesgos a asumir.

Conceptos en la re-irradiación Nancy Lee et al. IJROBP, 2007 Planificación con PET-TAC. Máxima conformación al GTV. Hiperfraccionamiento y/o dosis pequeñas por fracción. Quimio concomitante: Si es posible Criterios clínicos aceptables Máximas

Respuesta aguda y tumores Modelo lineal cuadrático: Tejidos sanos Respuesta aguda y tumores Respuesta tardía La toxicidad de los tejidos sanos depende del: Tiempo de tratamiento: Toxicidad Aguda Dosis por fracción: Toxicidad Tardía. El tiempo de tratamiento influye sobre la repoblación (toxicidad aguda) y la QT aumenta los efectos agudos al inhibir la reploblación. El cociente a/b es diferente según la capacidad de reparación del tejido Tejidos Tardíos:  Reparación Mayor curvatura / baja. - Mucha dependencia dosis por fracción: mantenerla 1.5-1.8 Gy. Poca dependencia del tiempo total de tratº: Poca repoblación. Menos dependencia de la dosis total.

PRINCIPIOS GENERALES DE REIRRADIACIÓN Paradigma de la Médula Espinal Organo en serie: No depende del volumen tratado sino de su dosis de tolerancia. LA MÉDULA ESPINAL MUESTRA UN INTERVALO DE RECUPERACIÓN DOSIS-DEPENDIENTE. El riesgo de mielitis es PEQUEÑO sí: 50 Gy/2 Gy (BED= 100 Gy2) 1. La dosis equivalente biológica- BED no es mayor de 135Gy2 2. BED de cada curso de irradiación NO ES MAYOR de 98Gy2 3. Intervalo mayor de 6 meses.

Efectos tardíos. Médula Espinal. Investigación Existe una recuperación a largo plazo que se inicia a las 8 semanas y que aumenta con el tiempo. Estudios en roedores. La magnitud de la recuperación depende dosis inicial, edad, especie animal. Aproximadamente 1/2 o 2/3 del daño inicial oculto es recuperado entre 20-28 semanas. Monos: 3/4 dosis se recupera en 1-2 años. Médula Torácica y lumbar se recuperan mejor que la cervical . Más evidente en animales jóvenes.

Médula espinal. Riesgo de mielitis Nieder et al. IJROBP 66, 2006

Herramientas Braquiterapia IMRT y IG-IMRT Combinacion terapéutica (RIO) Partículas pesadas Herramientas

¿ COMO VENCER LA RESISTENCIA ? Escalada de Dosis - Hiperfraccionamiento. (MARCH. Bourhis. Lancet 2006). - Quimioradioterapia dependiendo de la 1ª RT (MACH-NC. Pignon. Lancet 2000) Nuevos Desarrollos. - Qumioterapia de Inducción (TPF). - Máxima conformación (IMRT, IGRT, Tomoterapia, CyberKnife, Braquiterapia etc). - Sólo tratamiento de GTV (Planificar con fusión PET-TAC). 3. “Targeted Therapy” - Bortezomib concomitante - Cetuximab concomitante

Criterios de selección para la Re-Irradiación. Factores relacionados con el paciente Sitio anatómico Nasofaringe y laringe más favorables. La re-irradiación del cuello mayor riesgo que la del tumor primitivo (20% vs 3%). Ohizumi et al, Am J Otol 2002. Segundo primario vs recurrencia Segundos primarios más favorables por menor radioresistencia. Intervalo de 24 meses mejor Spencer: intervalo > 24 m, mediana sv= 15m vs. 6,5 m <24m. Factores relacionados con el tratamiento Cirugía “debulking” mejor. Radioquimioterapia previa peor que RT exclusiva. Volumen de tratamiento previo limitado mejor. Efecto dosis-respuesta: Dosis Total. Dtotal>58 Gy LRC@3a y OS fueron 56% y 30%, que D< 58 Gy, LRC and OS fue 33% y 6% (Salama et al).

Resultados. Series seleccionadas Estudio # Dosis Sensibilizador MST %SV@2 (Gy) RTOG 9610 EX 83 r60 Fu/HU 8,8 17 RTOG 9911 EX 105 (60) r60 CP/Fu 13 27,5 RTOG 0421 EX pendiente r60 CP/T ? ? Crevoisier EX 169 r60 QT - 21 Salama (UChic) EX 115 ac131 QT 11 22 @3a Chen (UCSF) RIO 137 83% - 52 Martinez (CUN) BQ 25 4Gy bid x8 - 46 @4a Cohen EX 25 r72 Gy CP/Tirapa 14 27 Medianas de supervivencia: 10 meses Series quirúrgicas: algo superior Supervivencias: 25% a los 2 años Series quirúrgicas de recidiva única: superior 30-40 % Toxicidad: Importante pero asumible

RTOG 96-10 & RTOG 99-11 CONCLUSIONES PRELIMINARES: Prometedores supervivencias a 1 y 2 años. Incremento eficacia con incremento intensidad del esquema de quimioterapia.

RTOG 99-11: TOXICIDADES OTRAS TOXICIDADES: Osteoradionecrosis. Necrosis de tejidos blandos. Tox. Vascular . Toxicidades funcionales (tragar, hablar etc).

ROTURA CAROTIDEA COMPLICACIÓN RARA: 2%-4% en grandes series. INVASIÓN DEL TUMOR DE LA CARÓTIDA La ruptura puede ser el resultado de la resolución del tumor que invadía la pared.

COMPARACIÓN RETROSPECTIVA DE LOS ESTUDIOS DE QT EXCLUSIVA CON RADIOQUIMIOTERAPIA

FASES III QUE COMPARAN LA QT vs RQT

CONCLUSIONES: Toxicidad aguda y tardía aceptable. La Re-Irradiación y quimioterapia concurrente mejora la supervivencia libre de progresión, pero NO la supervivencia global en pacientes tras cirugía de rescate.

LA MEJOR RE-IRRADIACIÓN ES Conclusiones Es un tratamiento complicado y necesita un equipo interdisciplinario. Más no siempre es mejor. Las variables de la irradiación previa deben ser perfectamente conocidas. Deben asumirse unos costos en toxicidades. Se necesitan excelentes medios técnológicos y equipos experimentados (Grupos de referencia). Necesitamos más investigación clínica y aplicada en este campo. LA MEJOR RE-IRRADIACIÓN ES UN ÓPTIMO TRATAMIENTO DEL TUMOR EN LA PRIMERA OPORTUNIDAD

La investigación tecnológica va a ayudar a la Re-irradiación

¡¡ Gracias !!