SYMPOSIUM NACIONAL DE CUIDADOS CONTINUOS Largos supervivientes Deterioro Cognitivo Asociado al Tratamiento Neoplásico JUAN A. CRUZADO UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID

Deterioro cognitivo inducido por quimioterapia Chemobrain o chimiofog Es el deterioro que presentan los pacientes en memoria, aprendizaje, concentración, razonamiento, función ejecutiva, atención y habilidades visoespaciales durante y despúes de la quimioterapia.

Deterioro cognitivo Afecta un subgrupo de pacientes de cáncer 16-75% Sutil Daños subcorticales Dominios cognitivos: Atención/concentración Memoria visual y verbal Velocidad de procesamiento Habilidades motoras

DISFUNCIONES COGNITIVAS EN SUPERVIVIENTES DE CÁNCER 50-70% de las pacientes de cáncer informan de deterioros cognitivos 15-50% presentan deterioros en test neuropsicológicos ~30% presentan deterioro previo a la quimioterapia Asociación muy débil entre la función cognitiva auto-informada y la evaluación neuropsicológica. 4

Ejemplos de quejas de los pacientes Olvidar las cosas: pérdida memoria a corto plazo Dificultad en concentrarse, focalizar y mantener la atención. Problemas para acordarse de detalles (nombres o fechas). Problemas multi-tareas. Flexibilidad cognitiva. Tardar mucho en realizar tarea. Velocidad de procesamiento Problemas para encontrar las palabras exactas. Sentirse torpe

ÁREAS CEREBRALES Y FUNCIONES COGNITIVAS IMPLICADAS

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Rendimiento neuropsicológico Gran variabilidad en la incidencia: Tratamiento recibido Momentos de evaluación Definición del déficit cognitivo Qué tipos de test neuropsicológicos se apliquen Diseño del estudio El modo de análisis Significación estadística vs clínica

Posibles mecanismos asociados al deterioro cognitivo inducido por la quimioterapia Mecanismos potenciales Terapia Lesiones vasculares Alteraciones hormonales Anormalidades metabólicas Inflamación Genética Anemia Polimorfismos genéticos que modulan la cognición Alteraciones en monoaminas Cáncer Alteraciones cerebrales y/o función cognitiva alterada Neurogénesis Disminuida Neuroimagen Neurofisiologia Neuropsicología 2ª Malignidad Toxicidad orgánica secundaria Malestar emocional, ansiedad, depresión, astenia

Factores causales del deterioro cognitivo en cáncer Edad inteligencia Nivel educativo Predisposición genética: alelo e4 de la apolipoproteina E (APOEe4) La disminución estrógenos y testosterona Cambios en ADN Daños vasculares Anemia Citoquinas proinflamatorias IL1, IL6, TNFA etc.) Astenia Depresión y malestar emocional

Imágenes de resonancia magnética funcional de dos gemelos idénticos durante una tarea de memoria operativa con distintos niveles de dificultad de izquierda a derecha Functional magnetic resonance images of 60-year-old identical twins during a working memory task with incrementally increasing levels of difficulty (left to right) Ferguson, R. J. et al. J Clin Oncol; 25:3866-3870 2007

Fluid attenuated inversion recovery magnetic resonance images of white matter hyperintensities Ferguson, R. J. et al. J Clin Oncol; 25:3866-3870 2007

PET scans: Silverman et al Quimioterapia No quimioterapia Activación a normal en el córtex frontal inferior en supervivientes tratados con quimioterapia en tareas de memoria

¿Como se mide la función cognitiva? Medias de autoinforme Tests neuropsicológicos estandarizados: Rendimiento en tareas correspondientes a dominios cognitivos específicos Administrados a grupos específicos de individuos Datos generados usados para desarrolar datos normativos (normas o baremos)

Alteraciones neuropsicológicas: Quimioterapia vs tratamiento local Ahles et al. Neuropsychologic Impact of Standard-Dose Systemic Chemotherapy in Long-Term Survivors of Breast Cancer and Lymphoma J Clin Oncol 2002, 20(2): 485-93

Duración del Deterioro Ahles et al (J Clin Oncol 20:485-93, 2002) Supervivientes de cáncer mama y linfoma: >5 años post dx 71 quimioterapia vs 57 Radioterapia local Deterioro cognitivo: 39% vs 14% (p <0.04) Schagen et al (Cancer 85:640-50, 1999; Ann Oncol 13:1387-97, 2002) 39 Supervivientes de cáncer de mama – CMF34 Supervivientes de cáncer de mama - No quimioterapia Deterioro cognitivo: 2 años post dx: 28% vs 12% (OR 6.4, p=0.013) Seguimiento 4 años: no diferencia

ESTUDIOS PROSPECTIVOS LONGITUDINALES Jenkins et al Br J Cancer 94:828-34, 2006 85 cáncer de mama quimioterapia 43 cáncer de mama Terapia hormonal y/radioterapia-No quimioterapia 49 Sin cáncer Línea base (pre quimio), 6 meses y 18 meses Controlando la edad, educación y CI– no hay diferencias Deterioro más alto en mujeres con menopausia inducida por el tratamiento Hermelink et al Cancer 109:1905-13, 2007 101 mujeres con cáncer de mama antes de quimioterapia neoadyuvante y cirugía Pre quimio: 31% deterioro cognitivo 6 meses: Declinación 27%, mejoría 25%

21% (9 de 42) presentaban deterioro cognitivo previo Wefel JS et al Acute and Late Onset Cognitive Dysfunction Associated With Chemotherapy in Women With Breast Cancer. Cancer. 2010;116(14):3348-56 42 mujeres evaluadas - Antes de la quimioterapia - Al finalizar el tratamiento - Un n años después 21% (9 de 42) presentaban deterioro cognitivo previo A largo plazo el 61% (17 de 28) mostraban deterioro cognitivo una vez terminado el tratamiento. El deterioro cognitivo era en: Aprendizaje y memoria Función ejecutiva Velocidad de procesamiento

PRETRATAMIENTO Wefel JS et al Acute and Late Onset Cognitive Dysfunction Associated With Chemotherapy in Women With Breast Cancer. Cancer. 2010;116(14):3348-56

Wefel JS et al Acute and Late Onset Cognitive Dysfunction Associated With Chemotherapy in Women With Breast Cancer. Cancer. 2010;116(14):3348-56

Wefel JS et al Acute and Late Onset Cognitive Dysfunction Associated With Chemotherapy in Women With Breast Cancer. Cancer. 2010;116(14):3348-56

Asociaciones con medidas de auto-informe Asociación débil entre medidas de auto-informe y la evaluación neuropsicológica (r = 0.15, p=0.001) Auto-informe de la función cognitiva: Mediana asociación con : Ansiedad y depresión: r = 0.43 (p<0.0001) Calidad de vida: r = 0.51 (p<0.0001) Astenia: r = 0.48 (p<0.0001) No asociación entre evaluación neuropsicológica con: Ansiedad y depresión: r = -0.02 (p<0.53) Calidad de vida r = 0.11 (p<0.004) Astenia 0.04 (p<0.30)

MEDIDAS DE AUTOINFORME Y EVALUACIÓN NEUROPSICOLÓGICA Cáncer ColoRrectal Cáncer de Mama N on both – CRC 71%, BC 51% N NP, abN self report – CRC 7%, BC 35% abN NP N self report CRC 17%, BC 10% abN both -4% both groups p < 0.0001 Normal NP Normal auto-informe Deterioro NP Normal auto-informe Deterioro NP Deterioro auto-informe Normal NP Deterioro auto- informe Normal NP and self report normal cognition Normal NP and self report impairment Impaired NP and self report normal cognition Impaired NP and self report impairment 23

Self Report and NP Results Cáncer Colorrectal Cáncer de Mama Males Females By gender: N on both men 70%, women 72% N NP but abN self report- men 5% women 12% abN NP but N self report – men 20%, women 13% abN both men 5%, women 3% p = 0.002 Normal NP Normal auto-informe Normal NP and self report normal cognition Normal NP and self report impairment Impaired NP and self report normal cognition Impaired NP and self report impairment Deterioro NP Normal auto-informe Deterioro NP Deterioro auto-informe Normal NP Deterioro auto-informe 24

Efectos cognitivos de la quimioterapia Muestra: Pacientes de cáncer colorrectal 80 sujetos Servicio: Oncología Médica Hospital Universitario la Paz (Dr. Jaime Feliu) Tratamiento de quimioterapia: FOLFOX4 (oxaliplatino, leucovorina y FU-5) Evaluación: - Previamente a la quimioterapia - Tras la finalización del tratamiento en quimioterapia - Seis meses tras la quimioterapia

Funciones Operativamente Pruebas de Evaluación Memoria verbal - Número de ítems verbales en recuerdo inmediato, con y sin indicios. - Número de ítems verbales en recuerdo diferido, con y sin indicios. - Máximo número de palabras aprendidas de un listado. Memoria de textos del Test Barcelona (Test Barcelona. Peña-Casanova, 1990). Memoria de textos del Test Barcelona (Test Barcelona. Peña-Casanova, 1990). Aprendizaje seriado de palabras. (Test Barcelona. Peña-Casanova, 1990). Función ejecutiva - Proceso de interferencia cognitiva. - Coordinación de categorías para realizar una tarea. Stroop, test de colores y palabras (Golden, 1975). Trail Making Test B (Partington, 1949). Función psicomotora - Copiar símbolos rápidamente. - Velocidad y adecuación de trazado. Clave de números (Test Barcelona. Peña-Casanova, 1990). Trail Making Test A (Partington, 1949)

Escalas sintomáticas: Astenia Náuseas Dolor Disnea Insomnio Apetito V. MODULADORA INSTRUMENTO DE MEDIDA Calidad de vida: Status de salud global Función física Función rol Función emocional Función cognitiva Función social Escalas sintomáticas: Astenia Náuseas Dolor Disnea Insomnio Apetito Estreñimiento Diarrea Economía Escala QLQ-C30 de EORTC (1993). Versión española, de Arraras, Illarramendi y Valerdi (1996). Ansiedad Escala de Ansiedad-Depresión Hospitalaria (HAD). Depresión Breve Inventario de Fatiga. Universidad de Texas

N = 74 Baremo Media grupo (Dt) Valor normativo T Sig. Palabra Español STROOP. Puntuación pretratamiento vs. Datos normativos N = 74 Baremo Media grupo (Dt) Valor normativo T Sig. Palabra Español 101,10 (18,92) 118 -7,677 0,000** Americano 101,94 108 -3,13 0,002** Color 66,00 (13,47) 77 -7,02 80 -6,94 Palabra-Color 39,04 (11,72) 49 -7,46 45 -4,46 Factor Interferencia -6,76 (8,65) 2,7 -3,34 0,001**

TMT-B. Puntuación pretratamiento vs. Datos normativos. Grupo de edad (n) Media muestra (Dt) Valor normativo T; Sig. TMT-B N = 75 < 50 (3) 208,00 (240,82) 78 0,93 0,44 50-69 (42) 166,19 (122,14) 108,5 3,06 0,004** 70 ó más (30) 226,26 (129,32) 196 1,28 0,21

Memoria verbal PRE-POST Inmediato con indicios Prueba N=51 PRE POST T, Sig bilateral Tamaño de efecto d Cohen; Hedges Aprendizaje seriado de palabras 79,04 (13,14) 77,00 (14,39) 1,27 0,20 0,15; 0,14 Recuerdo inmediato 12,51 (4,47) 11,27 (5,11) 2,73 0,009** 0,26; 0,24 Inmediato con indicios 16,00 (4,27) 14,39 (4,38) 3,84 0,000** 0,37 0,35 Recuerdo Diferido 13,35 (5,09) 10,40 (6,17) 4,99 0,55 0,52 Recuerdo diferido con indicios 15,28 (5,29) 12,48 (7,90) 3,03 0,004** 0,42 0,39

Memoria verbal pre-post-seguimiento Variable dependiente N = 31 Comparaciones entre grupos Media (Dt) Diferencia de medias Sig. d Cohen Rdo diferido Libre Pretratamiento 12,55 (4,86) Postratamiento 10,32 (5,96) 2,22 0,016* 0,41 Con indicios 15,19 (4,20) Seguimiento 11,98 (6,07) 3,21 0,017* 0,62

CONCLUSIONES Es necesario una investigación prospectiva y longitudinal, con grupos control adecuados sobre los efectos cognitivos de la quimioterapia. Utilizar métodos de evaluación validos y fiables y con validez ecológica. Ser conscientes de que casi la tercera parte de los pacientes tratados con quimioterapia puede padecer deterioros cognitivos que van a afectar a su calidad de vida y a la toma de decisiones médicas de modo importante.