¿ Es la quimioterapia de inducción el nuevo estándar en el tratamiento del Cáncer de Cabeza y Cuello? Jesús García Gómez Servicio de Oncología Médica Complejo Hospitalario de Orense

Tratamiento del Cáncer de Cabeza y Cuello CLASIFICACION TNM ETAPAS LOCALES I-II ETAPAS AVANZADAS IVC ETAPAS LOCALMENTE AVANZADAS III-IVB La cirugía y la radioterapia han sido durante décadas las modalidades terapeúticas principales en los pacientes con cáncer de cabeza y cuello. Hasta no hace muchos años el uso de la quimioterapia se circunscribia al tratamiento paliativo en las etapas avanzadas. En los últimos 20 años en los pacientes con cánceres localmente avanzados se ha integrado la quimioterapia con la cirugía y la radioterapia en estrategias multimodales. CIRUGIA RADIOTERAPIA CIRUGIA RADIOTERAPIA QUIMIOTERAPIA QUIMIOTERAPIA Basado en Choong, N., Vokes E. CA Cancer J Clin 2008;58:32-53.

Meta-Análisis en Cáncer de Cabeza y Cuello - Se incluyen estudios que comparan: 1) Efecto de la quimioterapia. Tratamiento locorregional vs tratamiento locorregional + quimioterapia. 2) Secuencia de administración de quimioterapia. Neoadyuvante vs concurrente o alternante 3) Preservación laríngea con quimioterapia. Cirugía + Radioterapia vs Qt/RDT o cirugía - Objetivo: Principal: Supervivencia global Los primeros datos consistentes que apoyan el uso de la quimioterapia en los pacientes con cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado, se obtienen del metanaálisis del grupo cooperativo en cancer de cabeza y cuello. Los autores realizan una revisión sistemática de la literatura. En la estrategia de búsqueda incluyen estudios comparativos relizados en pacientes con cáncer de cabeza y cuello no metastásico. Los términos de las comparaciones de los estudios debian ser: Evaluar el efecto de administrar tratamiento locorregional con o sin quimioterapia. Evaluar la eficacia de diferentes secuencias de administración de quimioterapia. Evaluar la eficacia de la quimioterapia de inducción en la preservación de órgano. Se recogen los datos individuales de los pacientes. El objetivo principal es la supervivencia global. Pignon JP et al. Lancet 2000; 355:949-955.

Meta-Análisis en Cáncer de Cabeza y Cuello Nº pacientes Valor p HR B. absoluto Total 0,9 4 % (0,85-0,94) 10850 < 0.0001 Adyuvancia 1854 NS 0,98 1% (0,85-1,19) Neoadyuvancia 5269 NS 0,95 2% (0,95-1,01) CDDP+5-Fu 2487 p<0,05 0,88 5% Concurrencia 3727 <0,0001 0,81 8% (0,76-0,88) Preservación 602 0,1 1,19 (0,97-1,46) Se analizan datos 10850 pacientes. Se confirma que añadir quimioterapia al tratamiento locorregional reduce el riesgo relativo de muerte un 10%. Efecto de la quimioterapia sobre la supervivencia: HR 0,9 (0,85-0,94). Beneficio absoluto 4% a 2 años 50 vs 54 y 5 años 32 vs 36. Con respecto a la secuencia de administración, la diferencia significativa la encontramos cuando administramos la quimioterapia concurrente a la radioterapia. No obstante un análisis posterior, sobre 15 estudios de inducción nos indica que si se administra CDDP-5Fu se obtiene un beneficio absoluto un 5%. Analisis de la preservación. No se puede excluir efecto negativo sobre la supervivencia de los pacientes que reciben quimioterapia de inducción más radioterapia, HR 1,19 (0,97-1,46). A destacar una mayor tasa de recurrencias locales en la rama de quimioterapia contrapuesto a 23% de supervivencia libre de laringuectomía a 5 años. Pignon JP et al. Lancet 2000; 355:949-955 Monnerat C et al. Annals of Oncology 2002;13:995-1006

Meta-Análisis en Cáncer de Cabeza y Cuello Los autores han actualizado los datos de los pacientes con mayor tiempo de seguimiento, y han añadido al análisis estudios realizados entre los años 1994 al 2000.Analiza unos 6000 pacientes más. Para el metaanálisis principal se dividieron los estudios en función de la secuencia de administración de quimioterapia así como de los fármacos administrados. Se confirma el efecto beneficioso de administrar quimioterapia, reducción del riesgorelativo de muerte 12% (0,88). La secuencia de administración que obtiene mejores resultados tanto en supervivencia como en menor tasa de recurrencias es la concomitancia con una reducción del riesgo de muerte del 19% y de recurrencia-muerte del 21%. Pignon JP. Radiotherapy and Oncology 2009; 92: 4-14

Meta-Análisis en Cáncer de Cabeza y Cuello Con respecto al tipo de quimioterapia recibida, se confirma que los mejores resultados se obtienen con tratamientos basados en platino, fundamentalmente cisplatino. Bien en combinación con 5-fu ó bien en monoterapia.Siendo esta última administración la que presenta una diferencia estadísticamente significativa en el test de interacción. Pignon JP. Radiotherapy and Oncology 2009; 92: 4-14

Meta-Análisis en Cáncer de Cabeza y Cuello Analizando el efecto de la quimioterapia en relación a otras variables, este efecto beneficioso se mantuvo independientemente del sexo, estado funcional, etapa al diagnóstico, localización anatómica primaria del tumor excepto al añadir a la comparación la edad. El efecto beneficioso de la quimioterapia se pierde en mayores de 70 años. Pignon JP. Radiotherapy and Oncology 2009; 92: 4-14

Meta-Análisis en Cáncer de Cabeza y Cuello Con respecto a la quimiorradioterapia, los estudios más modernos han permitido analizar la causa específica de muerte. Los autores comunican que la quimiorradioterapia reduce el riesgo de muerte por cancer un 8,5% frente a radioterapia sola. Con respecto a las muertes no relacionadas con el cáncer la tasa de muertes en los pacientes sometidos a quimiorradioterapia no difiere significativamente de la observada en los pacientes tratados con radioterapia exclusiva. Pignon JP. Radiotherapy and Oncology 2009; 92: 4-14

Tratamiento estándar en Cáncer de Cabeza y Cuello localmente avanzado ¿ COMO MEJORAMOS LOS RESULTADOS ? 1.- Disminución de la toxicidad. Fraccionamientos alterados+QT IMRT+QT Bio-Radioterapia 2.- Aumento de la eficacia de la QT. Inducción con tripletes. 3.- Combinación de ambos. Inducción con tripletes+BioRadioterapia. Irresecables: Radioterapia concurrente con Cisplatino 100 mg/m2 días 1,22,43 (INT-026) - Resecables-Estrategias no quirúrgicas de Preservación: Radioterapia concurrente con Cisplatino 100 mg/m2 dias 1,22,43 (RTOG 91-11) RDT-QT RDT Análisis de fallos: Metástasis 22% 18% Toxicidad: Mucosa 45% 33% Hematológica 42% 1% Global 89% 52% RDT-QT Ind-RDT RDT Análisis de fallos: Control locorregional 68,8% 54,9% 51% Metástasis 13,2% 14,3% 22,3% Toxicidad: Mucosa oral 43% 20/24% 24% Faringea 35% 19% 19% Hematológica 47% 52/15% 3% Global 77% 66/51% 47% Basados en los datos del metaanálisis y en los derivados de estudios multicéntricos como el INT-026 en irresecables y el RTOG 91-11 en estrategias de preservación la comunidad científica admite que la quimiorradioterapia concurrente es el tratamiento estandar del cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado. No obstante lo expuesto, el beneficio de la quimiorradioterapia es a costa de un incremento de la toxicidad mucosa y hematológica global, y presenta pobres resultados en el control de la enfermedad a distancia. Con la premisa de mejorar los resultados de eficacia de la QT-RDT, se han desarrollado diferentes líneas de investigación. Unas potencian la búsqueda de tratamientos menos tóxicos e igual de eficaces. Otras potencian la búsqueda de mayor eficacia para reducir la incidencia de metástasis a distancia. Es en este contexto donde centraremos nuestra atención, ya que aquí es donde se desarrollan nuevos esquemas de quimioterapia de inducción, añadiendo al clásico PF, una tercera droga, los taxanos. Pignon JP et al. Lancet 2000; 355:949-955. Pignon JP. Radiotherapy and Oncology 2009; 92: 4-14 Adelstein DJ et al. JCO 2003; 21:92-98. Forastiere A. NEJM 2003, 349: 2091-2098

Quimioterapia de Inducción con Taxanos Autor Población Objetivo Comparación Resultado Hitt Resecables/ Irresecables % R.Completas Supv 2 años PF+RDT-Cddp vs PPF+RDT-Cddp PF PPF 14% 33% p<0,05 54% 66% Vermorken TAX 323 18-70 años SvL progresión Sv global PF (4)+RDT TPF(4)+RDT PF TPF 8,2 11 p=0,015 14,2 18,6 p=0,005 Posner TAX 324 Resecables/ Irresecables > 18 años Superv global PF(3)+RDT-Cb TPF(3)+RDT-Cb PF TPF 30 71 p=0,006 13 36 p=0,004 Pointreau Laringe/ hipofaringe Resecables % preservación Laringea a 3 años PF(3) vs TPF(3) RDT/Cirugía-RDT PF TPF 57,5 70,3 p=0,03 En esta diapositiva, resumo los estudios más representativos en quimioterapia de inducción con taxanos vs no taxanos. Semejanzas: todos demuestran la superioridad del brazo experimental en función de sus objetivos principales de comparación frente al control. Todos utilizan el mismo diseño, control con PF seguido de tratamiento locorregional que es común al doblete y al triplete. Todos incluyen pacientes con buen estado general, ECOG:0-1. Todos reconocen en los argumentos iniciales de su desarrollo que la quimiorradioterapia es el tratamiento estándar en el tratamiento de los pacientes con cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado. Ninguno de ellos lo incluye como brazo control en su comparación. Diferencias fundamentales: Tipo de objetivo, población de pacientes incluidos, esquemas de quimioterapia utilizados. Vermorken JB.NEJM 2007; 357: 1695-1704 Posner M. NEJM 2007; 357: 1705-1715. Hitt R. JCO 2005; 23:8636-8645 Pointreau Y. JNCI 2009; 101:498-506

Quimioterapia de Inducción con Taxanos Fallo local/ regional Retrasos/ reducciones Autor Fallo distancia Toxicidades G3-4 Hitt PF PPF Local 48,7% 43% Regional 33% PF PPF 6% Ne 36% 37% Muc2-4 53% 16% Diarrea 13% 16% 27% 12% Reciben QT-RDT 39,37% 60,3% Vermorken TAX 323 PF TPF 19,8% 15% 10,3% 12,9% Ne 52,5% 76,9% Tr 17,9% 5,2% A 12,8% 9,2% 16% 10% +1 ciclo 59% 27% Posner TAX 324 32% 30% 9% 5% Ne 56% 83% Tr 11% 4% PF TPF 65% 29% Inician RDT-QT 76% 80% Pointreau Local 15% 18% Reg 20% 23% 10% 11% PF TPF Emesis 3,9 3,7 Xerostomía 6,1 2,2 68% 37% Con respecto a los fracasos terapeúticos y cumplimiento del protocolo establecido en estos estudios. Semejanzas: Fallo locorregional del 15-50%. Baja incidencia de metástasis a distancia. Aumento de la toxicidad hematológica/neutropenia. Pobre cumplimiento de los tratamientos en los pacientes que reciben PF que repercute negativamente en los resultados. A pesar de los buenos resultados obtenidos con estos estudios, la baja incidencia de metástasis a distancia, presentan unos elevados índices de fallo locorregional y pobres cumplimientos. Es por esto que se hace imprescindible contar con estudios comparativos, que enfrente directamente los esquemas de inducción con taxanos seguidos de tratamiento locorregional a la quimiorradioterapia concomitante con cisplatino. Hitt R. JCO 2005; 23:8636-8645. Vermorken JB.NEJM 2007; 357: 1695-1704 Posner M. NEJM 2007; 357: 1705-1715. Pointreau Y. JNCI 2009; 101:498-506

Inducción con Taxanos vs RDT-QT TTCC 2503 PARADIGM DeCIDE Esta condición en el diseño es la que comparten estos estudios multicéntricos referenciados en la diapositiva. Incluyen la quimiorradioterapia como brazo control en las comparaciones. 2503. Multicéntrico, español que presenta la fase de desarrollo más avanzada. Se han presentado sus resultados en ASCO 2009. Paradigm. Dana Farber. TPF + RadioQt vs CDDP-RDT. DeCIDE. Univer. Chicago. TFH-RDT vs Inducción TFHx-RDT. Hitt R. JCO 2009; 27 (15s): 6009. http://Clinicaltrials.gov/

TTCC 2503 Cirugía de rescate si enfermedad residual antes o después de RDT TPF Docetaxel 75 mg/m2 Día 1 Cisplatino 75 mg/m2 Día 1 5-FU 750 mg/m2 PC, Días 1-5 Cada 3 semanas por 3 ciclos RDT-QT RT 66-70 Gy Cisplatino 100 mg/m2 Días 1, 22, 43 Localmente avanzado irresecable (N = 438) PF Cisplatino 100 mg/m2 Día 1 5-FU 1000 mg/m2 PC, Días 1-5 Cada 3 semanas por 3 ciclos Pacientes con cáncer localmente avanzado irresecable. ECOG:0-1. Tres brazos: 2 inducción frente a QT-RDT. Hitt R. JCO 2009; 27 (15s): 6009.

TTCC 2503 Objetivo primario : Tiempo al fracaso terapéutico ( TFT )* Objetivos secundarios Control locorregional Tiempo a la progresion (TP) Supervivencia global (SG) Toxicidad *Progresión, recurrencia, muerte, cirugía, abandono por efectos adversos o ausencia de control local El objetivo principal es el tiempo al fracaso terapeútico, definido por: progresión, recurrencia, muerte, cirugía, abandono por efectos adversos ó ausencia de control local. Objetivos secundarios fueron el control locorregional, el tiempo a la progresión de la enfermedad la supervivencia global y la toxicidad. Hitt R. JCO 2009; 27 (15s): 6009.

Total Ind (TPF + PF) (N=309) TTCC 2503 Toxicidad, grado 3-4. % pacientes RDT-QT (N=119) PF + RDT-QT (N=156) TPF +RDT-QT (N=153) Total Ind (TPF + PF) (N=309) Neutropenia 20 38 34 36 Neutropenia febril 1 3 18 10 Trombopenia 4 Astenia 9 14 11 Mucositis 31 46 42 44 Con respecto a la toxicidad se produce un incremento de la toxicidad mucosa y hematológica, fundamentalmente de neutropenia febril cuya diferencia alcanza la significación entre los pacientes que reciben TPF y los demás. Con resto a la toxicidad mucosa, aunque existe diferencia está no fue significativa. Hitt R. JCO 2009; 27 (15s): 6009.

Total Ind (TPF + PF) (N=234) TTCC 2503. Eficacia Mediana HR (95% CI) RDT-QT (N=119) PF+RDT-QT (N=123) TPF+RDT-QT (N=111) Total Ind (TPF + PF) (N=234) TFT 5.0 12.3 0.60 (0.44–0.80) 13.4 0.55 (0.41–0.75) 12.5 0.57 (0.45–0.74) TP 13.1 18.5 0.83 (0.61–1.13) 20.4 0.74 (0.53–1.02) 0.79 (0.60–1.03) SG 27.1 33.6 0.87 (0.62–1.24) 37.2 0.82 (0.57–1.18) 37.1 0.85 (0.63–1.15) En el análisis de eficacia y sobre población evaluable, la mediana de tiempo a fracaso de tratamiento es de 5 meses para los pacientes sometidos a quimiorradioterapia frente a 12,3 meses y 13,4 para los pacientes con PF y TPF respectivamente. La diferencia alcanza la significación para un valor de p < 0,05. Con respecto al tiempo a la progresión y supervivencia global, la diferencia no alcanza la significación estadística. Hitt R. JCO 2009; 27 (15s): 6009.

CONCLUSIONES TTCC 2503 1er estudio fase III comunicado que compara directamente RDT-QT frente a Inducción con taxanos seguida de tratamiento locorregional. Confirma superioridad en TFT en la población evaluable de Inducción+RDT-QT vs RDT-QT. La diferencia en tiempo a la progresión y supervivencia global no alcanza la significación estadística. Es pertinente esperar el análisis de la población por “intento de tratar” ya que no se analizan 33 pacientes que reciben PF ni 44 pacientes que reciben TPF. (25% de los pacientes con inducción) Con 311 pacientes no existe diferencia entre los esquemas de inducción en términos de eficacia. La toxicidad hematológica y mucosa G3-4 es más incidente en el brazo de Inducción+RDT-QTque en el brazo control. Mis conclusiones sobre el estudio 2503 son: Hitt R. JCO 2009; 27 (15s): 6009.

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