Oxazolidinonas

Historia Nueva clase de antibióticos sintéticos. Comenzaron a producirse en los laboratorios El Du Pont en 1987 los cuales desarrollaron estos antibióticos a partir de moléculas inhibidoras de monoaminoxidasa, ellos desarrollaron 2 compuestos dup721 y Dup105 los cuales fueron abandonados por su toxicidad. A principios de la década del 90 los laboratorios Pharmacia Upjhon sintetizaron 2 derivados carentes de toxicidad el linezolid y el eperezolid. Después se introdujeron otros como: posizolid y torizolid este último se encuentra en fase de ensayos clínicos.

Estructura química del Linezolid Tiene una estructura triciclica que es la responsable de su actividad frente a estafilococos aureus resistentes a meticillin, además posee anillos fluorados y grupos piperacínicos que potencian su actividad y un grupo morfolínico que aumenta su solubilidad y su perfil farmacocinético.

Mecanismo de acción Inhibe la síntesis proteica al interferir con la transducción fijándose a la subunidad 50S del ribosoma y del complejo de iniciación 70S.

Mecanismos de resistencia Como son antibióticos de origen sintético han desarrollado pocos genes de resistencia. Estafilococos aureus, enterococos fecalis y faecium han desarrollado mutaciones específicas del gen que codifica el dom V del RNA ribosomal 23 S de la subunidad 50S. Las bacterias gram positivas desarrollan resistencia cambiando el objetivo ribosomal del antibiótico y las gram negativas desarrollan resistencia por un mecanismo de eflujo.

Mecanismos de resistencia (2) La resistencia ha aparecido en tratamientos prolongados, focos de infección no drenados o persistencia de catéteres.

farmacocinética Buena absorción por via oral , los alimentos enlentecen ligeramente su absorción. VM aproximada de 6 horas. Se metaboliza en hígado (60%), riñón (30% y heces ( 10%). Es dializable. Se une a proteínas en un 30 - 35%. No debe usarse en embarazo ni en la lactancia. Difunde bien en sudor, saliva, músculos, cámara vítrea, tejidos, blandos, epitelio pulmonar, huesos, LCR.

Farmacocinética (2) 8. No interacciona con las isoenzimas del citocromo P450. 9. Se elimina fundamentalmente por el riñón (80%). 10. Su efecto postantibiótico contra estafilococos y estreptococos es de 3 – 4 horas. Es bacteriostático frente a a estafilococos y enterococos y bactericida frente a bacteroides fragilis, clostridium perfringens y algunas cepas de estreptococos.

Germenes sensibles Bacterias gram positivas: Estafilococos aureus sensibles y resistente a meticillin. Estafilococos caogulasa negativa. Estreptococos pyogenes y neumoniae. Enterococos fecalis y faecium. Corynebacterium spp. Bacilus spp. Listeria monocytogenes. Erysepelothix rhusopatiae.

Germenes sensibles (2) Nocardia spp. Rhodococus spp. 2. Micobacterias; TB. Avium complex. Otras de crecimiento rápido.

Germenes sensibles (3) 3. Anaerobios: Clostridium dificile. Clostridium perfringens. Peptoestreptococos spp. Bacteroides fragilis. Fusiobacterium nucleatum. Prevotella spp.

Indicaciones clínicas 1. Infecciones de piel y tejidos blandos. 2. Neumonías por bacterias gram positivas multirresistentes. 3. Infecciones de SNC por SARM o estafilococos coagulasa negativa cuando no pueda usarse la vancomicina intratecal o por enterococos resistentes a la vancomicina. 4. Bacteriemia por gram positivos multirresistentes cuando no se disponga de otros antibióticos ya sea por intolerancia o por resistencia. 5. Endoftalmitis por bacterias gram positivas.

Indicaciones (2) 6. Infecciones osteoarticulares. 7. Infecciones por enterococos faecium vancomicina resistente ( VREF).

Dosis, vías y presentación Adultos: 600 mg/12 horas. En infecciones cutáneas 400 mg/12 horas. Niños no se recomienda su uso si hay que usarlo la dosis es: 10mg/kg/8-12 horas. Disminuir dosis si insuficiencia hepa’tica severa no en insuficiencia renal. Vías: EV y oral. Presentación: Tabletas de 400 y 600 mg. Sobre con bolsa de infusión de 100, 200, 300 ml que traen 2mg/ml de linezolid.

Efectos adversos Más frecuentes. Intolerancia gastrointestinal. Erupción cutánea. Cefalea. 2. Menos frecuentes. Anemia y trombocitopenia. Hipertensión. Hiperpirexia y alteración de la función cognitiva. Acidosis láctica.

Efectos adversos e) Neuropatía periférica. f) Neuritis óptica. g) Hiperpigmentación lingual. La trombopenia es el efecto adverso más importante.

Interacciones medicamentosas Interactúa con fármacos adrenérgicos y serotoninérgicos como epinefrina, dopamina por lo que se debe disminuir la dosis de ellos cuando se administran con él. No combinarse con cloranfenicol, clindamicina, o lincomicina por posible competencia por el sitio de fijación ribosomal. Conjuntamente con betabloqueadores puede provocar bradicardia.

Interacciones medicamentosas (2) 4.No usarse junto a triptófano o tirosina porque puede ocasionar el síndrome de serotonina que produce inquietud, agitación, insomnio, comportamiento agresivo, diarreas, cefalea, palpitaciones, escalofrios. 5. No usarse con triptanes porque puede producir el síndrome de serotonina y también aumenta la concentración plasmática de los mismos. 6. No usarse con simpaticomiméticos como cocaína, fenilpropanolamina, seudoefedrina

Interacciones medicamentosas (3) ni con psicoestimulantes con acción simpaticomimética como anfetaminas, dexfenfluramina porque el linezolid aumenta la respuesta presora de estos fármacos. 7. Junto a tramadol produce convulsiones, con dextrometorfano produce el síndrome de serotonina, buspirona ( hipertensión arterial), antidepresivos heterociclicos ( crisis hipertensivas, convulsiones severas, coma o colapso circulatori). 8. Junto a reserpina o guanetidina produce hipertensión artrial.

Interacciones medicamentosas (4) 9. Debe evitarse administrarlo junto a alimentos que contengan tiramina como : quesos curados, plátanos, aguacates, cualquier fruta muy madura, habas o vainas de habas, fermentados, enlatados o ahumados de carnes, pescados, embutidos) porque el linezolid es un inhibidor reversible de la monoaminoxidasa. Tampoco debe administrase junto a: arenque en escabeche, salsa de soya, extracto de levadura, bebidas que contengan cafeína ( te, café, chocolate, refrescos de cola) o etanol ( cervezas, vino rojo).